Dinámica transcripcional específica del alcohol para la reconsolidación y recaída de la memoria, parte 3

Usando DESeq2 [58], identificamos un conjunto de 44 genes cuyos niveles de expresión estaban significativamente alterados en el DH, con 34 genes regulados positivamente y 10 genes regulados negativamente (Padj< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

En los últimos años, los investigadores han descubierto que los genes tienen un impacto importante en la salud y el desarrollo humanos. Entre ellos, la regulación negativa de los genes está relacionada con muchos problemas de salud, como el cáncer, los trastornos de ansiedad, la depresión, etc. Al mismo tiempo, también hay estudios que demuestran que la regulación negativa de los genes puede afectar la memoria de las personas.

Sin embargo, también debemos ver que los humanos tienen una gran adaptabilidad y pueden mejorar sus niveles de expresión genética a través de varios métodos, mejorando así la memoria y las capacidades cognitivas.

En primer lugar, mantener una buena salud puede ayudarnos a reducir la probabilidad de una regulación negativa de los genes. Esto incluye mantener hábitos alimentarios saludables y evitar estilos de vida poco saludables como fumar y abusar del alcohol. Además, la actividad física regular y un entrenamiento mental adecuado también pueden ayudar a mejorar la memoria y potenciar las capacidades cognitivas.

En segundo lugar, mantener un estado emocional positivo también puede tener un impacto positivo en la expresión genética. Las investigaciones muestran que un estado emocional positivo puede ayudar a reducir el estrés, aliviar los síntomas de la depresión y mejorar la memoria y las habilidades de pensamiento.

Además, algunos pequeños hábitos de la vida diaria también pueden tener un impacto en la expresión genética. Por ejemplo, los estudios han encontrado que tanto la cantidad adecuada de sueño como la exposición al entorno natural pueden promover la expresión genética. Por tanto, podemos mejorar nuestra memoria y capacidades cognitivas cambiando nuestro estilo de vida y hábitos.

En resumen, la memoria humana y las capacidades cognitivas se pueden mejorar y mantener continuamente mediante un estilo de vida activo y hábitos saludables. Aunque la regulación negativa de los genes puede tener algunos efectos adversos en nuestras vidas, siempre que respondamos de manera proactiva, podremos avanzar de manera constante en el camino hacia la salud, la longevidad y la felicidad. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de la carne picada proviene de sus diversos ingredientes activos, incluidos ácidos, polisacáridos, flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de diversas maneras.

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Además, encontramos que en el mPFC, la expresión de 9 genes estaba significativamente alterada (3 estaban reguladas al alza y 6 a la baja); Ninguno de estos genes se superpuso con los genes DH que mostraban una expresión alterada (Fig. 5C).

Luego nos centramos en los genes que estaban previamente implicados en estudios de memoria y/o adicción. Por lo tanto, evaluamos los cambios de expresión posteriores a la recuperación en los genes de interés detectados por RNA-seq mediante la realización de un análisis cuantitativo de la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (qRT-PCR) de muestras de cerebro recolectadas de un lote diferente de animales en cinco momentos después de la memoria del alcohol. recuperación. En general, probamos 10 genes en DH y 2 genes en mPFC (Tabla S2).

Descubrimos que la recuperación de la memoria del alcohol conducía a una regulación negativa de la expresión del ARNm de Adcy8 (que codifica la adenilato ciclasa 8) y Slc8a3 (que codifica la familia de portadores de solutos 8 (intercambiador de sodio/calcio), miembro 3), y a una regulación negativa de Neto1 (que codifica la neuropilina (NRP) y expresión tipo toloide (TLL) 1) en DH (Fig. 5E-G), así como a la regulación positiva de la expresión de Fkbp5 (que codifica la proteína de unión 5 de FK506) en el mPFC.

De acuerdo con nuestros resultados anteriores de qRT-PCR (Fig. 2), la expresión de Arc y Egr1 mostró una tendencia de regulación positiva por recuperación de memoria en DHand mPFC, así como en RNA-seq (Tabla S2). Finalmente, se obtuvieron resultados muy similares utilizando un genoma de referencia más nuevo, mm10 (Figura S6).

A continuación, probamos si la expresión de genes específicos que encontramos alterados al recuperar recuerdos de alcohol se veía afectada por la recuperación de recuerdos no relacionados con el alcohol asociados a la sacarosa, como la regulación positiva común de la expresión de ARNm de Arc y Egr1 (Fig. 6A, B).

Como se muestra en la Fig. 6C-F, la expresión del ARNm de Adcy8, Slc8a3, Neto1 y Fkbp5 no se vio afectada por la recuperación de la memoria de sacarosa, aunque se observó una tendencia hacia una mayor expresión del ARNm de Neto1 después de 10 minutos de recuperación de la memoria de sacarosa, es decir, en la dirección opuesta a la disminución de la expresión de ARNm inducida por la recuperación de la memoria del alcohol.

En resumen, estos experimentos identificaron una dinámica transcripcional única desencadenada por la recuperación de recuerdos relacionados con el alcohol, lo cual no es común en los recuerdos de una recompensa natural, es decir, los recuerdos asociados a la sacarosa.

DISCUSIÓN

Aquí mostramos que la reconsolidación de los recuerdos asociados al alcohol requiere la transcripción de genes de novo, y que la búsqueda de alcohol puede interrumpirse inhibiendo la transcripción después de la recuperación de la memoria del alcohol.

Es importante destacar que nuestros hallazgos sugieren que, si bien la expresión alterada de algunos genes es probablemente un mecanismo común para la reconsolidación de varios tipos de recuerdos, el procesamiento de recuerdos relacionados con el alcohol también se caracteriza por un perfil transcripcional único.

Descubrimos que la recuperación de recuerdos de alcohol o de recuerdos asociados con una recompensa natural (sacarosa) desencadenó aumentos similares en la expresión de ARNm de los IEG Arc y Egr1 en DH y mPFC.

Por el contrario, el análisis de secuencia de ARN reveló un subconjunto de genes (Adcy8, Slc8a3 y Neto1 en el DH, y Fkbp5 en el PFC) cuya expresión se alteró selectivamente por la recuperación de alcohol, pero no por los recuerdos de recompensa de sacarosa, lo que plantea la intrigante posibilidad de que el alcohol Los recuerdos asociados que desencadenan una recaída tienen mecanismos moleculares únicos que podrían alterarse selectivamente.

Mostramos que la regulación negativa de ARC poco después de la recuperación de la memoria alcohólica suprime la búsqueda de alcohol (la expresión del CPP del alcohol), lo que indica un papel crítico para la expresión de ARC del hipocampo en la reconsolidación de los recuerdos del alcohol. Arc es un IEG regulado por CREB, rápidamente inducido por la actividad neuronal y conocido por regular la plasticidad sináptica y mediar en la formación de la memoria [56].

Anteriormente demostramos que la inhibición de la maquinaria traduccional que controla la síntesis de la proteína ARC interrumpió la reconsolidación de la memoria del alcohol y evitó la recaída en la búsqueda y el consumo de alcohol en un paradigma de autoadministración de ratas [5]. De hecho, Arc ha sido descrito como un actor clave en la reconsolidación de los recuerdos asociados a las drogas [5, 13, 22] y al miedo [46, 47].

Descubrimos que la expresión del ARNm de Arc alcanzó su punto máximo 30 minutos después de la recuperación de la memoria con alcohol y volvió a los niveles iniciales dentro de los siguientes 30 minutos, seguido de un aumento transitorio en los niveles de proteína ARC, que alcanzó su punto máximo 1 hora después de la recuperación de la memoria.

Esta dinámica ARC transitoria implica que la recuperación de la memoria del alcohol induce una rápida degradación del ARNm [59] y de las proteínas [60]. En consecuencia, descubrimos que la reconsolidación de la memoria alcohólica se interrumpió cuando eliminamos la expresión de ARC 1 h pero no 3 o 9 h después de la recuperación de la memoria.

Se acepta que la "ventana de reconsolidación" dura entre 5 y 6 h, ya que las manipulaciones realizadas entre 5 y 6 h después de la recuperación de la memoria no lograron afectar las conductas específicas [7, 10, 11]. Nuestros resultados, por lo tanto, sugieren que la ventana de reconsolidación podría ser inferior a 5 h, al menos cuando se requiere una regulación positiva de la expresión de la proteína ARC para la reestabilización de la memoria.

Este hallazgo enfatiza la idea de que la duración de la labilidad de la memoria posterior a la recuperación varía en los entornos experimentales dependiendo de las manipulaciones y el evento molecular de interés.

Si bien localizamos el papel causal de ARC en la reconsolidación de la memoria del alcohol en el DH, una región del cerebro previamente implicada en la reconsolidación de recuerdos contextuales de drogas [39, 40, 48, 50], la expresión de ARNm de Arc y Egr1 también estaba regulada positivamente en el mPFC.

Tanto las subregiones prefrontales prelímbicas como las infralímbicas han estado implicadas en la reconsolidación de la memoria de las drogas [33, 34], lo que sugiere que la mPFC es una región cerebral candidata que regula la búsqueda de alcohol a través de mecanismos de reconsolidación.

Nuestro hallazgo actual es consistente con nuestra observación previa de niveles de proteína ARC regulados al alza en esta región del cerebro después de la recuperación de la memoria del alcohol en un procedimiento operante de autoadministración de alcohol [5].

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