Un estado del arte de las propiedades antioxidantes de los curcuminoides en enfermedades neurodegenerativas, parte 3

De acuerdo con estos resultados, Jaroonwitchawan et al. evaluaron la capacidad de la curcumina para reducir la producción de A y el estrés oxidativo en células SH-SY5Y expuestas al paraquat.

La curcumina es un compuesto natural que se cree que tiene una variedad de beneficios para la salud del cerebro y el cuerpo. Y también ha llamado mucho la atención su relación con la memoria.

Los estudios han encontrado que la curcumina puede proteger a las neuronas del daño al reducir la inflamación y el estrés oxidativo. Este compuesto estimula la producción de factores de crecimiento que promueven el crecimiento y las conexiones neuronales, mejorando así la memoria. Además, la curcumina también puede promover el metabolismo de las células nerviosas, mejorar el metabolismo energético y la circulación sanguínea del cerebro y mejorar la memoria y las capacidades de aprendizaje.

No sólo eso, sino que también se cree que la curcumina es muy beneficiosa para prevenir la aparición de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad cerebral degenerativa con causas complejas que suele ir acompañada de una disminución de la memoria y de las capacidades cognitivas. La curcumina puede reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer al inhibir la agregación de amiloide y reducir los niveles de hierro en el cerebro.

Vale la pena señalar que la curcumina no mejora inmediatamente la función cerebral de las personas. Requiere acumulación a largo plazo para lograr su mejor efecto. Por ello, siempre debemos insistir en consumir con moderación alimentos ricos en curcumina como jengibre, cúrcuma en polvo, etc. Al mismo tiempo, no olvides mantener buenos hábitos de vida, como comer adecuadamente, hacer ejercicio moderado, dormir bien, etc., para favorecer los efectos positivos de la curcumina en nuestra salud.

En resumen, la curcumina está estrechamente relacionada con la memoria. El consumo moderado de curcumina es beneficioso para mejorar la función cerebral y proteger la salud. Es de gran importancia para nosotros mantener una actitud positiva hacia la vida y mejorar nuestra calidad de vida. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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Se trataron células SH-SY5Y con paraquat (0.5 mM) durante 24 h, evaluando los efectos sobre la expresión de genes implicados en la progresión de la EA. En detalle, el tratamiento con paraquat mostró un aumento en la transcripción del ARNm de los genes APP y PSEN1. Después de 2 h de pretratamiento con curcumina (5 y 10 µM), se observó una reducción significativa de la expresión de APP y de las proteínas APP.

Además, una reducción significativa en la relación Bax/Bcl-2 inducida por la curcumina evidenciaría los efectos antiapoptóticos de este compuesto. Además, el pretratamiento con curcumina destacó el potencial antioxidante mediante un aumento de los niveles de SOD y GSH-Px. Cabe destacar que la curcumina mejoró la actividad de la autofagia al regular positivamente LC3I/II.

Como se sabe que el deterioro del proceso autofágico podría desempeñar un papel clave en el procesamiento de APP, la mejora de este proceso podría ser un mecanismo de acción utilizado por la curcumina para proteger contra la neurodegeneración [99].

Además, Shi et al. evaluaron los efectos neuroprotectores de la curcumina. en un estudio realizado con células neuronales HT-22 del hipocampo de ratón tratadas con acroleína para reproducir el modelo de EA.

El pretratamiento con curcumina (5 µg/mL) durante 30 min mostró un aumento en la viabilidad celular y una disminución en el proceso apoptótico, reduciendo los efectos neurotóxicos de la acroleína. Además, el tratamiento previo con curcumina indujo un aumento en los niveles de SOD y GSH y mostró una reducción en los niveles de MDA en las células HT-22 tratadas con acroleína. Por otro lado, la curcumina puede contrarrestar la inhibición de la señalización de BDNF/TrkB inducida por la toxicidad de la acroleína.

Los resultados confirmaron que la curcumina es un agente neuroprotector contra la EA. En particular, se observó un aumento de la -secretasa (ADAM-10), que facilita la descomposición de la APP.

Simultáneamente, se restableció la enzima convertidora de beta-amiloide 1 (BACE1), aumentada por la exposición a acroleína [100]. Morales et al. llevaron a cabo un estudio para evaluar las propiedades antioxidantes de las células de neuroblastoma con curcuminina N2a después de la exposición a compuestos citotóxicos.

Las células N2a se trataron por separado con nitrilotriacetato férrico y H2O2, y posteriormente se trataron con curcumina (5–15 µM). El tratamiento con curcumina mostró un aumento en la viabilidad celular, confirmando así el efecto citoprotector en las células neuronales. Además, los investigadores incubaron tau (htau40) humana en células N2a para reproducir el modelo de EA.

Se incubaron células N2a durante 8 días con htau40 monomérico y heparina para formar agregados de Tau. Los resultados experimentales se visualizaron mediante análisis de fluorescencia de tioflavina-S, directamente proporcional a la concentración de Tau agregada.

El tratamiento simultáneo de curcumina y heparina después de un día de incubación mostró una reducción de la fluorescencia y, por lo tanto, una reducción de los agregados de Tau. Sin embargo, la administración de curcumina tres días después del tratamiento con heparina sola mostró una reducción drástica de la fluorescencia, lo que demuestra una acción incisiva contra los agregados de Tau ya formados. [101].

En consideración de estos hallazgos, Buccarello et al. evaluaron las propiedades antioxidantes de la curcumina en células SH-SY5Y tratadas con H2O2-. Las células se pretrataron con curcumina (1, 2,5, 5, 10 y 15 µM) durante 24 minutos, seguido de un tratamiento con 0,5 mM de H2O2 durante 30 minutos. La dosis de LDH y la viabilidad celular mostraron que la curcumina protegió a las células contra el estrés oxidativo inducido por el H2O2.

El tratamiento previo con curcumina indujo una disminución del nivel de incaspasa-3 (en dosis altas) y de la relación LC3B II/I (en cada dosis probada). Por el contrario, las células tratadas con 10 µM de curcumina mostraron niveles elevados de ubiquitina. Además, se observó que la curcumina provocó una disminución significativa en la SUMO-1ilación y la fosforilación de c-JNK y ERK.

Además, entre las dosis de curcumina, sólo 5 µM indujeron una disminución significativa en la fosforilación de Tau en comparación con el control, lo que demuestra el papel de la curcumina en la prevención de la fosforilación de Tau.

Curiosamente, el análisis de inmunofluorescencia mostró que el tratamiento previo con curcumina (5 µM) redujo la co-localización de las proteínas SUMO-1-p-JNK-Tau en cuerpos nucleares inducidas por el tratamiento con H2O2 [102].

Se evaluó la eficacia del tratamiento con curcumina contra el estrés oxidativo en macrófagos de pacientes con EA. Jairani et al. experimentaron con células THP-1 monocíticas humanas derivadas de leucemia monocítica aguda, posteriormente diferenciadas en macrófagos. Los macrófagos se trataron con H2O2 (500 µM) para reproducir el modelo de EA.

Los hallazgos mostraron una fagocitosis menos eficiente en los macrófagos tratados con H2O2-. Posteriormente, los macrófagos se incubaron durante la noche con harina HiLyte 488-etiquetada como A 1–42 (1 µg/mL) para evaluar la internalización de A 1–42.

Además, el marcador lisosomal se utilizó para evaluar la internalización de A 1–42 en los lisosomas. Por tanto, los autores trataron los macrófagos con curcumina (10 µM).

La curcumina mejoró la internalización de A 1–42 en macrófagos y localización lisosomal. La investigación también evaluó la presencia de polimorfismos de la apolipoproteína E (APOE) en pacientes con EA. Los macrófagos de pacientes APOEε3 tratados con curcumina internalizan más A 1–42 que los pacientes APOEε4. Por lo tanto, la curcumina mejoró la actividad fagocítica en los macrófagos al prevenir la neurodegeneración [103].

Un estudio reciente ilustró el efecto protector de la curcumina en las células SH-SY5Y transfectadas con el gen APPswe, una mutación sueca que provoca una acumulación de péptidos A.

Las células se trataron con curcumina (0.625–5 µM) durante 4 h y posteriormente se expusieron a H2O2 (250 µM) durante 24 h para inducir estrés oxidativo. El tratamiento con curcumina mejoró la proliferación celular y redujo la liberación de LDH, lo que demuestra que disminuyó el daño celular inducido por H2O2-.

La curcumina reduce los cambios estructurales de las células neuronales, provocando una menor condensación de la cromatina con la consiguiente reducción del proceso apoptótico. Para evaluar el daño inducido por el estrés oxidativo a la función mitocondrial, se observó que la curcumina fue capaz de disminuir la actividad dañina de la cadena de transporte de electrones y reducir la despolarización de la membrana mitocondrial inducida por H2O2.

Se ha demostrado que el estrés oxidativo influye en la expresión de los genes APP y BACE1, que, por el contrario, fue restaurada por la curcumina. Además, la curcumina impidió la escisión de APP y se estimuló la generación intracelular de A a partir del H2O2.

Por lo tanto, los efectos antioxidantes de la curcumina, que también pueden reducir el A intracelular, refuerzan la hipótesis de que puede usarse para tratar la EA [104]. De acuerdo con el estudio anterior, Yan et al. También mostraron que la curcumina (6,25–25 µM) redujo el estrés oxidativo inducido por H2O2- en células neuronales PC12. Sin embargo, la curcumina, además de reducir los niveles de ROS, también es capaz de quelar varios iones metálicos.

De hecho, se ha demostrado que los complejos de curcumina con iones metálicos funcionan de manera similar a la SOD. En este contexto, los autores investigaron los efectos protectores de los complejos curcumina-Cu2+ o-Zn2+ contra las lesiones en las células PC12 inducidas por H2O2.

Se descubrió que el complejo curcumina-Cu2+ aumentaba la viabilidad celular en comparación con el complejo curcumina o curcumina Zn2+. Además, el complejo curcumina-Cu2+ mostró un rápido aumento en los niveles de enzimas antioxidantes como SOD, CAT y GSH-Px y disminuyó los niveles de MDA, caspasa-3 y caspasa{{7). }}.

Por otro lado, la curcumina y los complejos curcumina-Cu2+o -Zn2+ aumentaron la relación Bcl-2/Bax y redujeron el nivel de NF-κB p65, lo que demuestra que la curcumina suprime apoptosis.

Por lo tanto, estos resultados resaltan el valor terapéutico potencial de la curcumina complejada con iones metálicos en la EA [105]. Sin embargo, se sabe que la curcumina tiene una baja biodisponibilidad, lo que dificulta comprender claramente sus efectos farmacológicos. Djiokeng Paka et al., para aumentar la biodisponibilidad de este compuesto, llevaron a cabo un experimento in vitro mediante la encapsulación de curcumina dentro de nanopartículas (NPs) de poli(lactida-co-glicólido) (PLGA) con una proporción del 50% de ácido láctico (LA). y 50% de ácido glicólico (GA) (NPs-Curcumina 50:50) o con una proporción de 65% LA y 35% GA (NPs-Curcumina 65:35).

Las células SKN-SH se trataron con curcumina libre (0.5 µM), NPs-curcumina 50:50 y NPs-curcumina 65:35 durante 1 h. Los hallazgos mostraron una buena absorción de NPs-curcumina 50:50 en las células neuronales. Para evaluar los efectos antioxidantes de la curcumina, las células fueron expuestas a H2O2. NPs-Curcumin 50:50 redujo significativamente los niveles de ROS.

Por lo tanto, los autores centraron su atención en la vía Nrf2/Keap1, mostrando que el tratamiento con curcumina libre (0.5 µM) y NPs-Curcumina 50:50 en células tratadas con SK-N-SH H2O2-reducía la activación de Keap1 y en consecuencia de la activación de Nrf2.

El estrés oxidativo también juega un papel clave en la fosforilación de Akt y Tau. En este caso, las NPsCurcumina 50:50 son efectivas para reducir su fosforilación.

También evaluó el cambio de expresión de genes que juegan un papel importante en procesos antioxidantes y neuroprotectores. En particular, las NP-curcumina aumentaron las transcripciones de glutaredoxina (GLRX), tiorredoxina (TRX) y disminuyeron la apolipoproteína J (APOJ). Tanto NPs-Curcumin 50:50 como NPs-Curcumin 65:35 parecen más eficaces que la curcuminina libre en la modulación de estos genes.

En conclusión, el uso de curcumina encapsulada en nanopartículas de PLGA podría ser una estrategia terapéutica válida para superar los problemas de la aplicación clínica de la curcumina relacionados con su escasa biodisponibilidad [106].

La escasa estabilidad y la baja biodisponibilidad de la curcumina se deben a una fracción -dicetona que induce una rápida degradación. En este contexto, dos análogos monocarbonílicos de la curcumina,(1E, 4E)-1,5-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)penta-1, 4-dien-3-ona (CB) y (1E, 4E)-1-(3,4-metoxifenil)-5-(4-hidroxi{{ 18}}, 5-metoxifenil)penta-1, 4-dien-3-ona (FE) fueron sintetizados.

Las células PC12 se trataron con A 25–35 (10 µM) antes, simultáneamente o después del tratamiento con curcumina, CB y FE en diferentes concentraciones (0,1–20 µM).

El tratamiento con CB y FE mostró mejoras en la viabilidad celular y contrarrestó el aumento de ROS después de la toxicidad inducida por A 25–35.

Además, CB y FE son eficaces para restaurar los niveles de enzimas antioxidantes como CAT y SOD. También se encontraron reducciones significativas en las dosis de MDA y LDH después del tratamiento con curcumina y análogos.

CB y FE también aumentaron la relación Bcl2/BAX y una reducción en la liberación de citocromo c como resultado de la inhibición de la apoptosis. Sin embargo, se evaluaron proteínas de la vía de señalización Keap1/Nrf2/HO-1 en células PC12, una vía clave para proteger las células del estrés oxidativo y la apoptosis. La curcumina, CB y FE redujeron la expresión de Keap1 y simultáneamente aumentaron la expresión de Nrf2 y HO-1.

Este estudio destacó que los análogos monocarbonílicos de la curcumina mostraron una gran eficacia en dosis más bajas en comparación con la curcumina. Esto demostró que CB y FE utilizaron un mecanismo similar a la curcumina y mostraron una mayor estabilidad.

Por tanto, la modificación de la fracción monocetona podría mejorar la estabilidad y biodisponibilidad de la curcumina. En conclusión, los resultados de este estudio demostraron que los análogos monocarbonílicos de la curcumina podrían estar implicados en el tratamiento de la EA [107]. En cambio, Pinkaew et al. evaluó los efectos neuroprotectores de la di-O-desmetilcurcumina, un análogo modificado de la curcumina. En este estudio, las células SK-N-SH se trataron previamente con diO-desmetilcurcumina (1–8 µM) durante 2 h y luego se incubaron con A 25–35 (10 µM) durante la noche.

El pretratamiento con di-O-desmetilcurcumina mostró una reducción en la toxicidad celular y en los niveles de ROS y NO en comparación con el grupo A 25–35. El pretratamiento con diodemetilcurcumina reguló negativamente la expresión de iNOS, reduciendo así la producción de NO. Además, la exposición a di-O-desmetilcurcumina aumentó la expresión de la proteína Nrf2 en el núcleo con el consiguiente aumento de proteínas relacionadas con la vía, como HO-1, NQO1 y CÉSPED.

Además, la di-O-desmetilcurcumina mostró propiedades antiinflamatorias evitando la translocación de NF-kB p65 al núcleo. Por lo tanto, la di-O-desmetilcurcumina podría ser un candidato válido contra la neurotoxicidad inducida por A 25-35- [108].

El comportamiento de los derivados de la curcumina también fue explorado por Orteca et al. en células de ratón hipocampalHT-22. Para mejorar la biodisponibilidad y la estabilidad de la curcumina, los investigadores modificaron la molécula de curcumina mediante la eliminación de la fracción cetoenólica, la adición de un anillo de pirazol o la inserción de la cadena funcionalizada con ftalimida.

Para inducir neurotoxicidad, las células HT-22 se trataron con glutamato (2 µM) y posteriormente se trataron conjuntamente con curcumina y derivados de curcumina (1 µM) durante 24 h. Los derivados de la curcumina en comparación con la curcumina mostraron una mayor reducción de los efectos citotóxicos y del proceso apoptótico inducido por el tratamiento con glutamato.

Además, los derivados de la curcumina regularon negativamente la iNOS y disminuyeron la proporción de transcripciones de Bax/Bcl2, lo que confirma sus acciones citoprotectoras y antiapoptóticas contra el estrés oxidativo.

Además, se realizó un análisis de fluorescencia para estudiar la interacción entre los derivados de la curcumina y las fibrillas de amiloides. En este sentido, las células HT-22 se trataron con A 1–40 (10 µM) para inducir el modelo AD. El tratamiento con derivado de curcumina (10 µM) durante 24 h demostró que estos compuestos poseen una mayor afinidad de unión y despolimerización de agregados fibrilares en comparación con la curcumina.

Por lo tanto, los compuestos derivados de la curcumina exhibieron una alta biodisponibilidad en comparación con la curcumina y revelan una capacidad satisfactoria para contrarrestar el estrés oxidativo y despolimerizar los agregados fibrilares [109].

5.2. Efectos antioxidantes en el modelo AD in vivo

Los efectos de la curcumina sobre los comportamientos y los marcadores bioquímicos relacionados con los síntomas similares a los de la EA se investigaron in vivo en el modelo experimental de EA.

El modelo de EA fue inducido mediante inyección bilateral en el hipocampo de estreptozotocina (3,0 mg/kg), asociada a la administración subcutánea de D-galactosa (125 mg/kg) durante 7 semanas, que sirvió para promover la neurodegeneración y aumentar el estrés oxidativo.

Las ratas fueron tratadas con curcumina (10 mg/kg) mediante inyección intraperitoneal durante 7 semanas. Después del tratamiento, se observó un aumento en la actividad enzimática GSHPx en las muestras de sangre del grupo de tratamiento con curcumina en comparación con los grupos de AD.

La curcumina redujo el daño por estrés oxidativo inducido por la combinación de estreptozotocina y D-galactosa. Las investigaciones histoquímicas le permitieron visualizar los efectos del tratamiento mediado por curcumina en las regiones CA1 y CA3 de la corteza y el hipocampo.

El tratamiento mediado por curcumina evitó una pérdida sustancial de neuronas en el tejido del hipocampo. Además, la curcumina redujo la escisión de APP y la formación de amiloide y redujo el A 1–42 en el hipocampo en comparación con el grupo AD. Además, en el grupo de la curcumina, se observó una reducción de la expresión de PSEN1 y BACE1.

Por lo tanto, la curcumina previno la neurodegeneración y preservó la integridad del tejido del hipocampo [110].

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