Deterioro de la memoria de trabajo y aprendizaje relacionado con la edad en el tití común, parte 3

Para determinar si existe una relación entre la edad y la cantidad de experiencia necesaria para adquirir las reglas del DRST, calculamos el número de pruebas que cada tití completó antes de que su desempeño se desviara significativamente del azar (es decir, la duración de la fase de principiante).

Por ejemplo, si solo dominamos algunos puntos de conocimiento básicos cuando estudiamos un determinado curso, entonces nuestra memoria de este punto de conocimiento aún es relativamente superficial. Pero si profundizamos en estos puntos de conocimiento a través de la práctica, la exploración y el pensamiento durante el proceso de aprendizaje, y los aplicamos continuamente en la práctica, entonces nuestra experiencia continuará acumulándose y esta información se integrará más profundamente. en nuestra memoria.

Además del campo de estudio, la mejora de la memoria a través de la experiencia también puede reflejarse plenamente en la vida. Por ejemplo, cuando nos enfrentamos a un determinado problema, si hemos experimentado problemas similares o escenarios similares, entonces podemos pensar en una solución más rápido. Esto se debe a que nuestra experiencia nos ayuda a describir el problema más claramente en nuestra mente. , encuentre soluciones más rápido.

El aumento de experiencia no sólo mejora nuestra memoria sino que también nos hace más seguros. Como dice el dicho "La experiencia es el mejor maestro", sólo acumulando experiencia a través de la práctica continua y resumiendo las lecciones de ella podremos ser más capaces de manejar cosas similares y tener más confianza.

En definitiva, la relación entre experiencia y memoria es inseparable. Sólo con esfuerzos positivos y una acumulación continua de experiencia a través de la práctica y el pensamiento podemos entrenar y mejorar completamente nuestra memoria, haciéndonos más inteligentes, más seguros y más maduros. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de la carne picada proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácidos, polisacáridos, flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de varias maneras.

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Utilizando la edad del tití al final de la fase de principiante, la correlación de orden de rango de Spearman reveló una asociación fuerte y positiva que fue estadísticamente significativa, lo que indica que los titíes que envejecen requerían más experiencia para adquirir inicialmente las reglas DRST (Fig. 3D; rs(13) { {3}}.65, p= 0.009).

Un tití macho de nueve años ("FL" en la Fig. 1) no logró desempeñarse por encima de los niveles de probabilidad, a pesar de completar 7000 pruebas DRST, por lo que este animal fue excluido de los análisis estadísticos realizados en las Fases de Aprendizaje y Experto, que se describen a continuación.

En la fase de aprendizaje, los titíes demostraron una rápida mejora en el rendimiento. Para determinar si había diferencias asociadas al envejecimiento en la tasa de mejora en la Fase de Aprendizaje, evaluamos la tasa máxima de aprendizaje para cada mono.

La tasa de aprendizaje máxima se calculó encontrando la derivada más grande de la curva FSL media, calculada durante una 100-ventana de prueba continua. Una correlación de orden de clasificación de Spearman reveló una correlación negativa significativa entre la edad promedio de los titíes durante la 100-ventana de prueba y la tasa máxima de aprendizaje, lo que demuestra que a medida que aumenta la edad, las tasas de aprendizaje disminuyen (Fig. 3E; rs(13)=0 .61, p= 0.015).

En la Fase Experta, los titíes alcanzaron niveles máximos de rendimiento y normalmente se estancaron. Determinamos el nivel máximo de rendimiento de cada tití calculando el FSL medio alcanzado durante la Fase Experta.

Se utilizó una correlación de orden de rango de Spearman para evaluar la relación entre la edad promedio de cada tití durante la Fase Experta y el FSL máximo. Reveló una correlación negativa significativa entre estas variables, lo que indica que el envejecimiento de los titíes está asociado con una disminución de la capacidad de la memoria de trabajo (Fig. 3F; rs(13)=0.54,p=0.037).

Se puede discernir información adicional sobre el rendimiento cognitivo y cómo los titíes abordaron la tarea evaluando los patrones de errores cometidos al realizar el DRST.

Los casos en los que los titíes terminan una prueba con un FSL de dos (es decir, cometen un error en TDL3 cuando hay tres objetos en la pantalla) son especialmente informativos ya que los errores sólo se pueden cometer seleccionando el primer objeto de la prueba (error de primacía) o el más objeto de la prueba recientemente corregido (error de perseveración). Estudios anteriores sobre el aprendizaje han descubierto que los animales tienen una tendencia natural a continuar realizando conductas por las que recientemente han sido recompensados, un patrón de conducta que puede producir errores de perseveración.

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que, antes de adquirir las reglas del DRST (es decir, en la fase de principiante), los titíes cometerían más errores de perseveración en relación con los errores de primacía, y que una vez que las reglas del DRST se hubieran adquirido con éxito (es decir, las fases de aprendiz y experto) , los titíes cometerían más errores de primacía que errores de perseveración.

Para examinar esto, calculamos la proporción de errores de primacía y perseverativo que los titíes cometieron en las pruebas de TDL3 durante cada una de las tres Fases (Fig. 4A) y descubrimos que había una interacción significativa entre el tipo de error (perseverativo, primacía) y la Fase (Principiante, Aprendiz, Experto; Scheirer). Prueba de Ray Hare: H(2)=58.24, p=2.0 1013).

Entre las fases, hubo una disminución significativa en la fracción de errores de perseveración y un aumento correspondiente en la fracción de errores que fueron de primacía (prueba de Friedman; x2(2)=22.93, p=1.05 105 ).Específicamente, esto alcanzó significación estadística entre las Fases de Principiante y Aprendiz y entre las Fases de Principiante y Experto, pero no entre las Fases de Aprendiz y Experto (pruebas de Nemenyi post hoc por pares; Principiante vs Aprendiz: p=0.01;Principiante vs Experto : p=6.55 106; Aprendiz vs Experto: p=0.16).

De acuerdo con nuestra hipótesis, el tipo de error predominante cambió con el aprendizaje de la tarea, de modo que durante la fase de principiante, los errores fueron predominantemente perseverativos, mientras que los errores de primacía fueron más prevalentes en las fases de aprendiz y experto (pruebas de rangos con signo de Wilcoxon para muestras pareadas; principiante: Z=3.38, p=6.10 105; Aprendiz: Z=2.641, p=0.0054;Experto: Z=2.527, p=0.0084).

Para determinar si las tasas de aprendizaje más lentas de los titíes que envejecen podrían explicarse por un transcurso prolongado del cambio de tipo de error predominante ("cruce"), cuantificamos el número de ensayos de TDL3 antes del cruce para cada animal (Fig.4B, C).

Una correlación de orden de rango de Spearman reveló una correlación positiva significativa entre la edad en el momento del evento cruzado y el número de pruebas hasta el cruce, lo que demuestra que, en las pruebas TDL3, los titíes que envejecen cambian a errores predominantemente de primacía después de tener más experiencia en tareas que los titíes más jóvenes (Fig. 4C; rs(13)=0.72, p=0.002).

Dado que los análisis de error de TDL3 revelaron una diferencia relacionada con la edad en la tasa de cambio del tipo de error de perseverativo a primacía, pasamos a examinar si también hubo un cambio relacionado con la edad en la magnitud de la perseveración. Estudios anteriores han encontrado que los monos macacos de edad avanzada cometen más errores de perseveración en el DRST que los macacos jóvenes (Moss et al., 1997).

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que niveles más altos de perseveración podrían ser la base de la tasa de aprendizaje más lenta de los titíes que envejecen (Fig. 3E) y también pueden explicar el deterioro general de la memoria de trabajo relacionado con la edad (Fig. 3F).

Para probar esta hipótesis, calculamos la proporción de errores de perseveración en los TDL durante cada una de las tres fases. Encontramos que el envejecimiento se asoció con más errores de perseveración, pero solo en la Fase de Aprendizaje (Fig.4D-F; correlaciones de orden de clasificación de Spearman utilizando la edad promedio durante una fase; Novato: rs(14)=0.035, p { {5}}.90; Estudiante:rs(13)=0.65, p=0.009; Experto: rs(13)=0.411, p=0 .13).

Estos resultados muestran que niveles más altos de perseveración subyacen a la tasa de aprendizaje más lenta de los titíes que envejecen y que los errores de perseveración no explican el deterioro de la memoria de trabajo relacionado con la edad.

Se realizaron de manera confiable pruebas de mayor dificultad durante la Fase Experta. El patrón de errores que cometieron los titíes en estas pruebas brinda la oportunidad de examinar si los titíes sucumben a la interferencia de la memoria de trabajo. Para ello, cuantificamos la distribución de errores según la distancia en el pasado a la que se presentó el estímulo elegido incorrectamente (es decir, "atrás").

Por ejemplo, si un tití cometiera un error cuando había cuatro objetos en la pantalla (TDL4), obtendría un FSL de tres en esa prueba. En este caso, podrían cometer un error al seleccionar el primer objeto presentado en la prueba (n-back 3; primacía), el segundo objeto presentado en la prueba (n-back 2) o el tercer objeto presentado en la prueba (n-back 1). ; perseverante).

La distribución de los errores n-back cometidos en la fase experta se cuantificó para cada TDL y se comparó con el rendimiento aleatorio utilizando pruebas de bondad de ajuste x2 (Fig. 4H). Estas pruebas revelaron que, para todos los TDL, las distribuciones de n-backerror observadas eran significativamente diferentes de las esperadas por casualidad (TDL3: x2 =154.17, p=2.13 1035; TDL4: x{{11} }.98,p=7.94 1025; TDL5: x2=116.52, p=4.34 1025; TDL6: x2=74.06, p {{25 }}.15 1015; TDL7:x2=50.44, p=1.13 10 109; TDL8: x2 =38.49, p=9.01 107; TDL9 : x2=14.74, p=0.04).

Además, en cada TDL, los titíes cometieron significativamente más errores de primacía que errores de perseveración (pruebas de rangos con signo de Wilcoxon para muestras pareadas; TDL3: Z=3.38, p=6.1 105; TDL4:Z {{8 }}.05, p=0.001; TDL5: Z=3.24, p=0.0002;TDL6: Z=3.27, p= 0.0001; TDL7: Z=3.15,p=0.00,024; TDL8: Z=2.52, p= 0.0081; TDL9 :Z=2.10, p=0.034). Estos resultados muestran que los titíes experimentaron interferencia retroactiva, en la que la información recién adquirida interrumpe el almacenamiento temporal de la memoria, lo que lleva a errores cometidos al identificar estímulos presentados más remotamente como nuevos.

Una ventaja del uso de pantallas táctiles infrarrojas para evaluar el rendimiento cognitivo es la capacidad de medir las latencias de elección de manera precisa y confiable. Esta medida se considera ampliamente una lectura sólida de la velocidad de procesamiento y se correlaciona con la carga cognitiva y la dificultad de la tarea (Bopp y Verhaeghen, 2018; Gray et al., 2018; De Boeck y Jeon, 2019).

Para determinar si este patrón se mantuvo con los titíes que realizaron el DRST, evaluamos las latencias de elección correctas e incorrectas para cada tití en cada Fase del DRST y para cada TDL en la Fase Experta. Una prueba de Scheirer RayHare reveló efectos principales significativos del tipo de latencia (elección correcta, elección incorrecta) y la fase del DRST (novato, alumno, experto), y también una interacción significativa entre estos factores (Fig. 5A; tipo de latencia: H(1)=12.58, p=0.0004; Fase: H(2)=15.13, p=0.0005; interacción: H(2) {{12} }.69, p=0.01). Las latencias de elección correcta, pero no las latencias de elección incorrecta, disminuyeron significativamente a lo largo de las fases del DRST (pruebas de Friedman; correcto: x2(2)=22.93 , p=1.05 105; incorrecto: x2(2) =0.12, p=0.94).

Las latencias de elección correcta fueron más cortas en las Fases de Aprendiz y Experto que en la Fase de Principiante, sin diferencias entre las Fases de Aprendiz y Experto (pruebas de Nemenyi post hoc por pares; Principiante vs Aprendiz: p=0.01; Novato vs Experto:p { {2}}.55 105; Aprendiz vs Experto: p=0.16). Estos resultados muestran que, a medida que mejoraban la tarea, los titíes eran más capaces de identificar el nuevo estímulo. A continuación, para determinar si las elecciones incorrectas podrían deberse a la impulsividad, comparamos las latencias de las elecciones correctas con las incorrectas dentro de cada una de las Fases.

Durante la fase de principiante, las latencias de elección correcta e incorrecta fueron similares; sin embargo, durante las fases de aprendizaje y experto, las latencias de elección incorrecta fueron significativamente más largas que las latencias de elección correcta (Fig. 5A; pruebas de rangos con signo de Wilcoxon para muestras pareadas; novato: Z=0.71, p=0.49 ; Aprendiz y Experto: Z=3.38,p=6.10 105). Esto demuestra que, cuando los titíes cometían un error, probablemente no se debía a impulsividad, ya que en esos casos tardaban considerablemente más en responder.

Para investigar más a fondo los patrones de latencia de elección, cuantificamos los datos de latencia de la fase experta mediante TDL. Dado que no hubo una relación significativa entre la edad promedio durante la Fase de Expertos y las latencias de elección (correlaciones de orden de clasificación de Spearman; correcto: rs(13)=0.40, p=0.14; incorrecto: rs(13)=0.30,p=0.27), análisis adicionales se centraron en evaluar si los datos de latencia revelaban información sobre la carga cognitiva y la dificultad de la tarea. Primero, examinamos si el aumento de la carga cognitiva requerido por los TDL más difíciles se reflejaba en los datos de latencia de elección.

Las correlaciones de orden de clasificación de Spearman fuertes y positivas entre ambos tipos de latencia de elección y el nivel de dificultad de la prueba reflejan un tiempo de procesamiento más largo necesario para pruebas más difíciles (Fig. 5B; correcto: rs(7)=0.93, p=0 .0002; incorrecto: rs(6)=0.95,p=0.0003). Finalmente, evaluamos si el patrón general de latencias de elección incorrecta más largas que las correctas encontrado en la Fase Experta era consistente para cada uno de los TDL por separado. Una prueba de Scheirer Ray Hare reveló efectos principales significativos del tipo de latencia (elección correcta, elección incorrecta; H(1)=27.97, p=1.2 107) y el nivel de dificultad de la prueba (TDL1-TDL9; H (7)=94.12, p=1.8 1017), pero sin interacción significativa (H(7)=0.97, p=1.00).

Las pruebas de rangos con signo de Wilcoxon para muestras pareadas revelaron que las latencias de elección incorrecta eran más largas que las latencias de elección correcta en todos los TDL, lo que demuestra que los titíes tardaron más tiempo en elegir si cometían un error, incluso en las pruebas más difíciles, y por lo tanto no elegían impulsivamente cuando eran incorrectos (Fig. 5C; TDL2:Z=3.26, p=0.0001; TDL3: Z=3.21, p=0.0002; TDL4: Z=3 .26,p=0.0001; TDL5: Z=3.26, p=0.0001; TDL6: Z=3.20, p =0. 0002; TDL7: Z=3.26, p=0.0001; TDL8: Z=3.14, p=0.0004;TDL9: Z=3 .26, p= 0.0001).

Para evaluar la participación de los titíes en el DRST, cuantificamos la proporción de ensayos iniciados que se completaron versus los omitidos (sin respuesta dentro de la ventana de respuesta de 12-. No hubo diferencias significativas en la tasa de finalización de la prueba entre las fases de principiante, aprendiz y experto (Fig. 6A; prueba de Friedman; x2(2)=1.73, p=0.42), lo que indica que los titíes fueron comprometidos de manera equivalente con la tarea en todas las fases. Además, no hubo una relación significativa entre la edad y la proporción de pruebas completadas en ninguna de las fases (novato: rs(14)=0.044,p=0.08; alumno: rs(14) {{14 }}.10, p=0.73; Experto: rs(14)=0.30,p=0.27).

Finalmente, para evaluar si los titíes participaron por igual en partes de las pruebas que eran más difíciles (es decir, TDL más altos), cuantificamos las tasas de finalización para cada uno de los TDL de forma independiente. Durante la fase Experto, los titíes completaron el 90% de cada uno de los TDL que encontraron, demostrando un compromiso continuo incluso cuando las pruebas se volvieron desafiantes, a pesar de no tener restricciones de agua, realizar pruebas en la jaula de su hogar en una habitación que albergaba a muchos otros animales y ser libres de salir del lugar. cámara de pruebas en cualquier momento (Fig. 6B).

Tarea de tiempo de reacción (RTT)

Para evaluar posibles confusiones no cognitivas para la interpretación de nuestros resultados DRST, medimos la velocidad motora mediante una tarea de tiempo de reacción. En esta tarea, los titíes iniciaron una prueba y luego fueron recompensados ​​por tocar un único estímulo objetivo colocado pseudoaleatoriamente en la pantalla (Fig. 7A). La correlación de orden de clasificación de Spearman, utilizada para determinar la relación entre la edad y el tiempo de reacción, reveló una fuerte correlación positiva entre estas variables, que alcanzó significación estadística (Fig. 7C; rs(10)=0.87, p {{7 }}.0002).

Para determinar si se observaron tiempos de reacción aumentados relacionados con la edad en cada una de las nueve ubicaciones, o si, para algunas ubicaciones, no hubo asociación relacionada con la edad, correlacionamos la edad con el tiempo de reacción para cada una de las nueve ubicaciones de estímulo posibles por separado. Encontramos fuertes asociaciones entre el avance de la edad y tiempos de reacción más prolongados cuando el estímulo objetivo aparecía en las ubicaciones más difíciles de alcanzar en la pantalla: las tres ubicaciones en la fila superior y las dos posiciones exteriores en la fila central (fila superior, ubicación 1: rs(10)=0.72, p=0.008; ubicación 2: rs(10)=0.68,p=0.015; ubicación 3: rs(10) {{ 16}}.70, p=0.012; fila central, ubicación 4: rs(10)=0.80, p=0.002; ubicación 5: rs(10) { {28}}.54, p=0.07;ubicación 6: rs(10)=0.60, p=0.04; fila inferior, ubicación 7:rs(10)=0.57, p=0.054;ubicación 8: rs(10)=0.44, p=0.15;ubicación 9: rs(10) {{ 52}}.31, p= 0.32). Estos resultados demuestran que con el envejecimiento, los titíes han reducido la velocidad motora.

Para evaluar si los déficits de velocidad motora relacionados con la edad estaban asociados con el rendimiento del DRST, correlacionamos los tiempos de reacción en el RTT con varias variables dependientes primarias del DRST. No hubo correlaciones significativas de Spearman entre el tiempo de reacción en el RTT y cualquiera de las medidas DRST evaluadas, incluida la tasa máxima de aprendizaje (rs(10) =0.46, p=0.14), el rendimiento máximo medido por FSL (rs(10)=0.46, p=0.13) y tasa de finalización de la prueba de la fase de expertos (rs(10)=0.44, p=0.15) . Estos resultados muestran que aunque los titíes han disminuido la velocidad motora con la edad, esto no afectó negativamente el rendimiento del DRST.

Tarea de proporción progresiva

Para evaluar otra posible confusión no cognitiva para la interpretación de nuestros resultados DRST, medimos la motivación mediante una tarea de proporción progresiva. En esta tarea, los titíes debían realizar un esfuerzo cada vez mayor (toques de pantalla) para ganar una recompensa del mismo tamaño (Fig. 7B). Se utilizó una correlación de orden de clasificación de Spearman para determinar la relación entre la edad y el número de recompensas obtenidas durante el PRT (Fig. 7D). Hubo una fuerte correlación negativa entre estas variables, que fue estadísticamente significativa, lo que indica que a medida que avanza la edad, los titíes están menos motivados para gastar energía a cambio de una recompensa (rs(10)=0.82, p=0 .001). Hubo una correlación negativa igualmente fuerte entre la edad y el punto de quiebre, lo que demuestra que el requisito de respuesta final completado dentro de la sesión 1-h fue menor con la edad (rs(10)=0.80, p {{13} }.002).

Para evaluar la relación entre la disminución de la motivación con la edad en el PRT y el rendimiento cognitivo en el DRST, se ejecutaron correlaciones de orden de clasificación de Spearman entre las recompensas obtenidas en el PRT y las principales variables dependientes del DRST. No hubo correlaciones significativas entre las recompensas obtenidas en el PRT y cualquiera de las medidas DRST evaluadas, incluida la tasa máxima de aprendizaje (rs(10)=0.21, p= 0.52), ExpertPhase FSL (rs(10 )=0.31, p= 0.33) y tasa de finalización de la prueba de fase de expertos (rs(10)=0.45, p=0.14).

Discusión

Este trabajo establece firmemente al tití como un modelo clave de deterioro cognitivo relacionado con la edad con varias ventajas. Esto es importante porque, como PNH, el tití ofrece una relevancia traslacional para los humanos más allá de la que se encuentra en los roedores. En comparación con el longevo macaco, la corta vida útil de los titíes permite realizar estudios longitudinales sobre el envejecimiento en un período de tiempo razonablemente corto.

En este estudio, realizamos una caracterización conductual integral de una gran cohorte de titíes. Estos titíes realizaron miles de pruebas para evaluar la capacidad de aprendizaje y memoria de trabajo de forma continua durante un máximo de cuatro años. Esta duración de la evaluación continua representa hasta el 50% de la vida útil de un tití adulto.

Además, los titíes comenzaron a entrenar en edades que cubrían conjuntamente toda la vida, lo que permitió evaluar las diferencias relacionadas con la edad en la adquisición de la tarea de memoria de trabajo. Hasta donde sabemos, estos monos se han sometido al perfil cognitivo más completo de cualquier estudio sobre el envejecimiento de titíes realizado hasta la fecha, lo que nos permite identificar qué aspectos específicos del desempeño de las tareas se ven afectados con la edad.

Comparación con estudios previos sobre cambios cognitivos relacionados con la edad en macacos y titíes

Estudios anteriores del DRST concluyeron que los monos macacos de edad avanzada tienen peor memoria de trabajo que los macacos jóvenes (Herndon et al., 1997; Moss et al., 1997). Los resultados actuales muestran que el tití se asocia con deterioros tanto del aprendizaje como de la memoria de trabajo. Específicamente, encontramos que el envejecimiento se asocia con un inicio retrasado del aprendizaje, una tasa de aprendizaje más lenta después del inicio y un menor rendimiento de la memoria de trabajo asintótica. Estos deterioros son evidentes en nuestro estudio y pueden no haber sido detectados en el macaco debido a diferencias clave en la implementación de tareas.

En los estudios con macacos, los monos fueron entrenados a un alto nivel de competencia en una tarea retardada de no coincidencia con la muestra (DNMS) antes de la administración de un número relativamente pequeño de ensayos DRST (cien). Este diseño experimental supone que los macacos pueden transferir la regla aprendida mediante el entrenamiento DNMS a DRST, sin entrenamiento adicional, y que inmediatamente realizan el DRST al máximo. No está claro que puedan hacerlo, dada la mayor complejidad de la tarea del DRST. Por el contrario, los monos utilizados en el presente estudio entrenaron con el DRST durante miles de pruebas durante un período prolongado. Esto nos permitió analizar tanto el aprendizaje como el rendimiento máximo por separado, utilizando la misma tarea. Es una cuestión abierta si el deterioro del rendimiento de los macacos de edad avanzada refleja un deterioro de la memoria, un retraso en el inicio del aprendizaje, un ritmo de aprendizaje más lento o alguna combinación de estos factores.

Hasta la fecha, existe un estudio previo sobre el envejecimiento cognitivo en titíes en el que se recopilaron datos durante varios años (Rothwellet al., 2022). Este estudio previo evaluó la discriminación visual y la flexibilidad cognitiva durante una parte sustancial de la vida útil de los titíes adultos. Sin embargo, existen varias diferencias clave en el diseño experimental entre este estudio anterior y el trabajo aquí presentado, que merecen discusión. Primero, Rothwell y sus colegas implementaron análisis longitudinales y probaron titíes una vez al año, mientras que nosotros utilizamos análisis transversales y medimos el rendimiento cognitivo de forma continua. El presente enfoque caracterizó densamente las trayectorias de envejecimiento cognitivo individual, facilitando el análisis de múltiples aspectos del desempeño de la tarea. Si bien identificamos deterioro relacionado con la edad en todas las fases de la prueba, Rothwell y sus colegas informaron deterioro solo en la última prueba anual.

En segundo lugar, los titíes inscritos en el estudio de Rothwell y sus colegas comenzaron las pruebas aproximadamente a la misma edad (de cuatro a seis años), y se identificó el deterioro cuando todos los animales tenían entre 8 y 10 años de edad. En contraste, los titíes de nuestro estudio comenzaron las pruebas a edades varía desde adultos jóvenes hasta geriátricos, y descubrimos que el deterioro cognitivo ocurre a lo largo de toda la vida de los titíes adultos, en línea con lo que se ha observado en humanos (Wu et al., 2021). Dado que el envejecimiento es inherentemente un proceso heterogéneo, el hecho de que todos los titíes en el El estudio de Rothwell y sus colegas demostró que el deterioro cognitivo simultáneo es inesperado.

Una posible explicación es que la variación en la dificultad de la tarea dependiente del estímulo contribuyó a este patrón. Por ejemplo, algunos pares de estímulos utilizados en los primeros tres años del estudio se podían discriminar por forma y color, mientras que todos los estímulos utilizados en el cuarto año diferían sólo por la forma. Por lo tanto, los titíes pueden haber encontrado más desafiantes los estímulos utilizados en el año terminal, lo que explica la disminución en el desempeño. Además, Rothwell y sus colegas informaron que el deterioro en la tarea de discriminación visual era más grave que en la tarea de flexibilidad cognitiva. Esto es lo contrario de lo que se esperaría de trabajos publicados que demuestran que la flexibilidad cognitiva a menudo disminuye con el envejecimiento, mientras que la discriminación visual normalmente no (Bartus et al., 1979; Lai et al., 1995). Nuestros resultados se alinean con décadas de trabajo en macacos y humanos, lo que demuestra la relevancia traslacional del tití como modelo de envejecimiento.

Los patrones de errores revelan el enfoque de los titíes

Dado que un análisis detallado de los tipos de errores cometidos en las evaluaciones neurocognitivas puede, en humanos, predecir la aparición de un deterioro cognitivo futuro (Bondi et al., 1999; Thomas et al., 2018), investigamos los patrones de errores que cometen los titíes en el DRST. a medida que aprendían la tarea y cuando se desempeñaban al máximo. Trabajos anteriores en macacos han demostrado que el envejecimiento está asociado con un aumento de los errores de perseveración en el DRST (Moss et al., 1997). Curiosamente, nuestros resultados solo recapitularon este hallazgo durante la Fase de Aprendizaje, y no durante las fases de principiante o experto, lo que respalda la idea de que el deterioro del DRST del macaco envejecido refleja déficits de aprendizaje más que de memoria de trabajo. Además, los titíes más viejos necesitaban más experiencia antes de pasar de errores mayoritariamente perseverantes a errores mayoritariamente de primacía. Nuestra hipótesis es que ambos hallazgos están asociados con el deterioro del aprendizaje que identificamos en los titíes y apoyan el aprendizaje en lugar del deterioro de la memoria de trabajo en los macacos de edad avanzada.

Finalmente, utilizamos el patrón de elecciones de error para determinar si el rendimiento de los titíes se vio afectado más significativamente por la interferencia proactiva (es decir, la memoria de trabajo completa prohíbe agregar objetos nuevos) o la interferencia retroactiva (es decir, la información recién encontrada oscurece recuerdos más remotos). Descubrimos que una vez que los titíes tenían un rendimiento máximo, cometían con mayor frecuencia un error al seleccionar estímulos que aparecían anteriormente en la prueba. Esto respalda la idea de que los titíes tenían más dificultades para recordar estímulos más remotos y que el rendimiento se veía afectado de manera más significativa por la interferencia retroactiva (Amit et al., 2003). En conjunto, estos hallazgos resaltan la importancia de analizar las puntuaciones de proceso además de las puntuaciones de desempeño para comprender el comportamiento más a fondo (Kaplan, 1988).

Déficits de velocidad motora relacionados con la edad

Los déficits de velocidad motora relacionados con la edad, medidos por el aumento de los tiempos de reacción, están bien documentados en roedores, PNH y humanos (Bachevalier et al., 1991; Woods et al., 2015). Para comprender el impacto de la edad en el tiempo de reacción en nuestros titíes y ayudarnos a controlar esta confusión no cognitiva al interpretar nuestros resultados de DRST, empleamos el RTT en un subconjunto de titíes que realizaron el DRST. Encontramos una fuerte asociación entre el aumento de los tiempos de reacción y el aumento de la edad. Fundamentalmente, no encontramos asociaciones entre el tiempo de reacción en el RTT y ninguna de las puntuaciones de rendimiento del DRST, lo que demuestra que las deficiencias en la velocidad motora relacionadas con la edad no explican las deficiencias en el DRST.

A diferencia de nuestros hallazgos del RTT, no encontramos ninguna asociación entre el envejecimiento y las latencias de elección en el DRST. Sin embargo, sí descubrimos que las latencias de elección eran más largas para los TDL más difíciles, en todos los animales. Probablemente esto se deba a que las latencias de elección en tareas cognitivas son aproximaciones a la dificultad de la tarea y la carga cognitiva (Bopp y Verhaeghen, 2018; Gray et al., 2018; DeBoeck y Jeon, 2019), y esto reemplaza los efectos de los déficits motores relacionados con la edad. Además, para todos los TDL, los titíes respondieron más lentamente si su respuesta era incorrecta que correcta, lo que demuestra que, incluso cuando las pruebas se volvieron más difíciles, los titíes no respondieron impulsivamente.

Déficits de motivación relacionados con la edad

Es bien sabido que los roedores mayores, los PNH y los humanos tienen una menor motivación para ganar recompensas (Lanctôt et al., 2017; Lizarraga et al., 2020; Jackson et al., 2021). Para evaluar el impacto potencial de los cambios en la motivación relacionados con la edad en el desempeño del DRST, empleamos el PRT bien establecido para cuantificar la motivación en nuestros titíes (Spinelli et al., 2004). Encontramos una fuerte asociación entre el aumento de la edad y la disminución de la motivación para ganar recompensas. Sin embargo, no identificamos ninguna relación entre la motivación en el PRT y cualquiera de las puntuaciones de desempeño del DRST, lo que demuestra que las disminuciones en la motivación relacionadas con la edad no explican las deficiencias en el DRST.

Para evaluar directamente la motivación para realizar el DRST, cuantificamos la proporción de ensayos que los monos completaron versus los que omitieron. No encontramos ninguna relación significativa entre la edad y la proporción de ensayos omitidos, a diferencia de lo que habríamos predicho a partir del desempeño de los titíes en el PRT. Además, los titíes tenían las mismas probabilidades de completar las pruebas de cada TDL, lo que demuestra su participación en el DRST incluso cuando las pruebas eran difíciles. Nuestra hipótesis es que cuando los titíes no lograron completar una prueba, probablemente se debió a falta de atención o distracción más que a una baja motivación.

En resumen, aquí hemos establecido al tití como un modelo clave de deterioro cognitivo relacionado con la edad. Nuestro enfoque caracterizó densamente las trayectorias de envejecimiento cognitivo en una gran cohorte de titíes que realizaban una tarea de memoria de trabajo traslacionalmente relevante. A través de una evaluación rigurosa de las puntuaciones de los procesos, demostramos que el deterioro cognitivo puede detectarse mucho antes de que pueda medirse mediante las puntuaciones de rendimiento general. Este marco conducirá a una mejor comprensión del proceso de envejecimiento en sí y puede revelar por qué es el mayor factor de riesgo para enfermedades neurodegenerativas como La enfermedad de Alzheimer.

Referencias

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