Análisis de la Ley de Uso de Drogas y el Mecanismo del Cáncer de Próstata Basado en Minería de Datos y Farmacología de Redes

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Resumen

Objetivo: Excavar la regla de medicación de la medicina tradicional china en el tratamiento deCancer de prostata, y predecir el mecanismo de nivel biomolecular de compatibilidad de fármacos de alta frecuencia. Métodos: Se recopilaron y cotejaron sistemáticamente documentos relevantes en CNKI, Wanfang Medical Network y VIP Chinese Biomedical Periodical Database Pubmed, Embase. Las estadísticas de frecuencia, el análisis de reglas de asociación y la minería de nuevos partidos se llevaron a cabo utilizando TCMISSV2.5. BATMAN-TCM se utilizó para analizar la relación de interacción y las vías relacionadas entre objetivos farmacológicos de alta frecuencia. Resultados: Huangqi (Astragalus membranaceus) fue el fármaco individual más utilizado de las 102 prescripciones incluidas en la norma. Hay 6 pares de combinaciones con alta confianza en el análisis de reglas de asociación. El análisis de conglomerados de entropía del sistema dio como resultado 20 combinaciones de medicamentos principales y 9 recetas nuevas. A través del análisis de la vía KEGG de Huangqi, Fuling (Poria cocos), Gancao (Glycyrrhiza uralensis) y Dihuang (Rehmannia glutinosa), se encontró que el número de objetivos potenciales de la vía alquilada del receptor del ligando activo neural y la vía del metabolismo de las purinas era el más grande Conclusiones: El cáncer de próstata se trata principalmente con medicamentos tonificantes de la deficiencia, que se combinan con medicamentos para promover la circulación sanguínea, eliminar la estasis sanguínea, eliminar el calor, promover la diuresis, desintoxicar y resolver la masa dura. El mecanismo de acción de la medicina tradicional china de alta frecuencia puede realizarse al interferir con la vía de interacción del ligando neuroactivo-receptor y la vía del metabolismo de las purinas.

Palabras clave:Cancer de prostata,ley de medicamentos, mecanismo de acción, minería de datos, farmacología de red

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Fondo

En el último informe estadístico mundial sobre el cáncer, la incidencia del cáncer de próstata ocupa el segundo lugar entre las neoplasias malignas masculinas a nivel mundial [1]. Su incidencia tiene evidentes diferencias étnicas y regionales, y es uno de los muchos tumores malignos en Europa y Estados Unidos. En la actualidad, la incidencia de cáncer de próstata en China también ha aumentado significativamente [2]. Según las estadísticas de cáncer de China en 2015, la tasa de crecimiento del cáncer de próstata ha superado la de Europa y los Estados Unidos [3]. Para 2018, el cáncer de próstata ocupa el primer lugar en la incidencia de tumores genitourinarios masculinos, mucho mayor que el cáncer de vejiga [4]. En la actualidad, los métodos modernos de tratamiento médico para el cáncer de próstata incluyen la espera para la observación y el tratamiento, el tratamiento quirúrgico, la radioterapia y la terapia endocrina. Como medio auxiliar del tratamiento médico moderno, la medicina tradicional china tiene ventajas evidentes en la reducción de la toxicidad y el aumento de la eficacia, el alivio de los síntomas clínicos, la mejora de la calidad de vida de los pacientes y la prolongación de la supervivencia [5-7]. Cumplir con la tendencia de desarrollo de grandes datos, aplicar la tecnología de extracción de datos y la farmacología de red, convertir los datos clínicos distraídos en datos sistemáticos de la experiencia regular y, luego, en la vía de acción precisa del fármaco y el análisis de objetivos, prestar un mejor servicio a la investigación clínica y básica [8] . Este estudio recopila la literatura sobre CNKI, la red médica de Wanfang, la base de datos periódica biomédica china VIP, Pubmed y Embase, la selección y la organización de los registros médicos, el uso del sistema de herencia de la medicina tradicional china para obtener la prescripción de la medicina china y una nueva prescripción, la aplicación de la farmacología de la red, la predicción de la mecanismo de acción de pares de fármacos básicos, proporcionando apoyo teórico científico y nuevas ideas de tratamiento para el tratamiento de la medicina china para esta enfermedad.

Fuentes de datos y métodos

Selección de estudios publicados

CNKI, Wanfang Medical Network y VIP Chinese Biomedical Periodical Database se utilizaron para identificar la literatura publicada desde el 1 de enero de 2000 hasta el 1 de febrero de 2019. Los términos de búsqueda utilizados fueron cáncer de próstata y medicina tradicional china. El resto de las condiciones son por defecto. Las palabras clave "cáncer de próstata" y "medicina tradicional china" se ingresaron en las bases de datos PubMed y Embase. Los resultados de la búsqueda fueron 127, 71, 62, 23 y 17 documentos relacionados. El proceso de extracción de la literatura se muestra en la Figura 1.

Criterios de inclusión

(1) Estudio clínico de prescripción de medicina tradicional china para el tratamiento deCancer de prostata, los pacientes no tienen otras enfermedades importantes; (2) Proporcione claramente las prescripciones clínicas de los practicantes de la medicina tradicional china; (3) Hay síntomas claros y una composición completa del fármaco en la literatura.

Criterio de exclusión

(1) Estudios repetidos; (2) Tratamiento externo, tratamiento combinado de medicina china y occidental, registros de medicamentos desconocidos o medicina china única y otra literatura; (3) Investigación no clínica, como investigación básica, revisión y discusión teórica sobre experimentos con células y animales.

Proceso de datos

Según los criterios de inclusión y exclusión se eliminan las recetas modificadas, obteniéndose un total de 102 recetas. Luego, dos investigadores ingresaron estas recetas en el TCMISSV2.5, y los profesionales revisaron los datos para establecer una base de datos de medicina china. Los nombres de los medicamentos, las clasificaciones y los nombres de los síntomas se basan en la edición de 2015 de la Farmacopea china, la Farmacia china (Libro de texto profesional de farmacia de educación superior para adultos) y el Diagnóstico de diferenciación del síndrome de TCM para garantizar la naturaleza científica del análisis de datos [9-11] .

Análisis de datos Estadísticas de frecuencia

En el proyecto "Estadísticas de información básica", la frecuencia de las drogas, el canal atributivo de los sabores de propiedad y los tipos de síntomas se ordenan de mayor a menor, y se derivan los resultados.

Análisis de reglas de asociación

En el proyecto "Fórmula de grupo", el número de grados de apoyo se establece en 12, el nivel de confianza es 0.6, los resultados del análisis de normas y patrones de uso de drogas se derivan respectivamente, y se muestra una red de drogas principales. obtenido.

Nuevo análisis de formulación

En el proyecto "Análisis de nueva formulación", el grado de correlación se establece en 8 y el grado de penalización es 2. El análisis de conglomerados y el algoritmo de conglomerado jerárquico de entropía no supervisada se utilizan para obtener la combinación de fármacos principal y la nueva prescripción, y los resultados son derivados por separado.

Mecanismo de acción

Utilice el sistema BATMAN-TCM para el análisis de la vía KEGG, establezca el "punto de corte" en 80 y establezca el "valor de ajuste de P" en 0,1 para construir un mapa de correlación de la enfermedad de la vía objetivo [12].

Resultados

frecuencia de hierbas

Las estadísticas involucraron un total de 163 hierbas medicinales chinas, de las cuales la más utilizada fue Huangqi (Astragalus membranaceus), que ocurrió 38 veces; seguido por Fuling (Poria cocos), Gancao (Glycyrrhiza uralensis) y Dihuang (Rehmannia glutinosa) Las 20 frecuencias principales utilizadas se muestran en la Tabla 1, y la frecuencia de uso es 10 veces o más.

Canal atributivo de sabores de propiedad

Entre cuatro naturalezas, las drogas de naturaleza cálida fueron las más altas, la frecuencia fue de 201, representando el 31,5 por ciento, seguidas por las drogas de naturaleza fría; las hierbas dulces pertenecieron a los cinco sabores, fue el más utilizado, la frecuencia fue de 409, representando el 42,9 por ciento, seguido de las hierbas amargas y las hierbas acre. Desde el punto de vista del tropismo del meridiano de la hierba medicinal, el fármaco pertenece al meridiano del bazo que es el más utilizado, la frecuencia es 302, seguido por el meridiano del hígado y el meridiano del riñón, que representan el 18,7 por ciento, el 17,2 por ciento y el 15,0 por ciento, respectivamente (Tabla 2).

tipo de sindrome

En las estadísticas de frecuencia del tipo Síndrome, la deficiencia del tipo bazo y riñón fue la más alta, ocurrió 19 veces, seguida de una combinación de estasis sanguínea y toxina, tipo humedad-calor-estancamiento. La distribución de los síndromes con frecuencia Mayor o igual a 5 se muestra en la Tabla 3.

Análisis de Reglas de Composición de Prescripción

A través del análisis, se obtuvieron 11 pares de combinaciones de medicamentos de uso común, y los pares de medicamentos más utilizados fueron Huangqi y Fuling, que aparecieron 21 veces; seguida por Fuling y Dihuang, apareciendo 16 veces; Huangqi, Gancao y Baizhu (rizoma Atractylodes), Fuling aparecieron 14 veces (Tabla 4). En la combinación de medicamentos con mayor confianza, muestra que Gouqizi (fruta de bayas de goji), Huangqi, Baizhu y Fuling son combinaciones de medicamentos comunes. Analizar la regla de medicación de la combinación de fármacos obtenida, en orden descendente (Tabla 5). La red central de drogas se muestra en la Figura 2.

Nuevo análisis de formulación

Con base en el método de información mutua, se obtuvieron un total de 137 correlaciones entre los dos medicamentos en la prescripción y se derivó la lista de coeficientes de correlación. Se obtuvieron un total de 17 pares de fármacos con un coeficiente de correlación mayor o igual a 0.038. Los resultados específicos se muestran en la Tabla 6. Se extrajeron un total de 20 combinaciones de medicamentos centrales, que es la base de la combinación de la nueva prescripción. Las 9 nuevas recetas apuntan a diferentes síndromes respectivamente. Los resultados se muestran en las Tablas 7 y 8.

Mecanismo de acción

Con base en los resultados de la extracción de datos anteriores, se seleccionaron las cuatro hierbas medicinales de Huangqi, Fuling, Dihuang, Gancao para el análisis de la vía KEGG. Como resultado, hubo 258 tipos de enfermedades enriquecidas por 4 hierbas, incluido el cáncer de próstata, y el número de objetivos potenciales fue de 7. Consulte la Tabla 9 para obtener una lista de enfermedades con un número objetivo mayor o igual a 7. Hay un un total de 152 vías de señalización potenciales, y el número de objetivos potenciales es mayor o igual a 12. Los resultados específicos se muestran en la Tabla 10. Los objetivos potenciales, las vías de señalización y la red de enfermedades se muestran en la Figura 3

Discusión

El cáncer de próstata pertenece a la categoría de "piedra de riñón", "estranguria", "disuria", "hematuria" y "lumbago" en la Medicina Tradicional China (MTC). El Canon de Medicina Interna decía que: "Donde se acumula el qi patógeno, su Qi será deficiente". Yi Zong Bi Du dijo que "Acumular lo que se logra, carecer de qi vital y luego acumular qi patógeno. Por lo tanto, TCM piensa que la patogenia básica del cáncer de próstata es "una deficiencia de qi vital, una combinación de estasis sanguínea y toxina" y que el núcleo de la patogenia es "deficiencia, toxina, estasis de sangre y humedad" [13]. "toxina" es el incentivo, "deficiencia" es la causa interna, "estasis de sangre" y "humedad" son productos patológicos y patógenos factores [14].

Los medicamentos individuales que se usan con más frecuencia son Huang qi, Fuling, Gancao, Dihuang y Baihuasheshecao (Hedyotis diffusa), que se encontró en el análisis de frecuencia. Entre cuatro naturalezas, las drogas se distribuyeron principalmente en caliente y frío. Las drogas en cinco sabores se distribuyeron principalmente en dulce y amargo. Desde el punto de vista del tropismo del meridiano de la hierba medicinal, la droga pertenece al meridiano del bazo, el meridiano del hígado y el meridiano del riñón es el más utilizado. En las estadísticas de frecuencia del tipo Síndrome, la deficiencia del bazo y el riñón, la estasis sanguínea y el tipo de toxicosis fueron los más importantes, lo que también está en línea con la comprensión de la enfermedad por parte de los médicos antiguos.

En las reglas de asociación se encontró que la confianza más alta en la combinación de drogas era de 6 pares, lo que llevó a prestar atención a la compatibilidad entre drogas, como Huangqi, Fuling, Gouqizi, Dihuang, Gancao y Baizhu. Forme la compatibilidad entre el par de drogas Gouqizi → Huangqi (drogas que refuerzan el yin → drogas que tonifican el qi), Baizhu → Fuling (drogas que tonifican el qi → eliminan la humedad y promueven la diuresis), Banzhilian (copa con barba) → Fuling (drogas que limpian el calor → eliminando la humedad y promoviendo la diuresis）, podemos saber que el cáncer de próstata se trata principalmente con medicamentos que fortalecen el bazo y nutren los riñones y tonifican los riñones y reponen la esencia y se combinan con medicamentos para disolver la estasis sanguínea y la desintoxicación, induciendo la diuresis y la excreción. El ácido paquimárico puede inhibir la proliferación y la invasión del cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas y cáncer de próstata [15]. El ácido glicirrícico inhibe la proliferación de células cancerosas LNCa P y DU145 en correlación concentración-tiempo a través de un mecanismo de apoptosis no relacionado con caspasa-3 y caspasa-8, que puede dañar el ADN en células de cáncer de próstata [16]. El polisacárido de astrágalo para inyección se usa ampliamente en el tratamiento clínico del cáncer y es un agente de reversión de la resistencia a los medicamentos. La combinación con otros fármacos adyuvantes puede mejorar la calidad de vida de los pacientes con cáncer [17]. Los estudios han demostrado que la escopolamina, un ingrediente activo de Gouqizi, tiene un efecto inhibidor significativo sobre la proliferación de células PC3 de cáncer de próstata humano [18]. Se puede ver que el fármaco de alta frecuencia obtenido de la minería de datos también está en línea con la investigación farmacológica moderna.

Obtuvimos 10 recetas nuevas por análisis de conglomerados en el análisis de recetas nuevas. La prescripción 1 toma Maidong (Liriope, Xingren (almendra) y Huanglian (Coptis chinensis) como núcleo, con el objetivo de tratar el cáncer de próstata con deficiencia de Qi y Yin, que se trata con medicamentos que nutren el Yin y eliminan el calor. Las prescripciones 2 y 8 toman Dangshen (Lanceolata), Biejia (caparazón de tortuga) y Shimei (fresa india) y Biejia, Dihuang y Chuanshanjia (pangolín) como núcleo, centrándose en la deficiencia de bazo y riñón, estasis sanguínea y síndrome de toxicidad, que se trata con medicamentos de fortalecimiento bazo y riñón, nutriendo el yin y la sangre, eliminando la estasis sanguínea, eliminando el calor y la desintoxicación.La receta 3 toma Beimu (Fritillaria), Gancao y ezhu (cúrcuma Zedoary) como núcleo, apuntando al síndrome de bloqueo de la estasis sanguínea, que se centró sobre los medicamentos para romper la sangre y promover el qi, eliminar la estasis de sangre y dispersar la estasis de sangre.La prescripción 4 toma Huangqi, Fuzi (acónito) y Rougui (canela) como núcleo, apuntando al cáncer de próstata con deficiencia de yang renal. tipo, que se trata con medicamentos de calentamiento y tonificación del riñón yang, dispersión de frío y colaterales de dragado. La prescripción 5 toma Yiyiren (Coix Seed), Taizishen (Radix pseudo still) y Zhuling (Polyporus) como núcleo, apuntando a la deficiencia del síndrome de qi del bazo, el tratamiento es principalmente para vigorizar el bazo y vigorizar el qi, promover el agua y permear la humedad. La prescripción 6 toma Muli (Ostra), Chaihu (Bupleurum), Huangqin (Scutellaria) como núcleo, centrándose en calmar el hígado, regular el qi y activar la circulación sanguínea, suavizar la firmeza y dispersar el calor para el cáncer de próstata con el estancamiento del qi del hígado. . La prescripción 7 toma Niuqi (raíz de Achyranthes), Zaojiaoci (picaduras de Gleditsia sinensis Lam) y Tubiechong (escarabajo terrestre) como núcleo, con el objetivo de la deficiencia hepática y renal, el síndrome de bloqueo de la estasis sanguínea, que se trata con medicamentos que nutren el hígado y el riñón. activando la circulación sanguínea para eliminar la estasis, desintoxicando y dispersando el nudo. La prescripción 9 toma Zelan (Eupatorium), Baihuasheshecao, Chenpi (cáscara de mandarina) y Banzhilian (copa de cráneo barbada) como núcleo, y tiene como objetivo el síndrome de humedad-calor y estasis, que se trata con medicamentos para eliminar la humedad-calor, desintoxicar y eliminar la estasis de sangre.

A través del sistema de análisis en línea BATMAN-TCM del mecanismo de la medicina tradicional china, encontramos que el cáncer de próstata estaba incluido en las enfermedades enriquecidas por cuatro medicamentos, y los objetivos potenciales eran 7. La disfunción eréctil está estrechamente relacionada con el cáncer de próstata. Debido a la relación entre la próstata y la anatomía del haz vascular, la disfunción eréctil ocurre en casi todos los pacientes después de una prostatectomía radical [19]. Zhang Hui ha llevado a cabo el ensayo clínico, cuyo grupo de tratamiento se trató con Yishen Tongluo Decocción (25 g de Shudihuang (Rehmannia cocinada), 15 g de Tusizi (semilla de Cuscuta), 15 g de Xianmao (Curculigo orchioides Gaertn), 15 g de Zhiyanghuo (Epimedium), 15 g de Danshen (Salvia miltiorrhiza), 9 g de Nanchaihu (Bupleurum) y 2 Wugong (ciempiés)) [20]. El efecto fue notable después de 4 semanas de tratamiento. El número de objetivos potenciales de la vía de interacción del ligando neuroactivo-receptor y la vía metabólica de las purinas fue el mayor de las vías enriquecidas por los cuatro fármacos. La vía de señalización de la interacción neuroactiva ligando-receptor es la agregación de todos los ligandos relacionados con las vías de señalización intracelular y extracelular en la membrana plasmática, que está más estrechamente relacionada con la función neurológica en fisiología [21]. El estudio encontró que la incidencia de depresión en el cáncer llegaba al 35,1 por ciento [22]. Se puede inferir que los síntomas neurológicos del cáncer de próstata, como la ansiedad y la depresión, pueden curarse por esta vía. El extracto total de astrágalo (TAE) inhibe la proliferación y síntesis de colágeno de las células HSC-T6 inducidas por estrés oxidativo in vitro, lo que se relaciona con la inhibición significativa de TAE sobre la producción de O 2. - en xantina (X) - xantina oxidasa ( XO) sistema y sistema no enzimático [23]. Varios investigadores encontraron que una dosis adecuada de glicirricina y dexametasona tenía un efecto protector sobre la lesión de los podocitos inducida por la puromicina [24].

La decocción de hierbas chinas se usa a menudo en el tratamiento adyuvante del cáncer de próstata en diferentes etapas del tratamiento en las clínicas [25]. El concepto holístico y la diferenciación de síndromes en la medicina tradicional china ayudan al tratamiento deCancer de prostata, que puede integrar la medicina tradicional china y occidental para mejorar la sinergia. Muestra perspectivas brillantes para mejorar los síntomas clínicos y aliviar el dolor físico y mental de los pacientes.

En este estudio, resumimos sistemáticamente sus reglas de medicación y predijimos los objetivos potenciales y las vías de señalización de la compatibilidad de medicamentos de alta frecuencia mediante la recopilación de la literatura de investigación clínica de la medicina tradicional china (MTC) en el tratamiento deCancer de prostata, proporcionando una nueva dirección para el estudio de fármacos para el cáncer de próstata. Sin embargo, los datos son limitados, por lo que aún deben verificarse mediante el tratamiento de acuerdo con la diferenciación de patrones y la investigación experimental, a fin de aclarar la regla de medicación y el mecanismo de la medicina tradicional china en el tratamiento del cáncer de próstata de manera más científica.

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