Un nuevo modelo propuesto para explicar el papel de la exposición a dosis bajas de radiación no dirigida al ADN en la fatiga crónica y el síndrome de disfunción inmune, parte 2

3. Discusión

Para evaluar y comparar otros modelos potenciales de CFIDS con el modelo de sistemas presentado en este documento, primero realizamos numerosas búsquedas, en Pubmed, utilizando los siguientes términos de consulta: modelo de enfermedad del síndrome de fatiga crónica y disfunción inmune, modelo de enfermedad del síndrome de fatiga crónica y encefalomielitis miálgica. modelo de enfermedad. Además, revisamos varios libros conocidos basados ​​en investigaciones sobre el tema, así como números anteriores del Journal of Chronic Fatigue Syndrome [101-103]. Teníamos la intención de examinar la literatura en busca de modelos de enfermedades jerárquicas humanas preexistentes que utilizaran un enfoque macroscópico-microscópico integrado para la creación de un modelo CFIDS potencial.

Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.

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Uno de esos modelos, creado por Englebienne y DeMeirleir, analiza cómo diferentes mecanismos de aparición y cambios en el sistema inmunológico podrían provocar varios eventos y síntomas que no se revertirían espontáneamente [102]. En su modelo, los autores analizan la aparición del paciente y/o los factores de predisposición, como infecciones virales o bacterianas, que impactan negativamente en el sistema inmunológico. Estos provocan diversos cambios intracelulares, como la apoptosis alterada, que desencadenan diversos eventos biológicos, como la activación de las células T y la tormenta de citocinas, para, en última instancia, provocar síntomas en el paciente, como dolor y malestar.

De nuestra búsqueda bibliográfica, aprendimos que la mayoría de los artículos actuales de CFIDS se centraban en identificar varios marcadores de diagnóstico o discutían mecanismos funcionales limitados asociados con la enfermedad. Dado que el CFIDS se considera una enfermedad multisistémica compleja que parece ser heterogénea como resultado de su definición de caso, esto ha creado un tremendo desafío tanto para los investigadores como para los médicos que deben estudiar y posteriormente tratar la enfermedad. Sin embargo, creemos que pueden existir múltiples cohortes de pacientes que satisfagan la definición actual de caso de CFIDS y que nuestro modelo de sistema, que apunta a una participación íntima del melanoma en algunos pacientes, puede en última instancia resultar ser un reflejo de esto. Además, el consenso es que el CFIDS es una enfermedad inmunológica. En este artículo, la citotoxicidad de las células NK, STAT1 e IFI16 son ejemplos de esto. El melanoma no es sólo uno de los cánceres más inmunogénicos sino también uno de los cánceres más eficaces para subvertir la inmunidad del huésped. Esta puede resultar una encrucijada crítica, desde un punto de vista inmunológico, que requiere un esfuerzo científico mucho mayor para lograr una verdadera comprensión y apreciación de esta parte del proceso de la enfermedad. Como tal, puede ser necesario realizar más investigaciones en pacientes con CFIDS que confirmen y delineen estos mecanismos, especialmente dada la mortalidad de los pacientes con cáncer asociada con los resultados del melanoma en aquellos pacientes cuya detección se retrasa. La propensión del melanoma a metastatizar hace que el reconocimiento temprano y la escisión sean el factor más importante en la supervivencia del paciente [104].

Dado que el modelo de nuestro sistema se basa en la exposición a la radiación interna, se deben tener en cuenta varios comentarios adicionales importantes. La publicación del Consejo Nacional de Investigación sobre los efectos en la salud de la exposición a bajos niveles de radiación ionizante (BEIR V) afirma que "la piel tiene una mayor susceptibilidad a la carcinogénesis por radiación de lo que generalmente se sospechaba" y, al mismo tiempo, propone estimaciones de riesgo tanto para las células basales como para las células escamosas. carcinomas, no menciona el melanoma [105].

Fink y Bates realizaron previamente una revisión extensa sobre el melanoma y la radiación ionizante [106]. Aquí, los autores examinaron datos del Registro Canadiense de Dosis de Radiación, trabajadores de la industria nuclear, sujetos cercanos a explosiones de pruebas nucleares, sobrevivientes de los bombardeos atómicos de Japón, pilotos de aerolíneas y asistentes de cabina, receptores de radiación médica y técnicos radiológicos. Los autores proporcionaron evidencia de riesgos elevados de melanoma relacionados con la exposición a radiación ionizante. El documento del gobierno suizo de 2017 sobre la exposición al radón y el melanoma, mencionado anteriormente, está en consonancia con el documento de 2005 de Fink y Bates sobre la exposición a la radiación ionizante y el mayor riesgo de melanoma. Además, en un gran estudio de 29,{5}} personas sobre los efectos de la exposición a la radiación externa en la mortalidad de los trabajadores nucleares franceses, entre los veintiún principales sitios de cáncer estudiados, se observó un exceso de cáncer estadísticamente significativo solo para el melanoma de piel. [107].

Dado el posible riesgo elevado de que los pacientes con CFIDS desarrollen melanoma, sugerimos que se consideren las siguientes pruebas clínicas. El primero sería utilizar un aumento de las pruebas de detección del cáncer de piel para mejorar la vigilancia activa de posibles cambios dermatológicos en la piel de los pacientes con SFC. Cualquier cambio en la piel debe controlarse de cerca para minimizar el riesgo a largo plazo de melanoma para el paciente. En segundo lugar, utilizar la medición cuantitativa de la proteína catiónica de eosinófilos (ECP) en suero humano. Esta prueba está disponible comercialmente en los Estados Unidos y puede estar disponible en otros lugares. Como se mencionó anteriormente, la ECP está significativamente elevada en pacientes con SFC y, dado que es un marcador sérico de pronóstico para el melanoma, recomendamos su uso en estos pacientes. Además, obtener una medición inicial en un paciente puede resultar una adición útil al arsenal de diagnóstico del médico, ya que puede ayudar a controlar la posible progresión de la enfermedad. Como tal, creemos firmemente que estas pruebas clínicas pueden resultar útiles en pacientes con CFIDS que pueden tener un riesgo potencial de desarrollar melanoma.

El hecho de que los mecanismos descritos aquí impliquen una exposición continua al estrés como la radiación UVA, biofotones, radionúclidos, etc. sugiere que un proceso de envejecimiento acelerado, en lugar de un mayor riesgo de cáncer, puede estar asociado con el CFIDS. Por el contrario, algunos datos de la literatura sugieren que para conducir potencialmente a una progresión del cáncer, la exposición al estrés debe ser repetida, crónica pero con algunos períodos sin estrés para permitir que las células propaguen errores y eviten las detenciones del ciclo celular. En este sentido, una investigación de los CDC ha identificado un desgaste prematuro de los telómeros en pacientes con SFC [108]. La longitud de los telómeros era más corta, lo que se tradujo en aproximadamente 10+ años de envejecimiento adicional en los pacientes. Se ha demostrado que los telómeros, que actúan como tapas moleculares en los extremos de los cromosomas para proteger a los humanos contra el envejecimiento y el cáncer, tienen una sorprendente incapacidad para protegerse contra la radiación ultravioleta [109-111]. Así, los guardianes del cromosoma son susceptibles a los efectos de la radiación ultravioleta y el daño a los telómeros no fue reparado. A medida que los telómeros se acortan, las células envejecen, se deterioran y finalmente mueren. A medida que las células se dividen a lo largo de la vida, los telómeros tienden a desgastarse y la inestabilidad cromosómica resultante puede conducir potencialmente a un mayor riesgo de cáncer. Se han reunido cada vez más pruebas que muestran que los efectos a largo plazo de la exposición a la radiación se deben a cambios oxidativos que conducen a la acumulación continua de daño en el ADN en la progenie de células espectadoras, tanto irradiadas como no irradiadas, y que los telómeros son un actor clave en la radiación. -carcinogénesis inducida [112]. Según un artículo más reciente de Samuel, se ha demostrado que la ergotioneína mitiga el acortamiento de los telómeros en condiciones de estrés oxidativo [113]. Como tal, sugerimos investigaciones adicionales, tanto en el laboratorio como en el entorno clínico, para determinar la utilidad potencial del uso de L-ergotioneína como opción de tratamiento para pacientes con SFC.

En general, el mecanismo que aquí hemos propuesto integra radiación UVA, biofotones y radionúclidos, cuyas respuestas moleculares obedecen a diferentes cinéticas según el daño específico que inducen en el ADN. Por ejemplo, se espera que la reparación del daño en las bases del ADN inducida por la radiación UVA sea más rápida que la de las roturas de las cadenas de ADN inducidas por radionucleidos. Nuestra pregunta de ahora en adelante es: ¿Cómo integramos mejor estas características en el modelo y en el cuadro clínico de los pacientes con SFC?

4. Conclusiones

Este artículo presenta un nuevo modelo que utiliza la biología de sistemas para integrar información de la literatura en varios sistemas y varios niveles de organización para producir un nuevo modelo fundamental para explicar la etiología del CFIDS, que potencialmente se conecta con el desarrollo del melanoma. A través de la exposición continua a la radiación interna causada por emisores internos de radiación ionizante, se liberan biofotones UV. Si bien el modelo se centra en la radiación ionizante debida a partículas radiactivas ingeridas o inhaladas como ejemplo de un posible factor causante del SFC, esta metodología también podría aplicarse a otros factores estresantes desencadenantes en los que la elevación de ROS está implicada en el proceso de la enfermedad. Los beneficios de este enfoque de modelo de sistemas son que ayuda a identificar puntos clave en el mecanismo donde podrían ser posibles intervenciones de tratamiento específicas. Nuestro grupo está investigando activamente algunos de ellos, como el uso de melanina y L-ergotioneína [16,114-118].

Contribuciones de autor:AC: conceptualización, escritura, desarrollo de figura; CS: Conceptualización, redacción; CM: conceptualización, escritura, redacción, figura. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:La investigación no recibió financiación externa.

Declaración de consentimiento informado:No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:No aplica.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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