Enzima convertidora de angiotensina 2 y enfermedades renales en la era de la enfermedad por coronavirus 2019
Mar 14, 2022
En las décadas transcurridas desde el descubrimiento de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), su papel protector en términos de activación antagonista del eje clásico del sistema renina-angiotensina (RAS) ha sido reconocido en estudios clínicos y experimentales sobreriñóny enfermedades cardiovasculares. Los efectos de los inhibidores de la ECA/bloqueadores del receptor de angiotensina tipo 1 (ACEi/ARB) en el eje de la ACE2-angiotensina-(1-7) (Ang- (1-7))-Mas (MasR) activación ha fomentado el uso de tales bloqueadores en pacientes conriñóny enfermedades cardiovasculares hasta la aparición de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Las funciones previamente indiscutibles del eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR y ACEi/ARB se están reevaluando en la era de COVID-19; la hipótesis es que los ACEi/ARB pueden aumentar el riesgo de infecciones por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo al regular al alza el nivel de expresión del receptor ACE2 humano. En esta revisión, examinamos la estructura molecular, la función (como una enzima del RAS) y la distribución de ACE2. Exploramos los roles jugados por ACE2 en elriñón, enfermedades cardiovasculares y pulmonares, destacando los estudios que definieron los beneficios impartidos cuando los ACEi/ARB activaron el eje local ACE2- Ang-(1-7)-MasR. Finalmente, la cuestión de si las terapias de ACEi/ARB deben suspenderse en pacientes infectados con COVID-19-se revisará con referencia a la evidencia disponible.
Palabras clave:enzima convertidora de angiotensina 2; Enfermedades cardiovasculares; COVID-19; enfermedades renales; función renal
CISTANCHE MEJORARÁ LA FUNCIÓN RENAL/RENAL
INTRODUCCIÓN
Durante las dos décadas desde su descubrimiento en 2000 [1,2], se ha demostrado que la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) protege contra ciertas acciones del sistema clásico renina-angiotensina (RAS) (Fig. 1). El RAS es fisiológicamente esencial pero contribuye a la patogénesis de muchas enfermedades. El RAS está compuesto por una ECA, angiotensina II (Ang II) y el receptor de angiotensina tipo 1 (AT1R). La supresión del eje ACE-Ang II-AT1R por inhibidores de ACE/bloqueadores de AT1R (ACEi/ARB) se ha convertido en el "dogma" del manejo de pacientes conriñóny enfermedades cardiovasculares [3-6]. Por el contrario, el eje ACE2-angiotensina-(1-7) (Ang-(1-7))-receptor Mas (MasR) mitiga en gran medida las consecuencias de la activación de AT1R, contrarrestando así la activación del RAS clásico [7]. Por lo tanto, el bloqueo del RAS clásico a través de la activación simultánea del eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR ha surgido como una estrategia terapéutica atractiva [8-11]. La evidencia indica que los ACEi/ARB mejoran la actividad del eje ACE2-Ang- (1-7)-MasR [12-15], aunque los agentes no atacan directamente a ACE2, Ang-({{21 }}), o MasR, lo que sugiere además que los ACEi/ARB son valiosos para pacientes conriñóno enfermedades cardiovasculares.
Este dogma, sin embargo, está siendo amenazado por la pandemia viral de coronavirus de 2019 (COVID-19). Los estudios estructurales [16-18] han demostrado que el virus causante, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARSCoV-2), utiliza la ACE2 epitelial de las vías respiratorias como receptor para ingresar al huésped humano. Se ha sugerido que los ACEi/ARB pueden aumentar la vulnerabilidad a la infección por SARSCoV-2 al aumentar la regulación del receptor viral ACE2 [19-21], lo que desencadena un intenso debate sobre si los ACEi/ARB deben continuar o interrumpirse en los pacientes. con COVID-19. De hecho, los médicos se han visto obligados a continuar o interrumpir los ACEi/ARB en pacientes con COVID-19 y problemas subyacentes.riñóny/o enfermedades cardiovasculares, sin evidencia confiable para tales decisiones.
En esta revisión, se analizarán la estructura molecular, la función (como una enzima del RAS) y la distribución de ACE2. Exploraremos el papel jugado por ACE2 enenfermedades renales, destacando estudios que han demostrado los beneficios que se obtienen cuando los ACEi/ARB activan el eje local ACE2-Ang-(1-7)-MasR. También se resumirán las funciones desempeñadas por ACE2 en enfermedades cardiovasculares y pulmonares. Finalmente, se revisarán las diferentes opiniones sobre el uso o desuso de ACEi/ARB en pacientes con COVID-19 a partir de la evidencia acumulada hasta la fecha; la toma de decisiones debe ser razonable.
ACE2 ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y DISTRIBUCIÓNMás de un siglo después del descubrimiento de la renina, ACE2 fue descubierto casi simultáneamente por dos grupos de investigación en 2000 [1,2]. Sus propiedades enzimáticas pronto se establecieron [22] y se definió el eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR [23]. El gen ACE2 humano se encuentra en el cromosoma Xp22 y tiene un tamaño de 40 kb. El gen presenta 18 exones, la mayoría de los cuales se asemejan a los de ACE [2]. Como ocurre con ACE, el extremo N de ACE2 es un dominio de metaloproteasa de zinc expuesto a la superficie extracelular. Estructuralmente, ACE exhibe dos sitios enzimáticamente activos, mientras que ACE2 tiene solo uno (Fig. 2). Una diferencia importante entre ACE y ACE2 radica en las distintas especificidades de sustrato de los dominios N-terminales. La ECA escinde los residuos de dipéptido C-terminal de los sustratos susceptibles (y por lo tanto es una peptidil dipeptidasa), convirtiendo la Ang I en Ang II [22,24] y la bradicinina en metabolitos inactivos [25]. Ang-1-7) también es un sustrato de ACE, y se convierte en un metabolito inactivo, Ang-(1-5), por la enzima [26,27]. Por el contrario, ACE2 es una carboxipeptidasa simple que hidroliza Ang I y Ang II a Ang 1-9 y Ang-(1-7), respectivamente, aunque la afinidad por Ang II es 400-veces mayor que que para Ang I [24]. ACE2 no escinde la bradicinina. Los inhibidores convencionales de la ECA, incluido el ramipril, bloquean la actividad enzimática, pero la ACE2 es insensible a esta clase de agentes [22]. El extremo C de ACE2 es un dominio transmembrana con una cola citosólica que carece de cualquier similitud con ACE. Esto se denomina dominio similar a la colectrina, siendo un homólogo de la colectrina, una proteína expresada en elriñón, y regula el tráfico de transportadores de aminoácidos a la superficie celular, confiriendo una función única a ACE2. Inesperadamente, ACE2 sirve como receptor del huésped para el coronavirus. A principios de la década de 2000, se demostró que la interacción entre el dominio de unión al receptor de la proteína de pico viral y el dominio de proteasa del huésped ACE2 es esencial para la entrada del virus SARSCoV y, más recientemente, SARS-CoV-2 [16,17,28,29]. En comparación con el SARS-CoV, son evidentes varias mutaciones en los residuos de aminoácidos en la interfaz entre el SARS-CoV-2 y ACE2; algunos pueden fortalecer las interacciones entre SARS-CoV-2 y ACE2, pero otros pueden reducir la afinidad al afectar negativamente las interacciones hidrofóbicas y la formación de puentes salinos [17], aunque la afinidad de unión general de SARS-CoV-2 a ACE2 es 10- a 20- veces mayor que el SARS-CoV [29], lo que puede explicar en parte la persistencia de COVID-19.
La renina convierte el angiotensinógeno en Ang I, que posteriormente es escindida por la ACE para formar Ang II (fig. 1). Ang II es una molécula efectora principal del RAS clásico y se une a su receptor acoplado a proteína G (GPCR) afín, denominado AT1R. Dado que la activación de AT1R media procesos vasoconstrictores, proliferativos, proinflamatorios y profibróticos, los antagonistas de los receptores como los ACEi/ARB se han convertido en la piedra angular deriñóny terapéutica de enfermedades cardiovasculares [4-6,30]. ACE2 escinde Ang II en Ang-(1-7), que se une a otro GPCR (MasR) [7,23,31]. Como la activación de MasR anula los procesos patogénicos mediados por AT1R, el eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR contrarresta esencialmente las acciones del RAS clásico, previniendo el daño orgánico que se discutirá más adelante. Por el contrario, el bloqueo de RAS por ACEi/ARB aumenta la expresión de ACE2, aunque el mecanismo preciso fue esquivo durante mucho tiempo a pesar de la evidencia sólida de varios animales
estudios [15,32-34]. Sin embargo, luego se descubrió el papel que desempeña la enzima convertidora de TNF (TACE) en la escisión del ectodominio ACE2 [35]. Usando ratones p47phox-/-, en los que la subunidad p47phox de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato juega un papel crucial en la generación de superóxido inducida por Ang II, se encontró que el estrés oxidativo seguido de la activación de RAS mejoró la expresión/actividad de TACE a través de la fosforilación del mitógeno p38 -proteína quinasa activada, para escindir ACE2 de los cardiomiocitos (Fig. 3). La eliminación específica de Tace del miocardio impidió la liberación de ACE2 a pesar de la infusión de Ang II [35]. El papel del receptor de angiotensina tipo 2 (AT2R) está relacionado con el del eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR, pero es poco conocido (fig. 1). AT2R es un receptor de Ang II, pero las consecuencias de la activación de AT2R son opuestas a las de la activación de AT1R. El efecto vasoprotector antiinflamatorio del bloqueo de AT1R por valsartán se atenuó significativamente en ratones knockout (KO) de AT2R, lo que implica que la estimulación de AT2R después del bloqueo de AT1 es
importante en términos de protección vascular [36]. Además, Ang-(1-7) parece actuar como un agonista de AT2R, como lo ilustra mejor el informe de que el efecto antiaterosclerótico de Ang-(1-7) en ratones ApoE-/- fue abolido por inhibición química de AT2R. El bloqueo de AT2R también reveló que el efecto antihipertensivo de Ang-(1-7) estaba mediado en gran medida por AT2R en lugar de MasR [37,38]. Más recientemente, una serie de estudios que utilizaron un agonista de AT2R no peptídico [39-42] ha implicado una función protectora específica de órganos para ATR2. La activación de AT2R en los túbulos proximales impidió la retención de sodio a través de la internalización/inactivación de los principales transportadores de sodio y redujo la presión arterial de las ratas hipertensas [42]. Como AT2R también ejerce efectos antiinflamatorios en elriñón[41], la estimulación AT2R mejoró significativamenterenalpatología en un modelo de roedor de diabetes mellitus tipo 1 (T1DM). Por lo tanto, junto con Masr, AT2R parece ser el principal receptor de un brazo de contrapeso alternativo del RAS. Las funciones específicas de órganos por el sitio de expresión de AT2R y las funciones de AT2R que difieren de las de MasR requieren más estudio.
La transferencia Northern inicialmente implicaba que la expresión de ACE2 estaba restringida al corazón,riñón,y testículos [2]. Sin embargo, estudios posteriores ampliaron la distribución anatómica. Los neumocitos de pulmón tipo 2 y las células endoteliales (EC) y las células del músculo liso vascular (VSMC) de varios órganos expresan ACE2 [43]. Las células epiteliales de las vellosidades intestinales también expresan ACE2, que regula el transporte de aminoácidos [44]. ACE2 normalmente se expresa en los hepatocitos de humanos sanos, y también en células epiteliales del conducto biliar y CE sinusoidales de pacientes con enfermedad hepática cirrótica [45]. Por el contrario, sigue faltando evidencia directa de la expresión de ACE2 en el cerebro humano, aunque se informó de la expresión de ACE2 en un subconjunto de neuronas paraventriculares de ratón [46]. Lo que es más importante, con la aparición de COVID-19, los datos basados en el análisis del transcriptoma de una sola célula de la expresión de ACE2 están creciendo de manera explosiva [47-49], lo que genera muchos conocimientos de alta calidad que revolucionarán nuestro conocimiento de la expresión de ACE2. .
LA CITANCHE MEJORARÁ LA ENFERMEDAD RENAL/RENAL
ACE2 EN ENFERMEDADES RENALES
Resultados de estudios con animalesEl papel de ACE2 enenfermedades renalesse ha establecido mejor en modelos animales de nefropatía diabética. Ahora se acepta ampliamente que la activación del SRA intrarrenal es de particular importancia en términos de la patogenia de dicha nefropatía [50]. Paradójicamente, los componentes del RAS sistémico están regulados a la baja a pesar de la fuerte activación de los componentes del RAS intrarrenal en pacientes con nefropatía diabética; esto ha generado un gran debate [51]. La inducción de DM1 con estreptozotocina (STZ) regula a la baja la expresión de ACE2 en células epiteliales tubulares proximales de ratón [52]. En comparación con los ratones T1DM de tipo salvaje, la eliminación de Ace2 en los ratones T1DM inducidos por STZ aceleró la disminución defunción renaly aumentó la extensión del daño glomerular y tubulointersticial de manera dependiente del tiempo [53]. La pérdida de Ace2 se asoció con albuminuria agravada y elevación de la presión arterial [52]; la capacidad de respuesta a perindopril se atenuó notablemente por la eliminación genética de Ace2 o el tratamiento con un inhibidor de ACE2. exacerbación derenalhistología y albuminuria después de la eliminación del gen Ace2 también se ha demostrado en ratones Akita, otro modelo animal de DM1 [46].
Los resultados de los modelos animales de diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) son bastante complicados. En comparación con los ratones de tipo salvaje, la expresión de ACE2 fue significativamente mayor en losriñónde ratones db/db, un modelo de T2DM, con elevación simultánea del nivel de ACE2 en la orina pero no en el plasma [54,55]. Esto puede reflejar el desprendimiento mediado por TACE del ectodominio ACE2 [56], que se activa por niveles altos de glucosa en varias células, incluidasriñón, células epiteliales tubulares proximales [57,58]. TACE, también conocida como desintegrina y metaloproteinasa 17 (ADAM17), es una metaloproteinasa que puede eliminar el ectodominio ACE2 regulado al alza en elriñonesde ratones diabéticos cuando su inhibidor endógeno, el inhibidor tisular de la metaloproteinasa 3, está regulado a la baja [55]. Junto con las observaciones de modelos de ratones con DM1, se ha especulado que la regulación al alza de la expresión y la actividad de la ACE2 tubular puede ser un evento temprano durante el curso natural de la enfermedad, pero estas características parecen decaer con la regulación al alza de la TACE a medida que avanza la nefropatía diabética, aunque aún más. se requieren estudios para revelar el vínculo preciso entre la señalización de glucosa dependiente del tiempo y la regulación intrarrenal de ACE2. También se informaron cambios en la expresión de ACE2 en ratones Col4a3-/-, un modelo animal del síndrome de Alport [59], caracterizado por un defecto genético en la membrana basal glomerular. Los ratones son normales al nacer, pero pronto desarrollan proteinuria y lesiones tubulointersticiales glomerulares progresivas. La expresión de ACE2 está inversamente correlacionada con la progresión delesión renalen tales ratones, con un aumento resultante en el nivel de Ang II y una disminución en el nivel de Ang-(1-7).
El efecto de la administración de ACE2 ha sido examinado en varios modelos animales delesión renal. La ACE2 humana recombinante (rhACE2) atenuó eficazmente la hipertensión mediada por Ang II ylesión renal[10,11], retraso en la progresión de la nefropatía diabética en ratones Akita (con una reducción de la albuminuria) [60] y supresión de la fibrosis tubulointersticial en animales ApoE-/- (un modelo de aterosclerosis con progresiónriñónlesiones) al anular la fosforilación de AKT [61]. Se ha administrado ACE2 murino recombinante (rmACE2) a ratones con nefropatía diabética inducida por STZ, por lo tanto, ratones db/db y ratones Col4a3-/- [62,63]. Sorprendentemente, un efecto protector de rmACE2 fue evidente solo en ratones Col4a3-/- [62,63], independientemente de la vía de administración; rmACE2 se administró mediante una minibomba osmótica en un estudio [62] y el ADN del minicírculo de Ace2 se inyectó una vez en el otro estudio [63]. Por lo tanto, las diferencias en la eficacia del tratamiento rmACE2 pueden atribuirse principalmente al nivel/actividad de ACE2 en elriñóntejido u orina, ya que la actividad urinaria de ACE2 aumentó significativamente solo en ratones Col4a3-/-, a pesar de aumentos sorprendentes en las actividades séricas de todos los ratones inyectados con STZ, ratones db/db y Col4a3-/- ratones [63]. Una posible explicación es que rmACE2 puede atravesar la barrera de filtración glomerular solo cuando hay proteinuria manifiesta (p. ej., en ratones Col4a3-/-) y, por lo tanto, la eficacia del suministro sistémico de ACE2 puede verse limitada en ratones con proteinuria leve (p. ej., ratones inyectados con STZ, ratones db/db) [63].
LA CITANCHE MEJORARÁ EL DOLOR DE RIÑÓN/RENAL
Basado en el papel jugado por ACE2 enriñónhomeostasis, se han probado varias intervenciones farmacológicas que buscan aumentar la expresión de ACE2 en varios modelos de enfermedades; los resultados más consistentes son los de los estudios que utilizan ACEi/ARB. Un estudio en ratas normotensas informó que lisinopril o losartán aumentaron significativamente la actividad de ACE2 en la corteza renal y aumentaron la excreción urinaria de Ang-(1-7) [34]. Un tratamiento con telmisartán de 2-semanas en ratones aumentó la expresión de ACE2 y disminuyó la expresión de ACE en la túnica media y la capa endotelial de las arteriolas renales, respectivamente [64]. En ratones db/db que recibieron candesartán, el daño tubular renal y la albuminuria mejoraron; aumentaron los niveles de expresión de ACE2, AT2R y MasR; y actividad de ACE2 mejorada, con una reducción en la fosforilación de la proteína quinasa regulada por señal extracelular (ERK) 1/2 [12], aunque las dosis ultra altas de candesartán promovieronlesión renaly aumento de la activación renal de ERK1/2. El tratamiento con olmesartán de ratones Col4a3-/-mejoró tanto la histología glomerular como la tubulointersticial (patológica), con una regulación al alza de la expresión de ACE2 y la posterior activación de ACE2-Ang-(1-7)-MasR eje, a pesar de la persistencia del defecto genético [65].
Otras intervenciones farmacológicas que buscan activar el eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR han arrojado resultados menos consistentes o requieren una validación adicional [66-72]. Los resultados del tratamiento con aceturato de diminazeno (DIZE), un activador ACE2 conocido, son algo contradictorios y parecen depender del modelo experimental elegido [66,67]. DIZE restauró la expresión de ACE2 glomerular y normalizó los niveles de Ang II y Ang-(1–7) de todo el riñón en ratas diabéticas inducidas por STZ [66], pero no tuvo ningún efecto sobre la presión arterial en Cyp1a inducida por indol-3-carbinol{ {18}}Ren-2 ratas transgénicas con hipertensión maligna, a pesar de la inducción significativa deriñónActividad de ACE2 y expresión de Ang-(1-7) [67]. Esto puede significar que la sobreexpresión genética de renina no se superó mediante la activación farmacológica de ACE2. El hecho de que la vitamina D sea un regulador negativo de la transcripción de renina [69] ha alentado investigaciones sobre los efectos de la vitamina D activa en la expresión de ACE2 renal. El calcitriol aumentó la expresión de ACE2, pero disminuyó la expresión de ACE en el riñón de ratas diabéticas inducidas por STZ; se mitigó la fosforilación renal de p38 y ERK [70]. Sin embargo, paricalcitol solo o en combinación con aliskiren, un inhibidor directo de la renina, no redujo la excreción de albúmina urinaria en ratones diabéticos no obesos, a pesar de una reducción en la actividad sérica de ACE2 y una mayor expresión cortical de ACE2 [71]. Por el contrario, se ha sugerido un papel para el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) en la modulación negativa de la expresión de ACE2 [73-75]. De hecho, la combinación de FGF23/losartán comprometió el efecto de losartán sobre la regulación al alza del ARNm de Ace2 en el riñón contralateral del modelo de obstrucción del uréter unilateral [72]; FGF23 solo no afectó el nivel de ARNm de Ace2. En conjunto, la evidencia experimental indica que ACE2 juega un papel protector en varios modelos de enfermedad renal, especialmente cuando la activación es local en lugar de sistémica. Las intervenciones farmacológicas mejoran la expresión y actividad local de ACE2. Los ACEi/ARB han mostrado resultados prometedores, pero no totalmente consistentes. Los estudios adicionales sobre las acciones locales de ACE2 en las enfermedades renales deben centrarse en la adaptación de la terapéutica en función del contexto.
Resultados de pacientes conenfermedades renalesLa mayoría de los estudios sobre ACE2 en humanos conriñónLas enfermedades son observacionales. En el riñón humano, se ha observado ACE2 en las células epiteliales del túbulo proximal y, en menor grado, en los glomérulos, donde se ha informado una regulación negativa y una regulación positiva simultáneas de ACE2 en pacientes con DM2 y nefropatía diabética manifiesta [76,77], lo que sugiere cambios en las proporciones ACE/ACE2. La regulación a la baja de ACE2 en el tejido renal se ha informado consistentemente en otros estudios en pacientes con DM2 y glomeruloesclerosis nodular [78], aunque la ACE también se reguló a la baja; no se midió la relación ACE/ACE2. El análisis del nivel/actividad de la proteína ACE2 en orina no es invasivo y ha proporcionado información valiosa sobre la actividad del eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR intrarrenal. Los niveles urinarios de ACE2 predicen de forma independiente el riesgo de microalbuminuria y reflejan las etapas y la progresión de la enfermedad crónica.enfermedad del riñon(ERC) [79]. La diabetes aumenta aún más los niveles urinarios de ACE2 en estos pacientes [80]. Curiosamente, la excreción y la actividad de la proteína ACE2 en orina fueron elevadas en adolescentes con DM1 sin complicaciones en comparación con controles sanos, lo que se correlaciona con niveles más altos de hemoglobina A1c, pero no con la tasa de filtración glomerular estimada, la presión arterial o la albuminuria [81], lo que sugiere fuertemente que ACE2 puede ser un biomarcador temprano (y sensible) de nefropatía diabética, lo que refleja la gravedad de la enfermedad.lesión renal,dado el mecanismo de desprendimiento de ACE2 por parte de las células epiteliales tubulares proximales después de una exposición alta en glucosa [56-58,82].
ACE2 EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y PULMONAR
ACE2 en enfermedades cardiovascularesACE2 normalmente se encuentra en los cardiomiocitos, fibroblastos, adipocitos epicárdicos y CE de los vasos coronarios [35,83,84]; Ang-(1-7)/MasR se expresa en los cardiomiocitos, fibroblastos, EC y VSMC de los vasos coronarios [85-88]. El papel del eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR se ha explorado intensamente en varios modelos animales de enfermedad cardiovascular, así como en humanos. La inmunohistoquímica para ACE2 en corazones humanos y de rata reveló que la lesión isquémica aumenta la expresión de ACE, principalmente en el endotelio vascular y el músculo liso, y menos en los cardiomiocitos [89]. Esto parece ser una respuesta compensatoria a la isquemia, en lugar de un mediador de la lesión tisular, ya que la pérdida de Ace2 acelera aún más la remodelación ventricular izquierda desadaptativa después de un infarto de miocardio (IM), que se previno mediante el tratamiento con un BRA [90,91]. La sobreexpresión de ACE2 [92] o la administración sistémica de Ang-(1-7) [93] también preservó la función cardíaca y atenuó la inflamación después de un IM. Un estudio de pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática reveló que la pérdida heterocigótica de ACE2 fue suficiente para promover una remodelación miocárdica adversa en respuesta a la sobrecarga de presión [94], lo que implica un papel protector para ACE2 en la insuficiencia cardíaca (IC). La IC con una fracción de eyección conservada está estrechamente relacionada con la obesidad y se caracteriza por la inflamación del tejido adiposo epicárdico [84,95,96], que aumenta aún más por la pérdida de ACE2 y el aumento de la polarización de los macrófagos al fenotipo proinflamatorio M1. Ang-(1-7) atenuó la polarización de los macrófagos M1 en el tejido adiposo epicárdico de ratones obesos Ace2 KO, previniendo la progresión de la IC [84,97].
La activación del eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR ayuda a controlar la presión arterial.RenalLos niveles de ARNm de Ace2 disminuyeron en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) y SHR propensas a accidentes cerebrovasculares [98], y la sobreexpresión lentiviral de ACE2 [99,100] o el pretratamiento con rhACE2 [10] atenuaron la elevación de la presión arterial en SHR y ratones hipertensos inducidos por Ang II, respectivamente . La retinopatía diabética es otra afección proinflamatoria que se ve limitada por la activación del eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR [101,102]. Es de destacar que los niveles de ARNm de ACE2 predicen fuertemente la enfermedad microvascular en pacientes diabéticos; tales pacientes que permanecieron libres de retinopatía a pesar de más de 40 años de control glucémico deficiente exhibieron niveles más altos de ARNm transcritos de los genes del eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR que la edad, el sexo -, y diabéticos con retinopatía con la misma glucemia [103]. Específicamente, el tratamiento con Ang-(1-7) restauró la función in vivo de CD34 más las células reparadoras vasculares derivadas de la médula ósea y las células angiogénicas circulantes que son disfuncionales en los diabéticos, previniendo la lesión vascular infligida por el estrés oxidativo [103]. La administración intraocular de AAV-ACE2 o Ang-(1-7) redujo la inflamación y la fuga vascular de la retina inducida por la diabetes, previniendo así la retinopatía [102].
LA CITANCHE MEJORARÁ LA INSUFICIENCIA RENAL/RENAL
La eficacia de varios ACEi/ARB en términos de mejorar la expresión/actividad de ACE2 en el corazón y los vasos se ha examinado intensamente, arrojando resultados bastante prometedores y consistentes [13-15,80,104-106]. Por ejemplo, el olmesartán aumentó la expresión de ACE2 y Ang-(1-7) en la aorta de SHR [104]. La presión arterial se controló con lisinopril o losartán, acompañada de un aumento en los niveles cardíacos de ARNm de Ace2 [105]. Parece probable que los efectos de ACEi/ARB en el eje ACE2-Ang-(1-7)-MasR reforzarán aún más la idoneidad de ACEi/ARB para pacientes con enfermedades cardiovasculares. ACE2 en enfermedades pulmonares ACE2 se expresa abundantemente en el epitelio alveolar y bronquiolar, el endotelio y las células del músculo liso de los vasos pulmonares de las ratas, pero no en las células del músculo liso bronquiolar [90]. La expresión de ACE2 cae dramáticamente con el envejecimiento en ambos sexos; las ratas hembra retienen más expresión de ACE2 que los machos. La lesión pulmonar aguda inducida por fumar regula a la baja la ACE2 pulmonar y aumenta la ACE [107]. Un papel preciso para ACE2 durante la lesión pulmonar aguda ha sido implicado por estudios en ratones Ace2 KO. La lesión pulmonar en tales ratones fue inducida por inhalación de ácido o sepsis [108], infección por SARS-CoV [109] y bleomicina [110], y fue más grave que en ratones de tipo salvaje. rhACE2 mejoró los cambios histológicos y de la función pulmonar en modelos de lesión pulmonar inducida por sepsis [108] e hipertensión pulmonar (HP), y fibrosis en un modelo inducido por bleomicina [110]. En particular, la inyección intravenosa de rhACE2 en pacientes con HP mejoró la hemodinámica pulmonar y redujo los niveles de marcadores oxidativos e inflamatorios [111]. Once pacientes con HP hereditaria o idiopática mostraron una actividad ACE2 más baja que los controles sanos. Este fue el primer estudio en explorar la eficacia terapéutica de rhACE2 en humanos, enfatizando la utilidad potencial de ACE2 como una nueva terapia. DIZE [112] y losartan [108,109,113] atenuaron la lesión pulmonar del ratón con preservación de la expresión de ACE2 [113], aunque su eficacia no ha sido probada en humanos con enfermedades pulmonares.
ACEi/ARB EN LA ERA DE COVID-19
El SARS-CoV-2 se identificó por primera vez a fines de 2019, pero se encuentra en un continuo compartido por otros dos coronavirus humanos altamente patógenos (CoV) descritos durante las últimas dos décadas, por lo tanto, el SARS-CoV y el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS). )-CoV [114]. Durante la primera epidemia de SARS-CoV, la ACE2 humana se identificó como el receptor de la proteína de punta de superficie (proteína S) del SARS-CoV [108,109]. No está claro si la infección por SARSCoV-2 cambia la expresión de ACE2; estudios recientes encontraron que la expresión de ACE2 aumentó después de la infección [115] y sugirieron que esto se desencadenó por la inducción de interferones cuando la célula detectó la entrada viral [49]. Cualquier preocupación de que el uso de ACEi/ARB pudiera aumentar la vulnerabilidad al SARS-CoV al regular al alza el receptor viral ACE2 no se marcó antes de la aparición de COVID-19, probablemente porque la mayoría de los estudios sobre los efectos de ACEi/ARB en la expresión de ACE2 informado posteriormente.
Los informes iniciales indican que las comorbilidades son muy comunes en pacientes infectados con COVID-19; estos incluyen hipertensión, diabetes, enfermedad de las arterias coronarias y ERC [116-118]. Además, la frecuencia de condiciones subyacentes preexistentes es considerablemente más alta en pacientes que presentan ciclos clínicos más graves de infección por COVID-19, en comparación con pacientes con ciclos clínicos leves [119]. Poco después de la identificación de ACE2 como el receptor del SARS-CoV-2 [16-18], se sugirió que el uso continuado de ACEi/ARB en pacientes con enfermedades subyacentes facilitaría el SARS-CoV-2 infección y aumentar el riesgo de enfermedad grave y un desenlace fatal [19]. Más tarde, otros plantearon preocupaciones similares [20,21,120], lo que desencadenó un intenso debate sobre el uso continuado o el cese de los ACEi/ARB en pacientes con COVID-19 y enfermedades cardiovasculares o subyacentes.enfermedades renales. De hecho, una carta reciente informó que muchos pacientes de América del Sur, América Central y España ya han interrumpido o tienen la intención de interrumpir sus tratamientos con dichos medicamentos [121].
Debe enfatizarse; sin embargo, aunque estas preocupaciones han sido expresadas (en su mayoría) por expertos, se basan en evidencia científica muy débil (Tabla 1) [122-129]. Hasta la fecha, ninguna evidencia clínica recomienda encarecidamente el cese o el uso continuado de ACEi/ARB en pacientes infectados con COVID-19 [28,130-132]. Más bien, la evidencia disponible favorece el uso continuado de ACEi/ARB en pacientes con COVID-19 (Tabla 2) [133-135], aunque un estudio sugirió que ACEi/ARB aumentaron el riesgo delesión renalen pacientes con infecciones graves por COVID-19 [136]. Por ejemplo, la inhibición de AT1R por losartán atenuó la lesión pulmonar aguda inducida por SARS-CoV en ratones [108], y la infección por SARS-CoV reguló a la baja la expresión de ACE2 en pulmones de ratones y células cultivadas, lo que implica que la activación descontrolada de RAS juega un papel crucial en la patogénesis de lesión pulmonar aguda inducida por SARSCoV. Un estudio que inscribió a una pequeña cantidad de pacientes con COVID-19 informó que los niveles plasmáticos de Ang II se asociaron linealmente con la carga viral y la extensión de la lesión pulmonar, y los autores incluso sugirieron que los ARB deberían reutilizarse para tratar la COVID{{10} } [137]. Más recientemente, un gran estudio multicéntrico retrospectivo que incluyó a 1,128 pacientes con COVID-19 e hipertensión que tomaban ACEi/ARB mostró que el uso hospitalario por parte de pacientes con COVID-19 redujo la mortalidad por todas las causas [133]. A pesar de los posibles sesgos atribuibles a la extrapolación de datos de ratones infectados con SARS-CoV, los de estudios con un número limitado de pacientes y los de análisis retrospectivos, la evidencia de que las terapias ACEi/ARB son peligrosas parece estar equilibrada por la evidencia.por la vista contraria. Los temores son infundados. Apropiadamente, las sociedades científicas han recomendado la continuación de las terapias con antagonistas de RAS en pacientes con COVID-19 con afecciones subyacentes como insuficiencia cardíaca, hipertensión, cardiopatía isquémica oenfermedad del riñon.A menos que se disponga de pruebas concretas que respalden el cese de ACEi/ARB; el tratamiento debe individualizarse en función del estado hemodinámico y la presentación clínica del paciente [131,132].
CONCLUSIONES
En el tiempo transcurrido desde que se descubrió ACE2, nuestra comprensión de cómo afecta el RASriñóny la progresión de la enfermedad cardiovascular se ha expandido. Durante las últimas dos décadas, el papel protector desempeñado por ACE2 (en términos de activación antagonista del eje RAS clásico) se ha demostrado en muchos entornos clínicos y experimentales. Los efectos positivos de ACEi/ARB en la activación del eje ACE2-Ang- (1-7)-MasR alentaron su prescripción para pacientes conriñóny enfermedades cardiovasculares, hasta que apareció el COVID-19. El receptor del virus humano es ACE2; las utilidades previamente no cuestionadas de ACEi/ARBs han sido cuestionadas. Se ha sugerido que el uso de ACEi/ARB puede aumentar el riesgo de infección por SARSCoV-2 mediante la regulación positiva del receptor ACE2; sin embargo, la evidencia científica es mínima. Mucha evidencia acumulada hasta la fecha indica que la infección por SARS-CoV-2 no implica que la terapia con ACEi/ARB deba suspenderse en pacientes indicados convencionalmente para dichos medicamentos. Los ensayos dirigidos planificados [122,138] pronto guiarán la toma de decisiones clínicas en el contexto de ACEi/ARB en pacientes infectados con COVID-19-.
