Un estado del arte de las propiedades antioxidantes de los curcuminoides en enfermedades neurodegenerativas, parte 4

Aunque la curcumina tiene un excelente potencial terapéutico contra la EA, su escasa biodisponibilidad y biodistribución podrían reducir su eficacia. En este contexto, Fidelis et al. evaluaron los efectos antioxidantes y antidepresivos utilizando cápsulas de núcleo lipídico cargadas de curcumina (NLC C) en ratones macho suizos que reproducían modelos de EA.

La relación entre la depresión y la memoria ha llamado mucho la atención. Muchos estudios muestran que la depresión puede afectar la memoria de una persona, pero los efectos no son permanentes.

La depresión puede provocar algunos cambios químicos en el cerebro de las personas, como una disminución del óxido nítrico o de la dopamina, que afecta la función cognitiva del cerebro, reduce la atención y la concentración de las personas y provoca un deterioro de la memoria.

La depresión también puede provocar cambios estructurales en el cerebro de las personas. Por ejemplo, las personas con depresión pueden tener hipocampos más pequeños, una región del cerebro que afecta la memoria y el estado de ánimo. Además, las personas con depresión pueden utilizar diferentes áreas del cerebro al realizar determinadas tareas, lo que también puede afectar a la memoria.

Sin embargo, este efecto no es permanente. A medida que se trata la depresión y las personas se recuperan, también lo hacen sus recuerdos. Además, algunas investigaciones sugieren que hacer ejercicios de memoria, como juegos de memoria o aprender material nuevo, puede ayudar a mejorar la memoria y aliviar los síntomas de la depresión.

Entonces, si bien la depresión puede afectar la memoria de una persona, hay muchas formas en que las personas pueden mitigar sus efectos. Al recibir un tratamiento eficaz, hacer ejercicio y comer adecuadamente, y ser positivos ante la vida, las personas pueden superar los efectos de la depresión y vivir una vida más sana y activa. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los numerosos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de diversas formas.

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Para inducir el modelo de EA, se administró acetil A agregado 25–35 (3 nmol/3 µL) por vía intracerebroventricular. La curcumina se administró por vía intragástrica para superar su baja biodisponibilidad.

Los ratones fueron pretratados con NLC C (10 mg/kg) cada 48 h durante 12 días. Los resultados del presente estudio mostraron que NLC C redujo los niveles de ROS y regularizó los niveles de enzimas antioxidantes como SOD y CAT elevados por el tratamiento con A 25-35 en la corteza prefrontal. Sin embargo, los estudios realizados en el hipocampo no revelaron diferencias significativas, pero NCL C resultó en un aumento en la relación SOD/CAT.

Por lo tanto, NLC C demostró ser un tratamiento eficaz contra el estrés oxidativo inducido por A 25–35 en la corteza prefrontal y también demostró ser eficaz para atenuar el comportamiento depresivo inducido por la infusión de A 25–35 [97]. Además, Malvajerd et al. evaluaron los efectos de NLC C en ratas Sprague-Dawley macho A 1–42-tratadas para inducir un modelo de EA.

El tratamiento con NLC C (4 mg/kg) administrado intracerebroventricularmente mostró una reducción general del estrés oxidativo inducido por el tratamiento con A 1–42 en el tejido del hipocampo de ratas. Específicamente, los resultados mostraron una disminución en los niveles de MDA, ROS y peroxidación lipídica en el tejido del hipocampo, lo que demuestra que la curcumina contrarresta el estrés oxidativo.

Además, los investigadores encontraron un aumento en los tioles, característico de sus propiedades antioxidantes. También se evaluó un hallazgo significativo: la relación ADP/ATP disminuyó en el tratamiento con NLC C en comparación con el grupo simulado.

La eficacia de NLC C para la administración de curcumina al cerebro también fue confirmada por la mejora de la memoria espacial en ratas. Esta evidencia confirmó las propiedades antioxidantes de la curcumina y demostró que NLC C es un buen vector para alcanzar concentraciones óptimas en el cerebro [111].

5.3. Efectos antioxidantes de la curcumina en ensayo clínico

Se realizaron algunos estudios clínicos para investigar los efectos potenciales de la eficacia del CBD en el tratamiento de la EA. Un grupo de investigadores chinos realizó un ensayo de fase 1/2 (NCT00164749) para evaluar la eficacia de la curcumina para frenar la progresión de la EA.

En este estudio, se inscribieron 36 pacientes (de 50 años o más) con una disminución progresiva de la función cognitiva y la memoria durante al menos seis meses. Los pacientes fueron tratados con un placebo o con 1 o 4 g de curcumina por día.

Además, todos los pacientes fueron tratados con 120 mg de extracto de ginkgo al día. Todos los participantes fueron monitoreados al inicio, 1, 3 y 6 meses después del tratamiento. El resultado principal del estudio fue evaluar la seguridad de la curcumina para poder diseñar un estudio más amplio para probar la curcumina contra la EA.

El objetivo secundario del estudio fue establecer el mecanismo bioquímico utilizado a partir de la curcumina y explicar cuál de las dos dosis fue más efectiva. Por lo tanto, para evaluar si la curcumina podría reducir los niveles de A y las proteínas relacionadas con el estrés oxidativo, se analizaron muestras de sangre para medir los niveles de isoprostano, proteína A, metales y colesterol.

Se realizaron pruebas cognitivas para evaluar los efectos de la curcumina sobre los deterioros cognitivos típicos de la EA. En conclusión, los resultados de este estudio nos ayudarán a comprender si la curcumina se puede utilizar como tratamiento para retrasar la progresión de la EA. El estudio completo de fase 2 (NCT00099710), doble ciego, tuvo como objetivo evaluar la seguridad y tolerabilidad de dos dosis de Curcumina C3. Complex® en pacientes con EA leve o moderada.

El estudio inscribió a 33 pacientes (de 50 años o más) asignados al azar para recibir una de dos dosis de curcumina oral (2 o 4 mg), o un placebo, durante los primeros seis meses del estudio.

Después de seis meses, los pacientes del grupo placebo recibieron una de dos dosis de curcumina, extendiendo así el estudio a otros seis meses. Los participantes lograron siete visitas durante el 12-mes de estudio. Durante estas visitas se realizaron exámenes físicos y neurológicos, pruebas de laboratorio de rutina y evaluaciones neuropsicológicas.

Específicamente, se utilizaron la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer, la subporción cognitiva (ADAS-Cog), la herramienta del Inventario Neuropsiquiátrico (NPI) y las Actividades de la Vida Diaria del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer (ADCS-ADL) para evaluar los resultados clínicos del tratamiento. También se realizaron análisis de sangre y líquido cefalorraquídeo para evaluar cómo el cuerpo absorbe la curcumina y sus posibles efectos antioxidantes y antiinflamatorios.

Parte de los resultados del estudio se publicaron en el estudio realizado por Ringman JM et al. En este estudio, los autores informaron solo datos de eficacia 6 meses después del tratamiento y medidas de tolerabilidad de la curcumina hasta 12 meses.

Después de un año de tratamiento, la curcumina fue bien tolerada; de los 33 pacientes inscritos, sólo tres sujetos se retiraron del estudio debido a síntomas gastrointestinales graves. Sin embargo, los resultados del estudio no informaron datos clínicos sobre la eficacia de la curcumina contra la EA. De hecho, no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en las puntuaciones de ADAS-Cog, NPI y ADCS-ADL.

Tampoco hubo cambios significativos en los niveles de plasma y líquido cefalorraquídeo de A 1–40, A 1–42, tau yp-tau. Además, la curcumina parece haber mostrado una baja biodisponibilidad.

En conclusión, la escasa biodisponibilidad, la falta de datos clínicos que demuestren la eficacia de la curcumina en la EA y la publicación parcial de los datos no permiten sacar conclusiones definitivas de este estudio; serán necesarias más observaciones y estudios clínicos a largo plazo para comprenderlo. los mecanismos utilizados por la curcumina para ejercer sus efectos beneficiosos.

Debido a la escasa biodisponibilidad de la curcumina, que no permite resultados positivos en estudios clínicos, se diseñó un ensayo clínico de fase 2 (NCT01001637) para determinar la eficacia y seguridad de la curcumina de alta biodisponibilidad, partícula de curcumina sólida y lipídica (SLCPor Longvida). El estudio inscribió a 26 participantes (de 50 a 80 años) con EA moderada o grave.

Los pacientes se dividieron aleatoriamente en un grupo que recibió un placebo y un grupo tratado con una formulación de curcumina oral en una dosis de 2000 mg o 3000 mg al día. El resultado principal del estudio fue evaluar la eficacia de la formulación de curcumina sobre las capacidades mentales de pacientes con EA 2 meses después del tratamiento. El ensayo también tuvo como objetivo evaluar los cambios en las concentraciones séricas de A.

Los resultados del estudio aún no se han publicado, sin embargo, ayudarán a comprender la dosificación oral de partículas de lípidos sólidos de curcumina y a evaluar su seguridad. Además, los datos serán útiles para comprender si la curcumina formulada induce mejoras en los déficits de memoria e influye en los biomarcadores de la EA mejor que la curcumina no formulada.

En conclusión, los hallazgos preclínicos demostraron que los curcuminoides durante el pretratamiento inhiben la agregación A, atenúan la hiperfosforilación de tau y, en consecuencia, mejoran la función cognitiva y previenen el desarrollo de demencia (Tabla 2).

Sin embargo, son pocos los estudios clínicos que revelan la eficacia del tratamiento con curcuminoides en pacientes con EA con estadios leves o moderados de la enfermedad. Por tanto, serán necesarios más estudios para fomentar el uso de curcuminoides como herramientas terapéuticas válidas en el tratamiento de la EA.

6. Esclerosis lateral amiotrófica

La ELA es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por una degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores, lo que resulta en atrofia muscular y parálisis gradual que generalmente resulta en insuficiencia respiratoria [112].

La insuficiencia respiratoria suele ocurrir entre 2 y 5 años después del diagnóstico debido a la afectación de los músculos respiratorios. Además, alrededor del 50% de los pacientes con ELA muestran evidencia de disfunción del lóbulo frontal y temporal, mientras que alrededor del 15% de los pacientes con ELA muestran algún grado de afectación motora [113]. Alrededor del 10% de los pacientes con ELA siguen un patrón familiar, mayoritariamente autosómico dominante (ELA familiar), mientras que el 90% muestra una base genética (ELA esporádica).

Hasta la fecha se han asociado varias mutaciones genéticas relacionadas con la ELA, incluida la superóxido dismutasa 1 (SOD1), la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP43) y los genes fusionados en sarcoma/translocados en sarcoma (FUS).

La etiología de la ELA sigue siendo completamente incomprendida; sin embargo, al igual que otras enfermedades neurodegenerativas, es una patología multifactorial [114]. Ciertamente, la excitotoxicidad inducida por glutamato, la activación de la microglia, la apoptosis, la neuroinflamación, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial son factores que desempeñan un papel clave en la patogénesis de esta enfermedad [115,116].

Varios estudios han demostrado el importante papel que desempeña el estrés oxidativo en el desarrollo y progresión de la ELA. De hecho, se ha confirmado el daño oxidativo debido a la acumulación de ROS en células NSC-34 que expresan genes TDP-43 mutantes o de tipo salvaje [117].

El estrés oxidativo es responsable de alteraciones en la señalización redox que exacerban otros procesos fisiopatológicos como la excitotoxicidad [118], daño mitocondrial [119], alteraciones en la señalización de astrocitos y microglia [120,121], responsables del daño a las neuronas motoras. El tratamiento con compuestos antioxidantes puede retardar la progresión de la enfermedad en modelos animales de ELA [122,123].

La curcumina, en líneas de células de neuronas motoras transfectadas con el mutante TDP-43, reduce el estrés oxidativo y protege las células del daño mitocondrial [124,125]. Además, la curcumina activa los genes diana Nrf2 en los astrocitos primarios de la médula espinal. Dado que Nrf2 es un regulador de genes antioxidantes, la activación de esta vía antioxidante puede ser una estrategia terapéutica válida utilizada por la curcumina para prevenir la pérdida de neuronas motoras en la médula espinal [126].

En este sentido, Chico L. et al. evaluaron los efectos de la curcumina en pacientes con ELA. Los pacientes fueron aleatorizados en dos grupos, un grupo recibió un placebo durante tres meses y posteriormente recibió curcumina oral (600 mg/día, Brainoil), durante tres meses. Mientras que un segundo grupo fue tratado con curcumina durante seis meses (600 mg/día, Brainoil). ).

Las evaluaciones se realizaron al inicio del estudio después de tres meses y después de seis meses. Se realizaron evaluaciones clínicas y se midieron biomarcadores de estrés oxidativo, incluidos productos proteicos oxidativos (AOPP), capacidad reductora férrica (FRAP), tioles totales (T-SH) y lactato, que se compararon con un grupo de control.

A lo largo de todo el estudio, el grupo que recibió curcumina desde el principio mostró una puntuación estable en la Escala de calificación funcional de la esclerosis lateral amiotrófica revisada (ALSFRS-R). Además, este grupo siempre mostró una reducción en AOPP (p < 0.01), que no se observó en el grupo A. La curcumina administrada durante seis meses también mantuvo FRAP estable y disminuyó el lactato.

Además, los pacientes con ELA reclutados en el estudio mostraron un aumento del estrés oxidativo en comparación con los sujetos sanos. Sin embargo, el tratamiento con curcumina redujo el estrés oxidativo. Por lo tanto, la suplementación oral de curcumina reveló datos alentadores que indican una ligera desaceleración en la progresión de la enfermedad, una mejora del metabolismo aeróbico y una reducción del daño oxidativo [127].

Los efectos de la curcumina también se están evaluando en otro ensayo clínico aún en fase de estudio. El ensayo en curso registrado en ClinicalTrials.gov (consultado el 12 de febrero de 2021) (NCT04654689), pretende evaluar los efectos de la curcumina utilizada en combinación con otro polifenol, el resveratrol. El estudio reclutó a 100 pacientes con ELA (mayores de 18 años) durante al menos 6 meses y fueron asignados aleatoriamente a dos grupos.

Un grupo recibirá una dosis única diaria de la combinación de liposomas de resveratrol (75 mg) y curcumina (200 mg) con dutasterida durante 6 meses. El segundo grupo recibirá un placebo en la misma dosis y durante el mismo período de tiempo. El placebo consistirá en sacarosa como sustituto de los polifenoles liposomales y una cápsula blanda de metilcelulosa microcristalina, en lugar de dutasterida.

Durante el estudio, las evaluaciones se realizarán al inicio, tres meses y seis meses después del tratamiento. Los pacientes se someterán a evaluaciones clínicas mediante pruebas funcionales, cognitivas y conductuales mediante ALSFRS-R, electromiografía y medición de evaluaciones de capacidad vital forzada. Además, para evaluar los posibles efectos antioxidantes y antiinflamatorios inducidos por el tratamiento, se realizarán mediciones cuantitativas en plasma de citocinas inflamatorias. como la IL-6 y el TNF- plasmáticos y de marcadores de estrés oxidativo como la capacidad antioxidante equivalente de Trolox (TEAC), la 8-oxoguanina y la MDA.

La elección de utilizar estos compuestos en liposomas o nanopartículas aumenta su estabilidad, biodisponibilidad y absorción del antioxidante. De hecho, el uso de nanobiotecnología con curcumina (80 mg/día) en el tratamiento de pacientes con ELA ha obtenido resultados positivos demostrando que la nanocurcumina es segura y podría mejorar el curso de la enfermedad, además de ser una estrategia terapéutica válida para utilizar como tratamiento complementario en pacientes con ELA [128].

Por tanto, los resultados de este estudio clínico serán útiles para comprender los mecanismos mediante los cuales estos compuestos ejercen sus efectos protectores. Además, también será necesario evaluar si compuestos naturales como la curcumina podrían ser una estrategia terapéutica válida para usar en pacientes con ELA. Estos resultados sugieren que los curcuminoides, a través de sus efectos antioxidantes, pueden prevenir la pérdida de neuronas motoras.

Curiosamente, el tratamiento de pacientes con ELA con curcumina es seguro y útil para mejorar y prevenir la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, estos datos alientan el uso de curcuminoides como estrategia terapéutica en el tratamiento de la ELA.

7. Conclusiones

Esta revisión resumió los estudios que evalúan las propiedades antioxidantes de los curcuminoides relacionados con sus posibles efectos neuroprotectores. Específicamente, los curcuminoides resaltan poderosas acciones antioxidantes a través de la activación de la vía Akt/Nrf2 (Figura 3). Varios estudios preclínicos han demostrado que los curcuminoides poseen eficacia terapéutica contra la EA, la EP y la ELA. Sin embargo, no hay estudios clínicos disponibles para la EP. En cambio, se han registrado pocos ensayos clínicos sobre la EA y la ELA y los resultados limitados informaron sobre la eficacia y seguridad de los curcuminoides. Por tanto, se necesitan estudios clínicos para incluir los curcuminoides en la práctica clínica.

Contribuciones de los autores: Conceptualización, EM y PB; redacción del borrador original, SS y CS; redacción-revisión y edición, EM; supervisión, ME; adquisición de financiación, PB Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Este estudio fue apoyado por Current Research Funds 2020, Ministerio de Salud, Italia.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Declaración de disponibilidad de datos: No se crearon ni analizaron nuevos datos en este estudio. El intercambio de datos no se aplica a este artículo.

Agradecimientos: Los autores desean agradecer al Ministerio de Salud de Italia.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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