Objetivos alternativos para combatir la enfermedad de Alzheimer: centrándose en los astrocitos, parte 4

Estudios recientes identificaron la vía Janus quinasa 2-transductor de señal y activador de la transcripción 3 (JAK2-STAT3) como una vía clave para la inducción y el mantenimiento de la reactividad de los astrocitos.

Los activadores de la transcripción son una clase de proteínas que promueven la expresión genética y desempeñan un papel importante en el campo de la neurociencia. Cada vez más estudios han demostrado que los activadores de la transcripción también desempeñan un papel importante en nuestra memoria.

En primer lugar, los activadores de la transcripción pueden ayudar a las células cerebrales a establecer y fortalecer nuevas conexiones sinápticas. Estas conexiones sinápticas son la base de la transmisión de información neuronal y la piedra angular de nuestro aprendizaje y memoria. Por tanto, el papel de los activadores de la transcripción puede ayudarnos a dominar mejor nuevos conocimientos y experiencias.

En segundo lugar, los activadores de la transcripción también pueden ayudarnos a mantener nuestros recuerdos. Los estudios han demostrado que al activar los activadores de la transcripción, podemos hacer que algunos recuerdos sean más estables y más fáciles de recordar. Esto es muy importante para información que necesitamos recordar en nuestra vida diaria, como números de teléfono, rutas, etc.

Por último, los activadores de la transcripción también pueden ayudar a prevenir y aliviar algunos trastornos de la memoria, como enfermedades como el Alzheimer. Estas enfermedades a menudo provocan la apoptosis de las células cerebrales y las sinapsis, lo que provoca la pérdida de la memoria. Al activar los activadores de la transcripción, podemos ayudar a que las células cerebrales y las sinapsis mantengan mejor la vitalidad, previniendo y aliviando así estos trastornos de la memoria.

Por tanto, podemos ver que los activadores de la transcripción y la memoria son inseparables. Podemos aumentar su actividad mediante algunos métodos, como el ejercicio y la dieta, para mejorar nuestra memoria. Afrontemos este problema de manera positiva y creo que lograremos más avances en este sentido. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es una medicina tradicional china con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. El efecto de Cistanche deserticola proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de muchas maneras.

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Utilizando técnicas de administración de adenovirus, los autores regularon negativamente o aumentaron la vía JAK2-STAT3 específicamente en los astrocitos del hipocampo. Descubrieron que la vía JAK2-STAT3 es necesaria y suficiente para desencadenar la reactividad de los astrocitos en el hipocampo de ratones APP transgénicos, controlando también la expresión genética de una variedad de genes, muchos de los cuales implican el proceso inflamatorio.

La regulación negativa de esta vía también redujo los depósitos de A y mejoró el aprendizaje espacial de los ratones, pero no la recuperación de la memoria. Por otro lado, la regulación positiva de la vía JAK2-STAT3 produjo resultados opuestos y perjudiciales [207].

Los astrocitos participan tanto en la producción como en la eliminación de ROS, coincidiendo con el estrés oxidativo que se encuentra en la EA, cuya reducción se ha probado como un posible objetivo terapéutico. Curiosamente, se ha demostrado que los campos electromagnéticos de radiofrecuencia (EMF) de los teléfonos móviles reducen la producción de ROS inducida tanto por A como por H2O2-en astrocitos primarios humanos y de rata, así como la colocalización entre el citosólico (p47-phox ) y subunidades de membrana (gp91-phox) de la NADPH oxidasa, lo que indica la supresión de su actividad [212].

Recientemente se han investigado otros compuestos antioxidantes de antocianinas [277]. Entre ellos, la pelargonidina, que actúa como agonista del receptor de estrógeno, se ha probado en ratas que recibieron una inyección intrahipocampal de A (25-35).

El tratamiento con pelargonidina dio como resultado un mejor rendimiento en la prueba del laberinto acuático de Morris. Se han detectado mayores actividades de catalasa y acetilcolinesterasa del hipocampo, acompañadas de una menor expresión de la proteína GFAP, pero ningún cambio en la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), en comparación con los animales de control [213]. Recientemente, se ha descubierto que el compuesto monascina activa la expresión de varios genes antioxidantes. como SOD-1, SOD-2, SOD-3 y HSP16.2 y reducen la toxicidad del A en la cepa C. elegans [214], lo que sugiere su potencial antioxidante.

Además, resveratrol [278], tocotrienol [279], epicatequinas [280], H-1,2-ditiole-3-tiona [281], curcumina y galato de andepigalocatequina-3- [282] han demostrado propiedades antioxidantes in vitro e in vivo en varios modelos de toxicidad mediada por A y EA. Como reguladores fundamentales de la homeostasis cerebral, los astrocitos también regulan la concentración intracelular de Ca2+ a través de una conductancia intermedia activada por calcio. canal de potasio, KCa3.1.

Este canal participa activamente en el cambio fenotípico de los astrocitos durante la astrogliosis observada en la EA. Al utilizar ratones knockout para KCa3.1, se mejoraron los déficits de memoria, la pérdida neuronal, la activación glial, la fosforilación de tau y los déficits de señalización de la insulina en comparación con los animales de control, lo que convierte a este canal en un objetivo farmacológico interesante en la EA [215].

Durante el proceso neuroinflamatorio, se liberan ATP y ADP alrededor de las placas, lo que lleva a la activación de los purinorreceptores metabotrópicos P2Y1 (P2Y1R) expresados ​​por los astrocitos, lo que aumenta la tasa de eventos espontáneos de calcio [283].

La infusión intracerebroventricular crónica de inhibidores de P2Y1R dio como resultado la restauración estructural y funcional de los astrocitos y la preservación de los déficits de memoria [216]. Dado que los pacientes con EA muestran niveles elevados del receptor de adenosina A2A acoplado a Gs en los astrocitos, Orr et al. estudiaron in vivo la ablación de los receptores astrocíticos A2A y demostraron que mejora la memoria a largo plazo [284].

El tono de adenosina en los receptores A2A astrocíticos también se ha modulado mediante un nuevo inhibidor del transportador de nucleósidos equilibrador (ENT) permeable a la BHE, J4, probado en ratones APP/PS1.

En particular, J4 inhibió el reciclaje de adenosina del espacio extracelular realizado por los otorrinolaringólogos, lo que resultó en la prevención de la disminución de la memoria espacial, una característica común en los pacientes con EA [217]. Además, la istradefilina, un antagonista selectivo de los receptores A2A, mejoró el rendimiento en pruebas de comportamiento en ratones APP transgénicos [218].

3.7. Modulación de los astrocitos según su estado morfofuncional: el caso de la palmitoiletanolamida

En la EA, como en otros trastornos neurodegenerativos, los astrocitos sufren cambios morfológicos, bioquímicos, metabólicos y transcripcionales, así como remodelación fisiológica.

Todos estos reordenamientos podrían conducir a una ganancia o pérdida de una o más funciones [126]. Por tanto, los cambios patológicos en los astrocitos no deberían referirse únicamente a la hipertrofia. De hecho, la atrofia morfológica también podría contribuir a fallos sinápticos tempranos y déficits cognitivos en la EA [126,285]. Por estas razones, las moléculas capaces de modular la morfología y las funciones de los astrocitos según su estado reactivo o atrófico podrían ser terapias potencialmente valiosas.

Hasta donde sabemos, la única molécula que hasta ahora ha mostrado algunas indicaciones para ejercer tales efectos es la palmitoiletanolamida (PEA). La PEA es una amida natural de etanolamida y ácido palmítico, aislada en primer lugar de la lecitina de soja, la yema de huevo y la harina de maní. Actúa como un mensajero de lípidos que imita varias acciones impulsadas por endocannabinoides, aunque no se une a los receptores de cannabinoides [286].

Nosotros y otros grupos hemos demostrado que la PEA ejerce propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras en varios modelos preclínicos de toxicidad inducida por A y EA [287]. La PEA in vitro atenúa la expresión de GFAP y S100B en astrocitos inducida por A y la liberación de moléculas proinflamatorias [273,288]. En un modelo quirúrgico de neurotoxicidad A, el tratamiento con PEA redujo la hipertrofia de los astrocitos y los marcadores de inflamación, incluidos iNOS, ciclooxigenasa (COX)-2, IL-1 y TNF- [289].

La PEA también demostró la capacidad de proteger la viabilidad reducida y la pérdida neuronal inducida por A in vitro, ex vivo e in vivo [208,209,286,289,290]. Estos resultados se han confirmado también en astrocitos primarios derivados de la corteza prefrontal de ratones 3xTg-AD, en los que la PEA promovió la viabilidad neuronal [210]. Todos estos informes coincidieron en demostrar que la PEA ejerció estos efectos a través del PPAR mediante el uso de antagonistas selectivos, corroborados por experimentos en modelos en los que el receptor fue genéticamente eliminado [291-293].

Sin embargo, los estudios demostraron que los efectos de la PEA podrían implicar también al receptor acoplado a proteína G huérfano55 [294] y al canal vanilloide tipo 1 potencial del receptor transitorio [295].

Además, la PEA puede ejercer una activación indirecta de los receptores cannabinoides, a través del llamado efecto séquito [296], funcionando como un falso sustrato para la amida hidrolasa de ácidos grasos, una enzima implicada en el metabolismo del endocannabinoide anandamida (AEA) [297]. De hecho, debido a la reducción de su catabolismo, los niveles de AEA aumentan. Así, a su vez, la AEA podría unirse a los receptores de cannabinoides.

Una característica peculiar adicional de la PEA es su capacidad para actuar como un antagonista autacoide de las lesiones locales, amortiguando así los mastocitos que ahora se consideran efectores críticos durante la progresión de la EA [298].

De esta forma, la PEA contribuye a proteger las neuronas de la excitotoxicidad [297]. Curiosamente, la modulación de la comunicación cruzada entre los mastocitos y las células gliales está surgiendo como un enfoque valioso para el tratamiento de varias patologías neuroinflamatorias del cerebro, incluida la EA [299]. Algunos artículos presentan una revisión extensa de las funciones biológicas de la PEA en el SNC [296,297,300].

Se han sintetizado diferentes formulaciones de PEA para mejorar su biodisponibilidad y eficacia, incluidas las formas ultramicronizada (um-PEA) y PEA-oxazolina, así como la combinación de PEA con luteolina (Lut), un compuesto antioxidante, ultramicronizados juntos (co-ultra PEA/ Lut). El pretratamiento con um-PEA de cortes de hipocampo de rata desafiados de forma aguda con A 42 redujo significativamente la expresión de iNOS y GFAP [301].

También restauró la viabilidad celular del glioma y el neuroblastoma deteriorados por el tratamiento con lipopolisacáridos e interferón gamma, reduciendo la expresión de proteínas tanto de iNOS como de COX-2 [211]. Um-PEA demostró biodisponibilidad oral y su administración crónica redujo los marcadores neuroinflamatorios y mostró efectos neuroprotectores en ratones 3xTg-AD [210,219,302,303].

Al comparar los hipocampos de ratones 3xTg-AD de 6-meses con ratones 3xTg-AD de 12-meses, los animales más jóvenes no mostraron hipertrofia de astrocitos (medida como un aumento en la inmunorreactividad de GFAP), pero exhibieron un proceso neuroinflamatorio intenso y continuo con altos niveles de iNOS, TNF-, quimiocinas e interleucinas, mientras que los ratones más viejos mostraron una atrofia significativa de los astrocitos sin elevación de los marcadores neuroinflamatorios.

El pretratamiento subcutáneo crónico con um-PEA durante 3 meses impidió el establecimiento del proceso flogístico en el hipocampo de ratones 3xTg-AD de 6- meses de edad, en comparación con los tratados con vehículo. Um-PEA también evitó la alteración del rendimiento en tareas cognitivas y reducción de la formación de A y fosforilación de la proteína tau en el hipocampo [219].

Se detectó hipertrofia de astrocitos en la corteza de ratones de 6-meses de edad tratados con vehículo, y el tratamiento crónico con um-PEA disminuyó tanto el ARNm de GFAP como la expresión de proteínas [210]. Curiosamente, los ratones 3xTgAD que recibieron administración subcutánea de um-PEA durante 3 meses, antes de ser evaluados a los 12 meses de edad, mostraron una inmunorreactividad de los astrocitos GFAP restaurada al nivel de los controles sin Tg, lo que también mejoró su resultado en la evaluación conductual de la memoria a corto plazo [219] .

En conjunto, estos informes muestran que la um-PEA actuó para prevenir la hipertrofia o la atrofia de los astrocitos. Esto indica que la PEA se comportó como un modulador de la morfología de los astrocitos y del estado de reactividad celular. Esto se debe a la visión actual que considera la reactividad de los astrocitos como un proceso evolutivo y reversible causado por desencadenantes extrínsecos [126,304].

Otra formulación que combina los efectos de la PEA antes mencionados con las acciones antioxidantes de Lut se ha probado en modelos preclínicos de EA. Co-ultra PEA/Lut mostró efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos en cortes de hipocampo de rata y células de neuroblastoma desafiados A 42- [301].

In vivo, la administración co-ultra PEA/Lut durante dos semanas en ratas que recibieron una única infusión intrahipocampal de A 42 previno la hipertrofia de astrocitos inducida por A, así como la regulación positiva en la expresión genética de citoquinas y enzimas proinflamatorias encontradas en ratas tratadas con vehículo. Además, co-ultra PEA/Lut previno la disminución mediada por A en la expresión génica de neurotrofinas tanto derivadas de la glial como del cerebro [35].

A pesar de tener estas características prometedoras, ningún estudio ha dilucidado aún los mecanismos de acción sinérgicos de la asociación de PEA con Lut. Independientemente, dado que la administración de co-ultra PEA/Lut comenzó el mismo día de la infusión quirúrgica, para modelar la primera fase de A 42 acumulación como en la etapa prodrómica de la EA, el estudio mencionado anteriormente imitó una posible intervención terapéutica en la etapa más temprana de la enfermedad. Los resultados respaldan la tesis de que apuntar a los astrocitos al comienzo de la patología podría tener un impacto positivo.

Otros estudios muy recientes avalan esta opinión. Los informes del grupo del Dr. Escartín modularon la activación de los astrocitos en ratones 3xTg-AD de 9-meses. La regulación negativa de la vía JAK2-STAT3 restauró por completo las alteraciones sinápticas tempranas y de potenciación a largo plazo de los ratones [207], mejoró la memoria a corto plazo y redujo el comportamiento de ansiedad [176], apoyando así la hipótesis de que apuntar a los astrocitos en las etapas más tempranas de la EA podría ser beneficiosa.

El valor traslacional potencial de la PEA ultramicronizada o co-micronizada como estrategia terapéutica preventiva en la EA se ve corroborado por su seguridad y tolerabilidad, ya que ya se encuentra en el mercado humano y veterinario como alimento para fines médicos especiales y alimento complementario, respectivamente.

Se han llevado a cabo algunos estudios en humanos de casos únicos o de pocos casos que muestran resultados favorables en la mejora del deterioro cognitivo leve y la demencia frontotemporal [305,306], en la recuperación de un accidente cerebrovascular [307] y en el manejo del dolor neuropático asociado con la neuroinflamación [308].

4. Conclusiones

A pesar de la espasmódica investigación básica y médica y de la existencia de terapias aprobadas, existe una enorme necesidad clínica insatisfecha de terapias efectivas para la EA, especialmente tratamientos destinados a abordar las bases biológicas de la patología para modificar favorablemente su curso a largo plazo. Los fármacos actualmente aprobados no se dirigen a la patología subyacente de la EA, ya que sólo proporcionan efectos beneficiosos modestos a un pequeño subconjunto de pacientes.

Además, no hay tratamientos disponibles para contrarrestar la EA en su etapa más temprana, lo que podría representar el mejor momento para iniciar la terapia. De hecho, el depósito de A en placas amiloides, seguido de marcadores de neurodegeneración, patología tau y reducción del volumen cerebral, se inicia décadas antes de la aparición de los signos clínicos observables.

Las disfunciones de los astrocitos se han relacionado con las alteraciones moleculares observadas en la EA, lo que representa un objetivo prometedor para el tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, los cambios morfofuncionales que ocurren en los astrocitos varían según el estadio de la patología. Por tanto, las moléculas capaces de corregir las disfunciones de los astrocitos podrían representar una estrategia farmacológica prometedora.

Al revisar los hallazgos de la literatura, el único compuesto hasta el momento que parece ejercer este efecto es la PEA.

De hecho, nuestro estudio anterior demostró la capacidad de la PEA para normalizar las alteraciones de los astrocitos observadas en un modelo experimental de EA, los ratones 3xTg-AD, dotados de validez facial, constructiva y predictiva, devolviéndolos a una condición homeostática. Ésa y otras posibilidades de nuevos enfoques terapéuticos representan un trampolín importante para el desarrollo de terapias para una enfermedad aún incurable como la EA.

Contribuciones de los autores: Conceptualización, CS; recursos, CS y LS; redacción de borradores originales, RF, MV y CS; elaboración de figuras y tablas, GM, RF y MV; redacción, revisión y edición, MV, LS y CS Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Conflictos de intereses: Marta Valenza revela un contrato de trabajo anterior (2019-2020) con Epitech Group SpA, que ya estaba cerrado en el momento de la preparación del presente artículo de revisión. Los demás autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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