Albúmina y megalina que necesitas saber

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Parte Ⅱ: Manejo renal de la albúmina: desde los primeros hallazgos hasta los conceptos actuales

Jakub Gburek, Bogusława Konopska y Krzysztof Goł ˛ab

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3.3. Cubilin

Cubilinfue identificado como elalbúminareceptor por Birn et al. en 2000 [64]. Los autores aislaroncubilinode las membranas de riñón de rata en borde en cepillo mediante cromatografía de afinidad con albúmina inmovilizada. También determinaron la constante de disociación del complejo por resonancia de plasmón superficial (Kd=0.63 uM) y demostraron que los perros endogámicos con un defecto funcional decubilinoy ratones con inhibiciónmegalínexpresión excretar cantidades significativas de albúmina en la orina. Además, también indicaron la interacción mutua de ambos receptores en la endocitosis de albúmina.

Cubilines una glicoproteína extracelular con un peso molecular de aproximadamente 460 kDa. Inicialmente, se identificó como el antígeno de anticuerpos teratogénicos producidos en conejos después de la inyección de borde en cepillo renal. Originalmente conocida como glicoproteína 280 (gp280), se localizaba en los túbulos renales proximales y el epitelio del saco vitelino. Su expresión también se encontró en el íleon, el útero y la placenta. Inicialmente, no se atribuyeron ligandos a esta proteína. Estudios posteriores demostraron quecubilinoera idéntico al receptor del complejo factor intrínseco-vitamina B12 (IF-B12) presente en el intestino delgado. Se le asignó la función de una proteína receptora [65]. El humanocubilinoEl gen estaba ubicado en el cromosoma 10p12.33-p13. Esta proteína está compuesta por una parte N-terminal de 110 aminoácidos, seguida de 8 dominios similares al factor de crecimiento epidérmico (tipo EGF) y 27 dominios similares al complemento C1r/C1s, proteína de erizo de mar relacionada con el factor de crecimiento epidérmico (Uegf ), y proteína morfogénica ósea 1 (CUB).Cubilinno tiene un dominio transmembrana. El extremo N es responsable de la incrustación de proteínas en la membrana. Cada dominio CUB consta de 110 residuos de aminoácidos. La estructura de los dominios CUB consta de dos capas de cinco hojas antiparalelas también conectadas por estructuras -. Constituyen el área más conservativa de la molécula y son responsables de la unión del ligando. Además dealbúminay IF-B12, proteínas que contienen hierro (transferrina, hemoglobina, mioglobina), apolipoproteína Al y proteína de unión a vitamina D también pueden unirse 56,59,66,67I. Análisis de unión a albúmina expresada in vitrocubilinoLos fragmentos permitieron identificar los sitios de unión dentro de los dominios CUB 6-8 [68]. Es probable que estos sitios se superpongan parcialmente con los sitios de unión de la hemoglobina, como se demostró en un estudio competitivo que utilizó células HK-2 (túbulo proximal de riñón humano, macho adulto, papiloma inmortalizado) [69].

Cubilinno es un receptor endocítico completamente independiente. Para su correcta localización y estabilidad en la membrana, debe interactuar con la proteína AMN. Además, esta proteína es responsable decubilinointernalización Recientemente, se demostró que la secuencia FXNPXF en el dominio citoplásmico AMN es funcionalmente activa y media el secuestro del complejo al interactuar con proteínas adaptadoras: la proteína inhabilitada-2 (Dab2) y la proteína de colesterolemia autosómica recesiva (ARH). La internalización de CUBAM también puede ocurrir a través de la asociación conmegalín[55,70]. Megalínparece ser responsable decubilinomantenimiento de la membrana celular. Desprendimiento simultáneo decubilinode la membrana y su pérdida con la orina se encontró en un paciente con el síndrome de Donnai-Barrow/FOAR (Síndrome Facio-Oculo-Acustico-Renal) debido a una mutación funcional en este gen del receptor que conduce a su retención citoplasmática [71].

El papel principal de CUBAM en tubularalbúminala captación se demostró en estudios recientes en ratones con inactivación renal específica decubilinoymegalín, en el que se observó albuminuria tubular moderada [54,72]. Esta observación también fue confirmada por el análisis genético y fenotípico de pacientes con síndrome de Imerslund-Gräsbeck, causado por una mutación en elcubilinoo el gen AMN. En ambos casos, la albúmina y otros ligandos decubilinose perdieron en la orina [58].

Curiosamente,cubilinoymegalíntambién se han detectado en glomérulos humanos y de rata de acuerdo con un patrón similar al informado paramegalín. Cubilinreveló tanto la superficie como la expresión intracelular en los podocitos [73]. Es más,cubilinoSe detectó expresión de ARNm en células mesangiales, pero la ausencia de amnios implicaba quecubilinono es completamente funcional en estas células. Sin embargo,albúminala endocitosis se vio significativamente afectada bajo induciblemegalíncondiciones de eliminación en células mesangiales transducidas de manera estable|74]. Estos hallazgos pueden ser importantes para una mejor comprensión de las patologías de los glomérulos.

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3.4. Megalín

Megalínfue identificado como elalbúminareceptor por Cui et al. en 1996 [75]. El estudio se realizó in vivo mediante la inyección de túbulos proximales de ratas con soluciones de albúmina marcadas con oro coloidal o isótopo de yodo 125. En el experimento se determinó la influencia de muchos compuestos en la captación tubular de estas proteínas. La administración de proteína asociada al receptor (RAP), citocromo C reducido y gentamicina inhibió completamente la reabsorción tubular de albúmina marcada. Estos ligandos se caracterizan por una alta afinidad pormegalín, y su presencia dificulta efectivamente la unión de la albúmina a través de este receptor. Lo mismo se aplicaba al EDTA, un quelante de iones Ca2 plus que también inhibía la absorción. Esto indicó quemegalíncontribuye a la reabsorción tubular de esta proteína. Estas conclusiones fueron confirmadas por cromatografía de afinidad en una columna con inmovilizadomegalín.

Megalínse descubrió originalmente como un antígeno en la nefropatía membranosa tipo Heymann y se denominó glicoproteína 330 (gp 330). En 1994, tras un exitoso intento de clonación, se conoció mejor su estructura, y se cambió el nombre por el que se usa actualmente [76. El humanomegalínEl gen estaba ubicado en el cromosoma 2g24-g31.Megalínes una gran proteína transmembrana que pertenece a la familia de los receptores de lipoproteínas de baja densidad. En los túbulos proximales,megalínSe encuentra en la membrana apical y vesículas endocíticas recubiertas de clatrina. Esta proteína tiene un peso molecular de 600 kDa y está formada por unos 4600 residuos de aminoácidos. losmegalínLa molécula contiene un gran dominio extracelular N-terminal, un solo dominio transmembrana y un fragmento citoplasmático C-terminal corto. El dominio extracelular tiene cuatro áreas ricas en cisteína y es responsable de la unión de ligandos. Varias repeticiones de secuencia similar al factor de crecimiento epidérmico (EGF) y un fragmento pobre en cisteína que contiene el motivo YWTD separan la región de unión al ligando de la porción de incrustación. La secuencia de señalización es responsable de la disociación del ligando en el entorno ácido del endosoma. La parte citoplásmica contiene tres motivos NPXY que inician el proceso de endocitosis de albúmina mediante la concentración de receptores en fosas recubiertas a través de la proteína adaptadora -2(Dab2) deshabilitada [77]. El reclutamiento de este adaptador depende a su vez de la fosforilación catalizada por las proteínas quinasas B (Aktl y Akt2) [78,79].

Megalíntambién tiene la capacidad de unirse a muchas otras proteínas. Además de la albúmina, sus ligandos incluyen, entre otros: apolipoproteínas (B, E, HD), proteínas transportadoras de vitaminas (A, D, B12), hormonas (angiotensina I, factor de crecimiento epitelial, leptina), enzimas y sus inhibidores (lisozima, plasminógeno) y otros [80]. En el caso de la albúmina, aún no se han mapeado los sitios de unión en la molécula del receptor. También internaliza el complejo CUBAM y sus ligandos, incluida la albúmina. Los complejos formados se internalizan con la formación de endosomas tempranos. Después de la acidificación del entorno del endosoma, el complejo se disocia y un receptor libre se recicla a la superficie celular a través de túbulos apicales densos [59,66,67,81].

Cabe mencionar que la glucosa alta regulamegalínEndocitosis de albúmina mediada por células del túbulo proximal renal. Los niveles elevados de glucosa en plasma inhiben lamegalínexpresión y, en consecuencia, endocitosis de albúmina [61].

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3.5. Receptor Fc Neonatal de Fragmento de Inmunoglobulina

Estudios recientes sobre la absorción renal de albúmina indican el importante papel del receptor Fc neonatal (FcRn) en el proceso de recuperación de la albúmina del filtrado y la protección de esta proteína contra la degradación intracelular. FcRn es una proteína transmembrana heterodimérica similar en su estructura a las moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Es común en las células endoteliales y epiteliales. Se confirmó su presencia en podocitos glomerulares y túbulos proximales. Tiene la capacidad de unir de forma independiente la albúmina y las inmunoglobulinas IgG en un ambiente ácido (pH 5-6). Un aumento en el valor de pH por encima de 7 da como resultado la liberación de ligandos del receptor [82]. El FcRn en los podocitos está presente en vesículas pertenecientes al compartimento endosómico ácido y es responsable de la unión de las inmunoglobulinas y la albúmina que pasan por el endotelio capilar glomerular al espacio de filtración. Las proteínas filtradas son absorbidas por el podocito a través de endocitosis y/o pinocitosis y luego unidas por FcRn al pH ácido de los endosomas. Las vesículas endocíticas cargadas de proteínas experimentan transcitosis hacia la luz de la cápsula de Bowman. En condiciones de aumento del pH, el complejo proteína-receptor se disocia y la proteína intacta se libera de la célula al filtrado primario. Se supone que este proceso protege las rendijas de filtración estrechas de la obstrucción con proteínas grandes [83,84]. Parte de la albúmina, filtrada y reabsorbida en los túbulos proximales, no es objeto de degradación en los lisosomas del epitelio tubular y es muy probable que se recupere en el proceso de transcitosis. En este modelo teórico, FcRn se une a la albúmina, que se libera de sus receptores, presumiblemente elmegalín/cubilinocomplejo en el entorno ácido del endosoma, y ​​luego se dirige a través de la transcitosis al sitio basal de las células epiteliales tubulares, donde se libera en el tejido intersticial como consecuencia del aumento del pH [85]. Aunque a la luz de los resultados de la investigación actual, la recuperación de la albúmina por transcitosis que involucra FcRn en los túbulos proximales tiene lugar, este es un fenómeno marginal para la homeostasis normal de la albúmina en el cuerpo [56].

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