Una revisión del alcance de las técnicas de neuromodulación en enfermedades neurodegenerativas: ¿una herramienta útil para la práctica clínica? Parte 1

Abstracto:

Antecedentes y objetivos: Las enfermedades neurodegenerativas que afectan típicamente a personas mayores, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la demencia frontotemporal, suelen caracterizarse por un deterioro cognitivo importante que empeora significativamente con el tiempo.

Las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades comunes que afectan la salud física de las personas mayores, y la más común de estas enfermedades es la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad afecta la capacidad cognitiva y la memoria de las personas mayores, dificultando que puedan completar las tareas y la vida diaria, e incluso requerir cuidados. Aunque este fenómeno es muy común en nuestra sociedad, debemos mirar este tema de manera positiva.

En primer lugar, aunque la enfermedad de Alzheimer afecta la memoria de las personas mayores, no significa necesariamente que su calidad de vida se verá reducida. Por lo general, las personas con demencia todavía pueden ser miembros activos de su vida diaria. Puede que haya algunas actividades que requieran cuidados o ayuda especiales, pero estos desafíos se pueden superar. Además, los estudios han demostrado que las personas con la enfermedad de Alzheimer pueden obtener un gran consuelo y felicidad al recuperar sus recuerdos y regresar a experiencias pasadas.

En segundo lugar, la enfermedad de Alzheimer no siempre es irreversible. Ahora sabemos que ciertos factores pueden retardar o impedir su desarrollo. Por ejemplo, mantenerse en buena forma física, hacer ejercicio con regularidad, llevar una dieta saludable y participar en actividades sociales puede reducir significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Estos sencillos hábitos también pueden mejorar la memoria, fortalecer la salud mental y mejorar la calidad de vida.

Por último, debemos darnos cuenta de que la demencia no es culpa de los familiares ni de los pacientes. Aunque esta enfermedad puede presentar desafíos para algunas familias, también puede verse como una oportunidad para que los miembros de la familia interactúen y se ayuden entre sí. A través del apoyo y la atención externos, podemos ayudar a los pacientes a adaptarse mejor a la enfermedad y lograr una vida significativa.

En resumen, aunque las enfermedades neurodegenerativas de las personas mayores pueden afectar la memoria de las personas, a través de una actitud positiva, medidas preventivas y el apoyo de los familiares, los pacientes pueden tener una vida significativa en sus vidas y recibir el cuidado y la atención espiritual adecuados. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche es una medicina tradicional china con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de muchas maneras.

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Hasta la fecha, faltan opciones farmacológicas viables para los síntomas cognitivos en estas condiciones clínicas. Diversos estudios recientes han empleado técnicas de neuromodulación para intentar contrastar el deterioro de los pacientes.

Materiales y métodos: Realizamos una revisión bibliográfica en profundidad sobre el estado del arte de la contribución de estas técnicas en las enfermedades neurodegenerativas.

Resultados: La presente revisión informa que las técnicas de neuromodulación dirigidas al deterioro cognitivo no permiten sacar aún ninguna conclusión definitiva sobre su eficacia clínica, aunque la evidencia preliminar es muy alentadora.

Conclusiones: Estudios adicionales y más sólidos deberían evaluar las potencialidades y limitaciones de la aplicación de estas prometedoras herramientas terapéuticas a las enfermedades neurodegenerativas.

Palabras clave: enfermedad de Alzheimer; deterioro cognitivo; demencia frontotemporal; neuropsicología; enfermedad de Parkinson; rehabilitación; estímulo.

1. Introducción

Las enfermedades neurodegenerativas que afectan a las personas mayores son una prioridad de salud pública en todo el mundo con importantes repercusiones médicas, psicológicas y económicas.

Los trastornos más comunes son la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia frontotemporal (DFT) y la enfermedad de Parkinson (EP). Su prevalencia e incidencia han aumentado dramáticamente con la edad en las últimas décadas y se espera que sigan aumentando debido al aumento continuo de la duración promedio de vida en la mayoría de los países.

Las enfermedades neurodegenerativas no son homogéneas en sus perfiles clínicos y fisiopatología subyacente, aunque típicamente se caracterizan por un deterioro cognitivo significativo.

El tiempo y la precisión del diagnóstico son factores cruciales, ya que permitirían planificar un manejo clínico oportuno y adecuado.

Dado que actualmente no se dispone de tratamientos farmacológicos eficaces para los síntomas cognitivos y motores, en los últimos años se han iniciado diversos estudios para investigar la posible contribución de las técnicas de neuromodulación (como las técnicas de estimulación cerebral no invasivas, NIBS) para contrastar el deterioro de los pacientes.

Después de una presentación de las características epidemiológicas y clínicas más destacadas de cada trastorno, la presente revisión en profundidad informa sobre los estudios de técnicas de neuromodulación de última generación dirigidos al deterioro cognitivo en las enfermedades neurodegenerativas.

Nuestro doble objetivo es mostrar la evidencia preliminar actualmente disponible en el campo y sugerir que futuras investigaciones deberían evaluar las potencialidades y limitaciones de estas prometedoras opciones terapéuticas.

1.1. Perfiles clínicos de enfermedades neurodegenerativas

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo generalizado que representa más del 60% de los diagnósticos de demencia entre las personas mayores [1]. La neurofisiología de la EA se caracteriza principalmente por la acumulación extracelular de placas de péptido amiloide (A) y ovillos neurofibrilares intracelulares que contienen proteína tau fosforilada en regiones corticales y subcorticales [2,3].

Estas anomalías locales desafían la integridad cerebral a gran escala, causando atrofia global de la sustancia blanca y gris que afecta las regiones frontales, la corteza cingulada y temporal y la precuneus, atrofia selectiva del hipocampo y aumento del volumen ventricular [4-6].

Es probable que los daños a los circuitos neuronales a gran escala sean la base de los síntomas clínicos de la EA, ya que los tratamientos destinados a reducir la acumulación de amiloide resultan ineficaces para reducir el deterioro cognitivo y de la memoria [7].

Estas manifestaciones neurofisiológicas preceden a la aparición de síntomas clínicos psiquiátricos y conductuales, por lo que su detección temprana es un factor de diagnóstico crucial [8]. Los primeros cambios cognitivos notables implican pérdida progresiva de memoria, deterioro de la recuperación del conocimiento semántico, reducción de la atención visuoespacial y desorientación topográfica [9-11], especialmente en la EA de inicio temprano [12].

Luego, la progresión de la enfermedad propaga las anomalías a gran escala involucrando redes de largo alcance [3], causando un deterioro severo de las funciones ejecutivas [13] y amnesia anterógrada [14].

Aún no se ha encontrado una cura definitiva para la EA, ya que la etiología aún se desconoce y la patogénesis no está clara (para una revisión, ver [15]). Por este motivo, los principales protocolos terapéuticos sólo pueden intentar atenuar la progresión de la enfermedad reduciendo los síntomas o retrasando su aparición para mantener un nivel suficiente de funcionamiento físico, psicológico y social [16].

La demencia frontotemporal (DFT) es un trastorno neurodegenerativo que comparte diferentes puntos en común con la EA pero, a diferencia de la EA, no implica deterioro del hipocampo, preservando así los recuerdos episódicos y autobiográficos [17,18].

Las manifestaciones clínicas de la DFT son heterogéneas, pero es posible identificar dos variantes principales: la variante conductual (bvFTD) y la afasia primaria progresiva (APP) que a su vez se divide en una variante semántica (svPPA), una variante no fluida (nfvPPA) y variante alogopédica (lvPPA).

La variante conductual (bvFTD) se caracteriza por el deterioro de las cortezas frontal y prefrontal que determinan anomalías del comportamiento y deterioro de las funciones ejecutivas y la memoria de trabajo [19], así como déficits de atención, conductas perseverativas y rigidez mental [20,21].

En las últimas etapas de la progresión de la enfermedad, la participación del DLPFC conduce a déficits significativos en las capacidades de planificación y organización [22]. La variante semántica (svPPA) se caracteriza por la degeneración de las cortezas temporales anterior, media e inferior izquierdas [23,24] que está relacionada con la pérdida del significado de las palabras [19].

Los síntomas principales de svPPA incluyen pérdida de memoria semántica en los dominios verbal y no verbal, dificultades para reconocer los nombres y rostros de personas conocidas, anomia y dificultades de lectura y ortografía.

El deterioro en la realización de tareas no verbales sugiere que svPPA es una enfermedad que afecta la integridad del conocimiento semántico en lugar de una condición puramente relacionada con el lenguaje [25].

La variante no fluida/agramática (nfvPPA) se caracteriza por atrofia cortical en la circunvolución frontal inferior izquierda, la corteza premotora y la ínsula anterior [26]. Esta atrofia causa habla agramática, déficits en la comprensión de oraciones sintácticamente complejas y apraxia del habla, mientras que el significado semántico de palabras individuales generalmente se conserva [18,27].

El tercer tipo de PPA se llama PPA logopénico (lvPPA). Esta forma se caracteriza por atrofia de la corteza temporal posterior izquierda y del lóbulo parietal inferior, lo que resulta en anomia, falta de fluidez, alteración de la repetición de oraciones, gramática simplificada pero conservada y alteraciones en el nivel fonológico y sintáctico del procesamiento léxico [18].

La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza clásicamente por una serie de alteraciones motoras que incluyen temblor, acinesia, rigidez e inestabilidad postural. También se ha demostrado ampliamente que el deterioro cognitivo es un síntoma importante, y a menudo incluso más debilitante, de la EP [28].

En muchos casos, el deterioro en el dominio cognitivo podría clasificarse típicamente como deterioro cognitivo leve (DCL) en toda regla [29].

El examen neuropsicológico de las funciones cognitivas en pacientes con EP suele revelar déficits leves a moderados en el dominio visuoespacial, la atención, la memoria de trabajo (WM), el procesamiento emocional [30] y una disminución general de las funciones ejecutivas [31].

1.2. Descripción general de las técnicas de neuroestimulación

Los logros tecnológicos han puesto recientemente a disposición de investigadores y médicos herramientas innovadoras potencialmente útiles. Para el objetivo de la presente revisión, ahora nos centraremos en las técnicas de neuroestimulación.

La neuroplasticidad es uno de los principales objetivos de diferentes protocolos cognitivos, físicos, farmacológicos y de neuroestimulación [32]. La neuroplasticidad se puede inducir mediante la estimulación directa de regiones cerebrales objetivo mediante diferentes técnicas de estimulación cerebral no invasivas (NIBS).

Estas técnicas pueden estimular el cerebro proporcionando estimulación magnética (TMS) o corriente continua (tDCS) y corriente alterna (tACS) desde fuera del cráneo. Debido a su poder para modular directamente la actividad cerebral, las técnicas NIBS se han utilizado ampliamente en tratamientos de enfermedades neurológicas que implican alteración o aberración de la actividad cerebral [33-35].

Como ya observamos, estas técnicas se pueden adoptar junto con otro entrenamiento cognitivo o con un protocolo de neurorretroalimentación eléctrica para modular las actividades de regiones cerebrales específicas [36]. La estimulación magnética transcraneal (EMT) es una técnica basada en la perturbación de la actividad neurofisiológica que induce una corriente a través de un pulso magnético no invasivo sobre el cráneo [37].

La TMS se puede aplicar adoptando diferentes enfoques, como administrar pulsos únicos, pulsos emparejados o pulsos múltiples. Otra forma de estimular la plasticidad cerebral es mediante la "estimulación eléctrica transcraneal", que se refiere a la estimulación transcraneal de corriente directa (tDCS) y la estimulación transcraneal de corriente alterna (tACS). ).

Estas dos técnicas se basan en el mismo principio: el flujo de corriente de un electrodo a otro induce una modulación electrofisiológica en la región cerebral objetivo [38].

La diferencia entre tDCS y tACS es que el primero proporciona una corriente estable en el tiempo y su modulación excitatoria o inhibidora del umbral de excitabilidad de los potenciales de membrana depende de qué electrodo (anodal o catódico, respectivamente) está ubicado sobre la región objetivo [39], mientras que el Este último proporciona una corriente que varía rítmicamente por encima y por debajo de cero a lo largo del tiempo con una amplitud y frecuencia específicas que estimulan la actividad oscilatoria. Sin embargo, hasta la fecha, se sabe poco sobre los correlatos electrofisiológicos precisos y el mecanismo específico subyacente a los efectos de tACS.

Dos hipótesis actualmente aceptadas sugieren que tACS arrastra directamente las oscilaciones cerebrales subyacentes y/o que tACS conduce a cambios sinápticos a través de mecanismos de plasticidad dependientes del tiempo de pico [40].

2. Métodos

Se realizó una revisión de la literatura basada en EBSCO, Google Scholar y PubMed sobre estudios de neuromodulación dirigidos a enfermedades neurodegenerativas. Las combinaciones de palabras clave ingresadas para las consultas fueron: "estimulación magnética transcraneal" O "estimulación transcraneal de corriente directa" O "estimulación cerebral" Y "enfermedad de Alzheimer" O "demencia frontotemporal" O "enfermedad de Parkinson".

La revisión se amplió aún más al considerar todos los artículos relevantes informados en las referencias de cada artículo. El análisis se ha centrado principalmente en métodos relacionados con la estimulación cerebral, las características de los pacientes, la presencia/ausencia de síntomas cognitivos, el diseño del estudio y los protocolos experimentales, la cuantificación de los parámetros de estimulación de interés y los datos de imágenes cerebrales, cuando estén disponibles.

Excluimos la investigación en sujetos sanos únicamente y/o realizada en animales no humanos. Como este campo de la investigación clínica aplicada es innovador y, por lo tanto, no se puede esperar encontrar varios ensayos clínicos controlados aleatorios de gran tamaño para evaluar su eficacia, también incluimos en Nuestra revisión incluye estudios bien realizados a pequeña escala que representan la mayoría de los estudios realizados hasta ahora.

3. Lo último en tecnología

3.1. Enfermedad de Alzheimer

Considerando su incidencia y prevalencia, la EA es uno de los trastornos neurodegenerativos más estudiados. Por tanto, se dispone de una amplia literatura que aborda posibles opciones terapéuticas para reducir el deterioro cognitivo de los pacientes.3.1.1.

Estimulación magnética transcraneal-TMS La TMS de pulso único (spTMS) se usa comúnmente para sondear el circuito o comprender la plasticidad y la respuesta fisiológica.

Con fines clínicos, se ha utilizado principalmente para la detección temprana de la EA [41], el diagnóstico temprano de demencias y deterioro cognitivo leve [42,43] y para predecir la progresión del deterioro cognitivo [44,45].

Sin embargo, dado que su capacidad para provocar una modulación a largo plazo de la excitabilidad cortical tiene una capacidad limitada, no se utiliza comúnmente con fines terapéuticos. La EMT repetitiva (rTMS) es un protocolo en el que se administran trenes de múltiples pulsos magnéticos a frecuencias y retrasos de tiempo específicos para producir perturbación duradera de la actividad cerebral [46].

La estimulación theta burst es un tipo específico de TMS que se puede aplicar usando diferentes protocolos (por ejemplo, continuo o intermitente), y se supone razonablemente que representa el aprendizaje neuronal en una forma hebbiana de plasticidad sináptica a largo plazo.

El efecto modulador de este tipo de estimulación cerebral depende de la forma de la bobina, que afecta la profundidad del lugar estimulado [47] junto con la intensidad, duración y frecuencia a la que se administran los pulsos [48,49].

El protocolo rTMS más utilizado actualmente para la modulación duradera de la excitabilidad cerebral es el rTMS de alta frecuencia (HF-rTMS; para una revisión, ver [50]), que consiste en la entrega de uno o más trenes de frecuencias de estímulo superiores a 1 Hz. El protocolo HF-rTMS mostró mayor eficacia y duración en el tiempo en comparación con el protocolo de baja frecuencia (LF;<1 Hz) rTMS [51]. 

Sin embargo, la diferencia en efectividad observada entre estos dos tipos de protocolos de rTMS podría depender del hemisferio estimulado, ya que la actividad excitatoria de HF-rTMS y la inhibidora de LF-rTMS podrían usarse de manera diferencial en los dos hemisferios para compensar las interacciones interhemisféricas desequilibradas. Dado que la mayoría de las funciones cognitivas Los deterioros en la EA están relacionados con la recuperación de la memoria, la resolución de problemas, el razonamiento y el control emocional; las regiones prefrontales son los principales objetivos de NIBS.

Turriziani et al. [52] estimularon la corteza prefrontal dorsolateral derecha (DLPFC) con LF-rTMS durante 10 minutos antes de una tarea de memoria de reconocimiento no verbal. Observaron mejoras en el rendimiento de la memoria después de la estimulación real en el DLPFC derecho en comparación con la estimulación simulada derecha. Por el contrario, no se ha observado mejora en la estimulación del DLPFC izquierdo.

En un segundo experimento cruzado, estimularon el DLPFC derecho cinco días a la semana durante dos semanas y descubrieron que las mejoras persistieron durante al menos cuatro semanas después del final del tratamiento. Una revisión sistemática reciente [53] mostró los efectos de la administración prolongada de HF-rTMS durante el tratamiento de diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la EA.

Dos estudios exploraron el efecto clínico de HF-rTMS a 20 Hz sobre la DLPFC, estimulando solo el hemisferio izquierdo durante 20 sesiones [54] o la DLPFC izquierda y derecha durante 13 sesiones [55].

En el primer caso se ha observado una mejora post-entrenamiento a nivel conductual en la Behavioural Pathologies in Alzheimer's Disease Rating Scale (BEHAVE-AD), así como una mejora en las funciones cognitivas evaluadas con la Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog). [54]. En el segundo caso, no observaron ninguna mejora significativa al final de las cuatro semanas de entrenamiento, pero sí observaron mejoras en las puntuaciones de la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) durante las semanas dos y tres [55].

La mayoría de los estudios se han realizado utilizando una bobina en forma de ocho, que sólo puede estimular la parte superficial de la corteza cerebral, mientras que otras bobinas pueden estimular regiones del cerebro ubicadas más profundamente en un factor de tres [56].

Este tipo de estimulación profunda se denomina EMT profunda (dTMS). Aviramé et al. [57] utilizaron dTMS a 10 Hz para estimular regiones centrales bilaterales prefrontales profundas en 20 sesiones en pacientes con EA de moderada a grave.

La evaluación cognitiva se ha realizado antes y después del tratamiento mediante una prueba cognitiva computarizada (Minsdtreams; NeuroTrax Corp., Bellaire, TX, EE. UU.) y el Addenbrooke CognitiveExamination (ACE).

Las comparaciones previas y posteriores mostraron mejoras cercanas al umbral en ambas evaluaciones, pero solo los pacientes que obtuvieron puntuaciones más bajas en ACE (<50) showed significant improvements at the end of the training. 

Además, los cambios en las puntuaciones de la ACE se correlacionaron negativamente con las puntuaciones iniciales, lo que sugiere que la intervención bilateral con dTMS podría ser particularmente valiosa en pacientes que muestran deficiencias graves.

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