Una revisión inmunológica de la infección por SARS-CoV-2 y la serología de la vacuna: respuestas innatas y adaptativas a las vacunas de ARNm, adenovirus, inactivadas y de subunidades de proteínas, parte 2

2.3. Respuestas de anticuerpos de la vacuna AstraZeneca COVID-19

La vacuna Oxford-AstraZeneca (AZ) se desarrolló a partir de la vacuna de ADN de un vector adenoviral de replicación deficiente de chimpancé, que administra un antígeno de proteína S codificado para atacar la infección por SARS-CoV-2 [18,35]. Este inmunógeno se conoció como ChAdOx1, y más tarde como AZD1222, y fue desarrollado por la Universidad de Oxford en colaboración con AstraZeneca. AZD1222 consiste en un vector de adenovirus de replicación deficiente que expresa la proteína de punta de coronavirus de longitud completa y estimula el desarrollo de células B para producir anticuerpos y células T [81].

En una muestra de cohorte (n=380), la respuesta de la proteína IgG anti-S contra la infección por COVID-19 fue suficiente, con un pico de IgG anti-S a los 107, 101,5 y 70,2 días, respectivamente, en grupos de edad de 18 a 55, 56 a 69 y mayores de 70 años. Sin embargo, la combinación AZD1222/BNT162b2 también se midió mediante IgG generada contra S1, RBD, proteínas de pico de longitud completa y respuestas de células T, según lo medido por la producción de IFN-[82,83]. En ensayos clínicos de fase 1/2, se demostró que los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 específicos de IgG, inducidos después de la vacunación con AZD1222, alcanzaron su punto máximo a los 14–28 días sin diferencias significativas entre los inmunógenos [82–85]. Los ensayos de fase 2/3 de AZD1222 mostraron una eficacia general del 70,4 % y se usó inicialmente bajo autorización de uso de emergencia (EUA) como antes [84–86].

El adenovirus defectuoso (adenovirus defectuoso) generalmente se refiere a una variante de ciertos adenovirus que tienen deleciones o deleciones durante el proceso de replicación y defectos en la estructura del virus. Los adenovirus defectuosos tienen tasas de replicación más bajas y una menor capacidad de propagación que los adenovirus normales, pero también pueden causar enfermedades en algunos casos.

No hay suficiente evidencia de investigación sobre la relación entre el adenovirus defectuoso y la inmunidad. Algunos estudios han demostrado que el adenovirus defectuoso puede promover la respuesta inmunitaria del cuerpo y mejorar la inmunidad del cuerpo. Por ejemplo, un estudio encontró que en un modelo de ratón, después de la inoculación con un adenovirus defectuoso, se observó en el cuerpo un aumento en el número y la actividad de algunas células inmunitarias, que se espera que ataquen y eliminen las células anormales.

Además, los adenovirus defectuosos también se han utilizado como posibles vectores de vacunas. Los investigadores pueden introducir algunos genes relacionados con el sistema inmunitario de humanos o animales en el adenovirus defectuoso, lo que lo convierte en una posible vacuna genética, que se espera que estimule la respuesta inmunitaria del cuerpo y produzca una protección inmunitaria a largo plazo.

En general, la relación entre el adenovirus defectuoso y la inmunidad necesita más investigación y discusión. Por lo tanto, necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad. Los polisacáridos de la carne pueden regular la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias y potenciar el efecto bactericida de las células inmunitarias.

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Posteriormente, la vacuna AZD1222 se midió en datos del mundo real y se informó que sus primeras dosis produjeron niveles equivalentes de respuestas de anticuerpos y células T. Por lo tanto, las tasas de hospitalización por COVID-19 disminuyeron significativamente después de una dosis de la vacuna AZD1222 [87]. Luego se llevaron a cabo estudios de ensayos clínicos en un entorno del mundo real. Muller et al. informaron que la vacunación con AZD1222 provocó principalmente isotipos de anticuerpos IgM e IgG [88]. Además de esto, se realizó una evaluación de las respuestas séricas de IgG e IgA contra cada uno de los dominios de la subunidad del SARS-CoV-2 (proteínas S1, S2, RBD y N) de tres variantes del SARS-CoV-2 (Alpha , Beta y Gamma) y descubrió que la IgG para cada una de estas cuatro proteínas del SARS-CoV-2 aumentó de 4 a 12 semanas, y que los anticuerpos contra S2 tuvieron respuestas de IgA significativamente más bajas para cada variante, lo cual coincide con otras investigaciones estudios anteriores [89]. También se encontró que la primera dosis de vacuna AZD1222 mejoró la IgA sérica entre 4 y 12 semanas [89].

Otros estudios encontraron que, después de la infección, una sola dosis de AZD1222 fue suficiente para proteger a los pacientes con SARS-CoV-2 de la reinfección y funcionó como una dosis de refuerzo [90–92]. Después de la primera dosis, los títulos elevados disminuyeron gradualmente entre 56 y 76 días después en aquellos previamente infectados con COVID-19 [93]. Según la investigación de Hoque et al., las respuestas de la proteína IgG anti-RBD/S1, provocadas después de la primera y la segunda dosis de la vacuna, fueron del 99,9 % y del 100 %, respectivamente, en los receptores de la vacuna sin experiencia previa, sin diferencias específicas de sexo. basado en 74 días desde la dosis inicial [94].

Por lo tanto, este intervalo prolongado entre las dos dosis pareció ser mejor en los receptores de la vacuna en comparación con el intervalo estándar [93,95–97]. La investigación muestra que, después de la primera dosis, la vacuna AZD1222 produjo una fuerte reacción humoral, que siguió siendo un indicador después de la segunda dosis de la vacuna. En este estudio, se comparó la sensibilidad de diferentes ensayos después de la primera dosis de AZD1222, mostrando un rango de seropositividad del 75,4 % al 89,3 % [98,99]. Estas respuestas no se correlacionaron con la edad o el sexo, pero mostraron una reducción drástica en los nAb del 70,1 % (4 semanas) al 49,2 % (8 semanas) [100]. Después de la segunda dosis de AZD1222, los niveles de proteína IgG anti-S alcanzaron su punto máximo después de 21 días y luego disminuyeron gradualmente. Los anticuerpos IgG fueron consistentes en el suero hasta por seis meses [101–105]. Asimismo, los nAb inducidos por la inmunización con AZD1222 comenzaron a disminuir [106,107].

Otros estudios probatorios informan que, después de la primera dosis de AZD1222, una sola dosis de la vacuna AZD1222 no resultó en una disminución significativa de anticuerpos hasta 11 semanas [108]. La ausencia de proteína N en AZD1222 tampoco dio lugar a anticuerpos IgG anti-N detectables en suero [109]. Los anticuerpos IgG anti-RBD de personas vacunadas con AZD1222 mostraron una amplia reacción cruzada frente a múltiples COV y tuvieron una potencia de neutralización frente a las variantes Beta y Delta [110]. Otro informe mostró que esta respuesta todavía se observó un mes después de la primera dosis de la vacuna AZD1222, pero no evitó la infección leve o moderada de COVID-19 por la variante Beta [111].

Por el contrario, la vacunación con AZD1222 previno la infección por SARS-CoV-2 por las variantes Alfa y Delta [112,113]. A pesar de la capacidad de la variante de Omicron para evitar los nAbs, se demostró que AZD1222 (n=3513) reduce la posibilidad de contraer neumonía, en personas que recibieron dos dosis de la vacuna, hasta por 6 meses [114]. Además, la transmisión de las variantes Alfa y Delta se redujo después de recibir la vacuna AZD1222 [115].

2.4. Respuestas de anticuerpos de la vacuna Sinopharm COVID-19

La tercera vacuna COVID-19 que se comparará en este documento es Sinopharm (BBIBP-CorV), un virus inactivado combinado con un adyuvante de alumbre hecho de partículas de virus y cultivado y, por lo tanto, mejora la inmunogenicidad [18]. BBIBP-CorV fue creado por el Instituto de Productos Biológicos de Beijing y tiene una eficacia del 79 por ciento [116]. Dado que BBIBP-CorV usa un virus completamente inactivado, se prevé que desencadene una respuesta inmunitaria contra todas las proteínas del SARS-CoV-2: nucleocápside (N), membranas (M), proteínas de la cubierta (E) y proteínas de punta ( S) [117].

De manera similar, BBIBP-CorV se sometió a acuerdos de licencia con las pautas actualizadas de uso de la OMS en junio de 2022. BBIBP-CorV produjo una cantidad significativa de nAb en estudios preclínicos, con un 100 por ciento de seroconversión a los 21 días [118]. En la fase 1/2, se demostró que las personas sanas toleran y responden bien a BBIBP-CorV 4 días después de la dosis inicial de la vacuna, y se detectaron respuestas sustanciales de anticuerpos específicos del virus [119,120]. En el día 42, se encontró que una dosis de vacuna más baja tenía un nivel más alto de respuesta de nAb [120].

Después de la aprobación, un estudio del mundo real mostró una tasa de seroconversión más baja que en la fase 1/2; a pesar de esta disminución en la seroconversión, BBIBPCorV protegió contra la infección crónica por SARS-CoV-2 [121,122]. También se informó un hallazgo similar en el grupo de edad menor de-18 [119]. La investigación muestra que la administración de BBIBP-CorV estimula la respuesta de IgG, reduce la mortalidad y previene la infección [123]. Se demostró que BBIBPCorV induce nAbs e IgG contra RBD después de dos dosis de vacuna; en comparación con los hombres, las mujeres tuvieron mayores respuestas [124]. Una diferencia notable entre los títulos de nAbs en diferentes rangos de edad fue su tendencia a encontrarse en niveles más bajos en los rangos de edad mayores. Las concentraciones de anticuerpos específicos de picos IgG e IgM fueron comparables a los niveles de nAbs, que alcanzaron su punto máximo 14 días después de la segunda dosis, después de estar en un nivel bajo después de la primera dosis [124,125].

Al comparar la inmunidad inducida por la vacuna entre participantes con SARS-CoV anterior-2 (n=126) e infección ingenua, se encontró que se detectaron IgG anti-RBD y nAbs en el 87,06 % y el 78,82 % de los participantes después de dos dosis, con células T disminuyendo después de 1 dosis específica para las proteínas S, M y N [124]. En este estudio (n=126), Li et al. midieron la producción de citoquinas de células T por IFN-, IL-2 y TNF- mediante la reestimulación de células T con péptidos de S, M y Antígenos de proteínas N. Llegaron a la conclusión de que la respuesta de las células T se produjo en las células T auxiliares (CD4 plus) y las células T citotóxicas (CD8 plus) en una proporción del 95,83 %:54,16 % dentro de una cohorte de participantes con doble vacunación que se mantuvo [124]. Además, un hallazgo clave de este estudio fue que la respuesta de las células T fue baja en vacunas inactivadas comparables después de una dosis, pero se mantuvo después de dos dosis [124,126–129].

A pesar de la disminución general y constante de las respuestas de anticuerpos, las respuestas de las células B de memoria aún se mantuvieron y brindaron protección [130,131]. En comparación con la cepa original del SARS-CoV-2, la vacuna BBIBPCorV fue menos eficaz para neutralizar otras variantes, lo que concuerda con estudios anteriores [132,133]. La investigación informó que una tercera dosis adicional de la vacuna BBIBP-CorV aumentó significativamente las respuestas de anticuerpos en comparación con un programa de vacunas de dos dosis y compensó la disminución de anticuerpos [134]. Además, se demostró que las dosis de refuerzo inducen nAb contra otras variantes del SARS-CoV-2, con estas variaciones observadas entre las variantes Alfa y Beta, y la variante Beta muestra más resistencia a las respuestas provocadas por IgG que dos dosis de vacuna [133,135] . Después de la vacunación con BBIBP-CorV, se encontró que los niveles de anticuerpos se vieron afectados por el sexo y la edad, y las mujeres y los jóvenes tuvieron respuestas de anticuerpos más altas [128,136,137].

2.5. Respuestas de anticuerpos de la vacuna Novavax NVX-CoV2373 COVID-19

El proceso de aprobación inicial de Novavax Nuvaxovid (NVX-CoV2373), más tarde conocido como Covovax, también comenzó en 2020 de manera similar; esta plataforma de vacunas de subunidades de proteínas empleada por Novavax representa una tecnología de vacuna tradicional en la que se ha confiado durante muchas décadas, con la primera producción de una vacuna de subunidades recombinantes contra la hepatitis B a mediados-1980[138].

Similarly, approval occurred under the emergency use listing in December 2021. NVX-CoV2373 consists of recombinant baculovirus production and stabilized SARS-CoV-2 spike protein from the ancestral strain. This protein is embedded in a buffered polysorbate 80 micelle and is adjuvanted with Matrix-M, which is saponin based [139]. Clinical evaluation of NVX-CoV2373 found it to be safe and immunogenic in adults [140]. It showed a high vaccine efficacy against severe COVID-19 (>90 por ciento) en un estudio que incluyó a 29949 participantes expuestos a múltiples variantes de preocupaciones (VOC) que circulaban en los Estados Unidos y México en ese momento [141]. Este ensayo clínico resultó en la determinación de que la eficacia de la vacuna fue del 90,4 por ciento (IC del 95 por ciento, 82,9 a 94,6; p < 0,001).

Al mismo tiempo, en un ensayo anterior de fase 1-2, se descubrió que la vacuna NVX-CoV2373 provocó una respuesta de células T CD4 más, con una respuesta inmunitaria dirigida hacia un fenotipo TH1. Los títulos de anticuerpos se midieron en diferentes momentos y para diferentes regímenes de dosificación como antes. Se demostró que un régimen de dos dosis de 5-µg era óptimo para la producción de anticuerpos, y el análisis en el día 35 reveló que los títulos de anticuerpos IgG anti-picos y las respuestas de neutralización excedieron los observados en el suero convaleciente de COVID{{11 }} pacientes (63.160 frente a 8344 y 3906 frente a 983 unidades ELISA, respectivamente) [140]. Un estudio reciente también evaluó la inducción de anticuerpos capaces de neutralizar los sublinajes de Omicron (incluidos BA.2, BA.4, BA.5, BA.2.12.1) luego de dos o tres dosis de NVX-CoV2373. Los autores informan que después de dos dosis, los sublinajes BA.1 y BA.4/BA.5 de Omicron fueron resistentes a la neutralización en el 72 % (21/29) y el 59 % (17/29) de las muestras.

Sin embargo, una tercera dosis de la vacuna NVX-CoV2373 mostró títulos altos contra Omicron BA.1 (GMT: 1197) y BA.4/BA.5 (GMT: 582), con títulos comparables a los desencadenados por tres dosis de un ARNm. vacuna. Debido al predominio de BA.4/BA.5 en múltiples ubicaciones, estos resultados son de gran importancia y resaltan el valor potencial de la vacuna NVX-CoV2373 como refuerzo en entornos con recursos limitados [142]. Una comparación directa entre BioNTech/Pfizer y Novavax reveló que dos dosis de NVX-CoV2373 indujeron fuertemente IgG anti-spike, aunque los niveles de IgG fueron más bajos que después de la vacunación con una dosis doble de BNT162b2 o mRNA-1273 (p=0.006). Independientemente de la vacuna que se utilizó, y de los diferentes niveles de IgG, se encontró que la actividad neutralizante hacia los COV era más alta para Delta, y la siguiente fue BA.2 seguida de BA.1. En la vacuna de subunidades NVX-CoV2373, la inducción de cualquier linfocito T CD8 plus específico de pico solo fue detectable en 3/22 (14 por ciento) de las muestras.

Por el contrario, se detectó la inducción de células T CD4 plus específicas de pico y estuvo presente en 18/22 (82 por ciento) de individuos, aunque a un nivel medio general más bajo (p < 0.001). Además, los niveles de expresión de CTLA-4 fueron más bajos (p < 0,0001), con menos células multifuncionales coexpresando IFN-, TNF- e IL-2 (p=0,0007) informado. Además de neutralizar los anticuerpos, NVX-CoV2373-indujo CD4+ pero también CD8+ T-cells reconocieron de manera similar todos los VOC probados desde Alpha hasta Omicron. Además, para las personas con infección previa por SARS-CoV-2, una dosis de NVX-CoV2373 mostró inmunogenicidad a un nivel similar en comparación con dos dosis en personas no infectadas [143].

2.6. Respuestas de anticuerpos a las vacunas de Pfizer frente a AstraZeneca frente a Sinopharm

En comparación con las respuestas inmunitarias inducidas por la infección natural por SARS-CoV-2, las respuestas de anticuerpos inducidas por BNT162b2 parecen más altas, mientras que las inducidas por BBIBP-CorV parecen ser más bajas después de una dosis [144,145]. Por lo tanto, otros estudios de población y estudios de serología han detallado la longitud y la amplitud de la respuesta de la proteína IgG anti-S con análisis estadísticos adjuntos (n=7256). Estas estimaciones y modelos sugieren que el 24 por ciento de los participantes pueden no desarrollar anticuerpos contra la proteína S y predicen que la IgG contra la proteína S puede proteger contra la reinfección y tiene una vida media entre 184 días y 1,5 a 2 años [146]. Mientras que otros estudios de población (n=212,102) comparan ensayos estándar basados ​​en laboratorio (ELISA) con inmunoensayos de flujo lateral patentados (LFIA), la comparación de la precisión de estas autopruebas (n=5000) mostrando relaciones de sensibilidad y especificidad de 82,1 por ciento/97,8 por ciento, respectivamente, la medición de los antígenos de la proteína S1 sin duda será útil en el futuro y requiere más investigación [146]. Por lo tanto, después de considerar los perfiles generales (arriba) de los anticuerpos IgG producidos por las células B en las infecciones por SARS-CoV 2 y las respuestas inmunitarias a las vacunas, será necesario aclarar las funciones de muchos otros subtipos de células en nuestro siguiente artículo en espera de revisión por pares. [147]; estos también incluirán subconjuntos de células B y células T (según las clasificaciones actuales) responsables de las variaciones en las respuestas inmunitarias de infección o vacunación.

3. Limitaciones

Todos los ensayos utilizados en los estudios anteriores (RT-PCR, ELISA, LFIA, CLIA, etc.) están sujetos a validación de precisión, especificidad y sensibilidad. La cuantificación actual de la correlación de protección a través de respuestas de anticuerpos es una guía. La cuantificación disponible de la serología de anticuerpos varía y está sujeta a la estandarización o estándares internacionales reportados como ng/mL, UI/mL (nAbs) o BAU/mL para ensayos de unión [148–151]. Las variantes del SARS-CoV-2 tienen diferentes perfiles de epítopos a través de la evolución mutacional. El análisis actual de epítopos en el mundo real de las variantes del SARS-CoV-2 en la infección o después de la vacunación sin duda conducirá a comprender cómo los epítopos en diferentes patógenos, así como el SARSCoV-2, afectan la respuesta inmune innata y adaptativa general ( según lo medido por los subconjuntos de células B y T y la producción de citoquinas). Sin embargo, se necesita más investigación para comprender por qué diferentes patógenos evocan respuestas inmunitarias tan diferenciales (en este análisis se incluyeron participantes adultos sanos y cohortes de vacunas de dos dosis) [152–154].

Cabe señalar que otros estudios que investigan la vacilación de la vacuna (n=460) han demostrado que las tasas de vacilación en la aceptación de la vacuna se estimaron en un 42,2 % para las vacunas COVID-19 en comparación con el 10,9 % de otras vacunas infantiles; esto sería interesante de comparar en otros estudios de investigación en el futuro [155]. Además, ahora hay muchas otras plataformas de vacunas en desarrollo, incluidas las vacunas de células dendríticas, las vacunas de células CAR-T (receptores de antígenos quiméricos-T) y otras que no se analizan aquí, que pueden tener usos terapéuticos de gran alcance en otros tratamientos patológicos en el próximos años [156]. Hay más información disponible en los materiales complementarios que se indican a continuación sobre todos los artículos citados o los análisis estadísticos citados.

4. Conclusiones

Las correlaciones de la inmunidad innata y adaptativa con respecto a los estudios actuales de respuesta inmune humoral y celular se han detallado para examinar el perfil inmunológico de la infección natural o las respuestas serológicas inducidas por la vacuna contra los inmunógenos del SARS-CoV-2 en todas las poblaciones. Se produce una respuesta específica de anticuerpos inducida por la vacuna y el SARS-CoV-2 que es específica de los epítopos patógenos que provocan la inmunogenicidad. Sin embargo, se requiere más investigación para dilucidar la respuesta de las células T en la infección y/o las respuestas de la vacuna al SARS-CoV-2, que muestra tasas de infección más altas que otros patógenos HCoV comparables.

Contribuciones de autor:

Conceptualización, SAA-S.; metodología, SAA-S., YS, IF y BB; análisis formal, SAA-S., IF y BB; curación de datos, SAA-S., BB, IF y YS; redacción—preparación del borrador original, SAA-S., YS, BB, IF, CI; redacción—revisión y edición, BB, SAA-S., IF y KHA; adquisición de financiación, no se solicitó financiación. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:

Esta investigación fue financiada por Suhaila Al-Sheboul.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:

Esta investigación no requirió aprobación ética.

Declaración de consentimiento informado:

Según el conocimiento de los autores, los artículos citados obtuvieron el consentimiento informado, según corresponda, de todos los participantes.

Declaración de disponibilidad de datos:

Todos los datos relacionados se presentan en este documento. Las consultas adicionales deben dirigirse a los autores correspondientes adjuntos arriba o debajo de las hojas de datos complementarias. Brent Brown (BB); ORCiD (0000-0001-5238-6943), Ingo Fricke ORCiD (0000-0001-7638-3181). Chinua Imarogbe ORCiD (0000-0002-8200-0885); Suhaila A. Al-Sheboul ORCiD (0000-00019001-3232).

Conflictos de interés:

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Descargo de responsabilidad:

Las declaraciones contenidas en este no representan los puntos de vista ni las opiniones de los autores y son precisas según nuestro leal saber y entender, basadas en análisis científicos y sujetas a la jurisdicción local o el asesoramiento de las autoridades o los médicos o las referencias contenidas en el mismo.

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