Alpha-Klotho en la enfermedad de Parkinson: una perspectiva sobre la evidencia experimental y las posibles implicaciones clínicas
Jul 14, 2023
-La proteína Klotho (KL) se descubrió hace más de 20 años e inmediatamente emergió como un regulador maestro de los procesos relacionados con el envejecimiento, que opera como un factor antienvejecimiento. Se expresa a través de todo el cuerpo humano, representando al plexo coroideo y al riñón como las fuentes más activas a nivel del sistema nervioso central (SNC) y periférico respectivamente. En menor medida, también la glándula paratiroides, el tejido adiposo y el hígado expresan KL.
El glucósido de cistanche también puede aumentar la actividad de SOD en los tejidos del corazón y el hígado, y reducir significativamente el contenido de lipofuscina y MDA en cada tejido, eliminando de manera efectiva varios radicales de oxígeno reactivos (OH-, H₂O₂, etc.) y protegiendo contra el daño causado en el ADN. por radicales OH. Los glucósidos de feniletanoide de Cistanche tienen una fuerte capacidad de eliminación de radicales libres, una mayor capacidad reductora que la vitamina C, mejoran la actividad de SOD en la suspensión de esperma, reducen el contenido de MDA y tienen un cierto efecto protector sobre la función de la membrana del esperma. Los polisacáridos de cistanche pueden mejorar la actividad de SOD y GSH-Px en eritrocitos y tejidos pulmonares de ratones experimentalmente senescentes causados por D-galactosa, así como reducir el contenido de MDA y colágeno en pulmón y plasma, y aumentar el contenido de elastina, han un buen efecto de eliminación de DPPH, prolonga el tiempo de hipoxia en ratones senescentes, mejora la actividad de SOD en suero y retrasa la degeneración fisiológica del pulmón en ratones experimentalmente senescentes Con degeneración morfológica celular, los experimentos han demostrado que Cistanche tiene una buena capacidad antioxidante y tiene el potencial de ser un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades del envejecimiento de la piel. Al mismo tiempo, el echinacósido en Cistanche tiene una capacidad significativa para eliminar los radicales libres DPPH y tiene la capacidad de eliminar las especies reactivas de oxígeno y prevenir la degradación del colágeno inducida por los radicales libres, y también tiene un buen efecto de reparación en el daño del anión de radicales libres de timina.
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KL es una proteína transmembrana que actúa como co-receptor esencial para los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos, pero, en general, interviene en varias vías moleculares y funciones biológicas a nivel multisistémico. Incluso existe una forma soluble, originada por la escisión del dominio extracelular, que circula en los fluidos humanos, lo que permite una especie de señalización sistémica. Aunque no se han aclarado por completo todas las acciones específicas de los tejidos, existe evidencia sólida de que la KL regula la homeostasis mineral básica y las vías del metabolismo interno. En el SNC, en cambio, explica amplios efectos estructurales y neuroprotectores (Cheikhi et al., 2019).
La regulación a la baja experimental de KL en modelos provoca un fenotipo de envejecimiento prematuro, que incluye características neurodegenerativas, afectación visceral y musculoesquelética y una vida útil más corta. Por el contrario, la sobreexpresión conduce a una cognición mejorada y efectos antienvejecimiento neuroprotectores; además, la administración de proteínas previene y limita la progresión del daño en diferentes modelos de enfermedades internas agudas/crónicas (lesiones renales y cardíacas) a través de mecanismos antioxidantes y antiinflamatorios (Cheikhi et al., 2019).
Varios estudios vincularon los niveles más altos de KL circulante con mejores resultados de salud, menor riesgo de trastornos crónicos y una mayor esperanza de vida en humanos. Por el contrario, la reducción se ha asociado con enfermedades cardiovasculares y eventos macrovasculares en pacientes con diabetes tipo 2, o con complicaciones de la insuficiencia renal crónica. Además, en muchos trastornos internos relacionados con la edad, los niveles de KL periférico se han correlacionado con la gravedad del curso clínico y el pronóstico. En consecuencia, KL ha ganado peso como biomarcador teórico de la disfunción tisular relacionada con la edad, pero también en el contexto de posibles terapias que contrarrestan el deterioro relacionado con la edad (Cheikhi et al., 2019).
Las enfermedades neurodegenerativas, a saber, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) como las dos formas más comunes, dominan el escenario de los trastornos relacionados con la edad. Como era de esperar, la vía KL está involucrada incluso en estas condiciones. Existe evidencia de que KL se reduce en el cerebro de pacientes con AD y modelos de ratón; además, se han descubierto diferentes correlaciones entre la actividad de KL y el fenotipo clínico o la carga de amiloide y tau (Belloy et al., 2020). Con respecto a la EP, en cambio, los primeros datos están llegando, pero inmediatamente quedaron impresionados por las posibles implicaciones clínicas.
En esta perspectiva, por tanto, resumiremos la evidencia actual sobre el papel del KL en la EP, haciendo referencia a los principales estudios preclínicos y clínicos; luego, anticiparemos los posibles próximos avances para hacer de KL un biomarcador útil o un objetivo terapéutico candidato para la EP.
Implicación de la vía KL en la EP y posibles implicaciones clínicas:La EP es un trastorno neurodegenerativo cuyas características patológicas son la pérdida de células dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta y la acumulación intraneuronal de cuerpos de Lewy -sinucleína positivos. Los pacientes con EP sufren un síndrome progresivo, discapacitante y heterogéneo, que incluye los signos motores cardinales (bradicinesia, rigidez, temblor, alteraciones posturales y de la marcha) y un amplio espectro de síntomas no motores. Las terapias disponibles para la EP se basan en el reemplazo de dopamina y solo brindan alivio sintomático. De hecho, todavía faltan tratamientos eficaces que modifiquen la enfermedad, así como biomarcadores fiables de la enfermedad que respalden el diagnóstico, la evaluación pronóstica y el control de la progresión. El descubrimiento de biomarcadores y el desarrollo de nuevas terapias dependen de una comprensión más profunda de los mecanismos patogénicos de la EP. Específicamente, existe la necesidad de identificar moléculas cuya evaluación cuantitativa en tejidos y fluidos periféricos pueda informar sobre los eventos patológicos subyacentes, pero que también puedan servir como objetivos para la intervención que contrarreste la neurodegeneración y la progresión de la enfermedad (Sancesario et al., 2021). En la última década, estudios a partir de modelos preclínicos y pruebas humanas sobre la implicación de KL en la EP apoyaron la investigación en este campo, destacando un potencial clínico para la vía de KL en el campo de la EP.
Los experimentos en modelos animales demostraron las propiedades neuroprotectoras de KL en la EP, operadas principalmente a través de la mitigación de los cambios neuropatológicos de Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*, la detención de los principales impulsores patógenos (estrés oxidativo y neuroinflamación) y la modulación de la plasticidad sináptica. (Cheikhi et al., 2019). En concreto, Kosakai et al. (2011) encontraron que los ratones deficientes en KL, en comparación con los compañeros de camada de tipo salvaje, tenían una reducción significativa de las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas tanto en la parte compacta de la sustancia negra como en el área tegmental ventral, junto con niveles más bajos de dopamina estriatal. Por otro lado, la inyección intraperitoneal aguda de KL en un modelo de ratón PD que expresa transgénico -sinucleína conduce a un mejor comportamiento cognitivo y motor, y a una mayor plasticidad sináptica en el hipocampo (Leon et al., 2017). Además, la inyección intracerebroventricular de KL en el modelo de rata lesionada con 6-hidroxidopamina mejoró los déficits motores y moderó la neuropatología, lo que permitió una menor carga de -sinucleína, malondialdehído, especies reactivas del oxígeno y acumulación de proteína ácida fibrilar glial, junto con características neurodegenerativas más leves (Baluchnejadmojarad et al., 2017).
Recientemente, también se obtuvieron datos clínicos y se describió la forma de expresión de KL en biofluidos de pacientes con EP. Sancesario et al. (2021) proporcionaron una medición pareada de KL en líquido cefalorraquídeo (LCR) y suero de una cohorte de EP y encontraron niveles opuestos en los dos compartimentos. Es decir, los niveles de KL fueron más altos que los controles sanos emparejados por sexo/edad en el LCR, y más bajos en la sangre. No se produjeron correlaciones entre los dos grupos o con la disfunción de la barrera hematoencefálica, lo que reveló una expresión distinta de KL a nivel central y periférico, que subyace en diferentes mecanismos fisiopatológicos. De hecho, en el LCR, los niveles de KL y los de β-sinucleína total estaban inversamente asociados, lo que sugiere que el aumento de la expresión de KL en el SNC puede ser una respuesta defensiva al depósito de cuerpos de Lewy. La reducción en la sangre, en cambio, se ha considerado una consecuencia de la inflamación sistémica y el estrés oxidativo, dos fenómenos relacionados con la EP que pueden suprimir la expresión periférica de KL, como se describe en otras enfermedades crónico-degenerativas. Hallazgos de Sancesario et al. (2021) provino de una cohorte de PD en etapas tempranas de la enfermedad (edad 59 ± 11 años, duración de la enfermedad 3,5 ± 3,9 años), cuando, en teoría, las respuestas defensivas pueden ser más efectivas, ya que el LCR aumenta el KL en asociación con la acumulación de sinucleinopatía. indica.
En cambio, en una cohorte de EP más grande y clínicamente más avanzada, Zimmermann et al. (2021) encontraron que los niveles de KL en el LCR se redujeron en comparación con los controles sanos y disminuyeron en paralelo con el empeoramiento de las alteraciones motoras. Además, en un grupo de pacientes mayores que los de la cohorte de Sancesario, los niveles plasmáticos de KL, medidos mediante un ensayo de inmunoprecipitación-inmunotransferencia, fueron similares a los controles sanos (Kakar et al., 2021). A pesar de las limitaciones debidas a diversas técnicas de ensayo y diferentes tamaños de muestra de estudio, surgió el valor potencial de KL como biomarcador para la enfermedad de Parkinson.
De hecho, en el SNC, la expresión de KL parece cambiar según el estadio de la enfermedad o las características clínicas en general. En fases tempranas, podemos ver un aumento compensatorio, que probablemente sirva para contrarrestar la creciente neurodegeneración (Sancesario et al., 2021). De manera consistente, los pacientes con EP con haplotipo KL-VS, que tienen una proteína KL de menor funcionamiento, desarrollan un fenotipo agresivo, con un deterioro motor más severo y un deterioro cognitivo más temprano (Zimmermann et al., 2021). Junto con la progresión de la EP, los mecanismos compensatorios fallan y tanto la neurodegeneración como la neuroinflamación se propagan (Sancesario et al., 2021), con la inhibición posterior de la expresión de KL en el SNC y una disminución paralela de las condiciones clínicas. Los niveles de KL en LCR pueden informar sobre la potencialidad de los sistemas neuroprotectores del cerebro, lo cual es fundamental para estratificar a los pacientes, especialmente al comienzo de la enfermedad y, eventualmente, para adaptar los tratamientos. En la periferia, en cambio, la KL es mayoritariamente producida por el riñón y se ha medido una reducción de los niveles circulantes en pacientes con trastornos renales, diabetes y enfermedades crónico-degenerativas, a menudo con un alto valor predictivo en términos clínicos (Sancesario et al., 2021). Del mismo modo, en la EP, los niveles de KL en sangre pueden servir como una lectura sistémica de procesos patogénicos críticos, como el estrés oxidativo y la inflamación, lo que podría ser de gran utilidad para caracterizar mejor el perfil biológico individual de cada paciente (Figura 1).
Más recientemente, ha planteado la hipótesis de que, en algunos casos, la patología de la EP puede comenzar desde el sistema nervioso autónomo entérico o periférico, y ascender sucesivamente al SNC principalmente a través del nervio vago ("hipótesis del cuerpo primero") (Horsager et al. , 2020). La inflamación intestinal tiene un papel importante en la patogenia o progresión de la enfermedad de Parkinson e incluso puede preceder a las fases manifiestas de la enfermedad (Brudek, 2019). De interés, los niveles sistémicos de KL disminuyen en presencia de inflamación intestinal y enfermedades inflamatorias intestinales (Thurston et al., 2010), lo que respalda la idea de que la KL circulante refleja eventos que ocurren fuera del SNC pero están relacionados con mecanismos de EP. Las células entéricas, especialmente en el colon, también expresan KL. La expresión intestinal anormal de KL se ha asociado entonces con enfermedades locales; es decir, un estudio reciente mostró que las células de cáncer colorrectal presentan niveles de KL más bajos en comparación con el tejido normal. Por el contrario, la sobreexpresión de KL o la administración externa inhibe la proliferación del cáncer (Arbel Rubinstein et al., 2019).
Estos datos sentaron las bases para una evaluación directa de KL en el tracto gastrointestinal de pacientes con EP con fines clínicos. Además de la detección directa de KL en la mucosa entérica, el KL gastrointestinal podría evaluarse mejor en sitios de más fácil acceso, como la boca. La KL se expresa en la mucosa oral y las glándulas salivales (Tai et al., 2019), que ya representan fuentes útiles de biomarcadores de fluidos en la EP (Bougea et al., 2019). Del mismo modo, la modulación de los niveles de KL en el intestino se eleva como un tratamiento novedoso, hipotético y modificador de la enfermedad para la EP, dirigido a uno de los primeros sitios de neuropatología.
Conclusiones: En conclusión, tenemos evidencia inicial de que la expresión de KL podría reflejar dinámicamente, ya sea a nivel central o sistémico, los mecanismos moleculares críticos que subyacen a las diversas fases de la EP. La medición de KL en diferentes tejidos (LCR, sangre, otros tejidos periféricos) podría informar sobre la carga de fuerzas patogénicas y la presencia de algunos intentos compensatorios, lo cual es fundamental para identificar la ventana de tiempo ideal para una intervención terapéutica exitosa. yo en s. Además, hay datos alentadores que indican que KL es un objetivo candidato valioso para nuevas terapias en el campo de la EP.
Piergiorgio Grillo, Michele Basilicata, Tommaso Schirinzi*
Unidad de Neurología, Departamento de Medicina de Sistemas, Universidad de Roma Tor Vergata, Roma, Italia (Grillo P, Schirinzi T) Departamento de Medicina y Cirugía Experimental, Universidad de Roma Tor Vergata, Roma, Italia (Basilicata M)
*Correspondencia a:Tommaso Schirinzi, MD, Ph.D., t.schirinzi@yahoo.com o tommaso.schirinzi@uniroma2.it.
Fecha de presentación:29 de octubre de 2021
Fecha de la decisión:7 de diciembre de 2021
Fecha de aceptación:21 de diciembre de 2021
Fecha de publicación web:29 de abril de 2022
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Revisores pares abiertos:Katarzyna Kuter, Instituto Mayor de Farmacología, Academia Polaca de Ciencias, Polonia; Melinda Barkhuizen, Philip Morris International Management SA, Países Bajos.
Referencias
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