Glomerulonefritis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos que complica el tratamiento con hidralazina

Para más información:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 y Glen S. Markowitz

1 Departamento de Patología, Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, Nueva York, Nueva York, EE. UU.;

2 División de Nefrología, Departamento de Medicina, Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia, Nueva York, Nueva York, EE. UU.

Resumen

La hidralazina, una terapia ampliamente utilizada para la hipertensión y la insuficiencia cardíaca, puede provocar enfermedades autoinmunes, incluida la glomerulonefritis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA-GN). Identificamos 80 casos de ANCA-GN que complicaron el tratamiento con hidralazina, lo que representa el 4,3 % (80/1858 biopsias) de ANCA-GN diagnosticados entre 2006 y 2019. Más de las tres cuartas partes de los pacientes recibieron hidralazina durante al menos un año, con una dosis diaria media de aproximadamente 250 mg/día. Las pruebas de ANCA revelaron seropositividad para p-ANCA/mieloperoxidasa-ANCA en el 98 %, incluido el 39 % con p-ANCA dual, mieloperoxidasa-ANCA y cANCA/antiproteinasa {{21 }}Posibilidad de ANCA, a menudo acompañada de anticuerpos antinucleares (89 %), anticuerpos antihistonas (98 %) e hipocomplementemia (58 %). La biopsia de riñón reveló glomerulonefritis necrosante y semilunar, similar a la ANCA-GN primaria, pero significativamente menos frecuentemente pauciinmune (77 vs. 100 por ciento) y más comúnmente asociada con hipercelularidad mesangial (30 vs. 5 por ciento), depósitos electrondensos (62 vs. 20 por ciento), e inclusiones túbulo-reticulares endoteliales (11 ys, 0 por ciento); todas las diferencias significativas. En el seguimiento, 42 de 51 pacientes recibieron inducción

inmunosupresión: 19 alcanzaron los puntos finales combinados deriñónfallao muerte y 32 tenían una creatinina media de 1,49 mg/dL en el último seguimiento. Por lo tanto, los ANCA-GN relacionados con la hidralazina a menudo exhiben características clínicas y patológicas superpuestas de glomerulonefritis leve por complejos inmunes que se asemejan a la nefritis lúpica. Con la interrupción de la hidralazina y la inmunosupresión, los resultados son similares a los ANCA-GN primarios.

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El tratamiento con o la exposición a ciertos medicamentos puede provocar la generación de autoanticuerpos y enfermedades autoinmunes clínicas que afectan elriñones, incluida la glomerulonefritis (GN) autoinmune o mediada por complejos inmunes y la glomerulopatía membranosa.1 La conciencia clínica de la enfermedad autoinmune inducida por fármacos es importante dada la necesidad de suspender el agente agresor en el tratamiento de estas afecciones. Los fármacos asociados con la vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) incluyen propiltiouracilo, cocaína adulterada con levamisol, inhibidores del factor x de necrosis tumoral e hidralazina.

La hidralazina, un vasodilatador arterial, se usa ampliamente como agente antihipertensivo y en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. La autoinmunidad inducida por fármacos, incluida la AAV inducida por fármacos y el lupus inducido por fármacos, es una complicación potencial reconocida desde hace mucho tiempo del uso de hidralazina. El lupus inducido por fármacos ocurre en 59 a 10 por ciento de los pacientes que reciben hidralazina y se caracteriza por el desarrollo de autoanticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos antihistonas y síntomas que incluyen mialgias, fiebre y serositis. La afectación renal es poco común. AAV parece ser una complicación rara, con<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

El curso clínico de la AAV asociada a hidralazina está dominado por GN rápidamente progresiva. La enfermedad extrarrenal, incluida la afectación pulmonar, es rara. Además de títulos altos de MPO-ANCA, la evaluación serológica generalmente revela autoanticuerpos ANA y antihistona positivos e hipocomplementemia. que revelan GN necrotizante y semilunar pauciinmune. Sin embargo, faltan descripciones sistemáticas y detalladas de los hallazgos histológicos, de inmunofluorescencia (IF) y ultraestructurales, así como comparaciones con ANCA-GN primarios e informes sobre el seguimiento a largo plazo. En este documento, informamos 80 pacientes diagnosticados con ANCA-GN mientras tomaban hidralazina, el mayorriñónseries de biopsias actualizadas, proporcionando descripciones detalladas de los hallazgos clínico-patológicos y seguimiento a largo plazo. También comparamos características clínicas y patológicas clave con un grupo de control de ANCA-GN primario.

Métodos

todo nativoriñónSe revisaron las biopsias con un diagnóstico de GN asociada a ANCA accedidas en el Laboratorio de Patología Renal de la Universidad de Columbia entre 2006 y 2019 en busca de antecedentes de tratamiento con hidralazina antes de la biopsia renal. Los criterios de inclusión incluyeron: (i) hallazgos microscópicos ópticos predominantes de GN necrosante y semilunar; (ii) seropositividad para ANCA; y (i) antecedentes de tratamiento con hidralazina. Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes conocidos de AAV, lupus eritematoso sistémico u otra enfermedad autoinmune/del tejido conjuntivo antes del tratamiento con hidralazina, el comienzo del tratamiento con hidralazina solo en el momento de la presentación inicial conriñónlesión, y exposición conocida a otras drogas asociadas con AAV (incluyendo propiltiouracilo, cocaína o terapia con factor de necrosis antitumoral-2). Setenta y cinco biopsias consecutivas de 2016 que muestran ANCA-GN primario, en ausencia de un documento

Cistanche puede tratarriñónenfermedad

Se utilizó el historial de tratamiento con hidralazina como grupo de comparación de características clínicas y demográficas iniciales seleccionadas, así como hallazgos patológicos. Biopsias de pacientes con exposición documentada a hidralazina, propiltiouracilo, cocaína o factor de necrosis antitumoral-2. la terapia se excluyó del grupo de comparación, ya que se realizó una biopsia con evidencia serológica superpuesta o IF de nefritis anti-membrana basal glomerular.

Todosriñónlas biopsias se procesaron de acuerdo con las técnicas estándar de microscopía óptica, IF y microscopía electrónica y fueron interpretadas por 1 de 6 patólogos renales. Para IF, se tiñeron secciones congeladas de 3- μm con IgG, IgM, IgA, C3, Clq y K y cadena ligera 入 (Dako) de conejo conjugado con isotiocianato de fluoresceína.

Los nefrólogos que enviaron la información proporcionaron la siguiente información: datos demográficos del paciente, historial médico, hallazgos sistémicos de AAV extrarrenal, duración del uso de hidralazina, una dosis diaria de hidralazina en el momento de lariñón biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 células/campo de alta potencia), anticuerpos antinucleares, anticuerpos antihistonas, anticuerpos ADN de doble cadena, complementos séricos, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina. Además, se obtuvo información de seguimiento con respecto a las pruebas serológicas repetidas de creatinina sérica y el tipo de tratamiento.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 por ciento),3);(vii)grado de esclerosis vascular(escala,0-3);(vi)presencia de proceso de enfermedad coexistente;(ix) intensidad de la tinción IF(escala,{{ 3}} más );(x)presencia y ubicación de depósitos densos en electrones; y (xi) presencia o ausencia de inclusiones tubuloreticulares endoteliales. Las clasificaciones histopatológicas se asignaron según el esquema descrito por Berden et al. Pauci-inmune se definió como una tinción menor o igual a 1 más intensidad para todos los reactivos inmunes, en una escala de intensidad graduada de 0 a 3 más.

Las características basales de los pacientes se presentaron de forma descriptiva, con media ± DE para variables continuas y porcentaje para variables categóricas. Comparamos los parámetros clínicos y de biopsia iniciales entre pacientes con GN ANCA asociada a hidralazina y un grupo de comparación con GN primaria asociada a ANCA utilizando una prueba de 2-muestra de suma de rangos de Wilcoxon (Mann-Whitney) para variables continuas y la prueba exacta de Fisher prueba para variables categóricas. Los análisis se realizaron utilizando STATA versión 12.1 (StataCorp).

Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia.

RESULTADOS

Identificamos 80 pacientes que desarrollaron ANCA-GN comprobados por biopsia renal, todos los cuales estaban tomando hidralazina antes de la presentación, lo que representa el 4,3 por ciento (80/1858 biopsias) de todos los ANCA-GN diagnosticados entre 2006 y 2019 en nuestra práctica. Los datos clínicos en el momento de la biopsia se proporcionan en la Tabla 1. La edad media fue de 69 años y el 61 por ciento de los pacientes eran mujeres. La cohorte se identificó a sí misma como 69 por ciento blanca, 16 por ciento negra y 6 por ciento latina. Duración del uso de hidralazina antesriñónla biopsia estuvo disponible para 47 pacientes (59 por ciento) en quienes el período de tiempo fue<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 meses en 7 (15 por ciento). Dosis diarias de hidralazina en el momento deriñónbiopsia estaban disponibles de 30 pacientes, con una media de 254 ± 88 mg/d.

La creatinina sérica media en el momento de la biopsia era de 4,3 mg/dl. Trece pacientes (16 por ciento) eran dependientes de diálisis en el momento de la presentación. La proteinuria media fue de 2,6 g/d o g/g por 24-hora de recolección o proporción de proteína a creatinina en orina puntual. Se detectaron anticuerpos ANA y ADN de doble cadena en el 89 por ciento (66 de 74) y el 45 por ciento (22 de 49) de los pacientes examinados, respectivamente. Se detectaron anticuerpos antihistona en casi todos los pacientes analizados (45 de 46 [98 por ciento]). La hipocomplementemia estuvo presente en el 58 por ciento (38 de 66) de los pacientes, incluidos 28 con C3 y C4 deprimidos, 8 con C3 solo deprimido y 2 con C4 solo deprimido. Se detectaron anticuerpos anticoagulantes lúpicos y anticardiolipina en 5 de 10 (50 por ciento) y 1 l de 16 (69 por ciento) pacientes, respectivamente. Todos los pacientes fueron ANCA positivos. Específicamente, 47 pacientes (59 por ciento) fueron positivos para p-ANCA y/o anticuerpo MPO solamente, 31 (39 por ciento 6) fueron positivos para ANCA doble y 2 (2.5 por ciento) fueron positivos para c-ANCA y/o proteinasa 3 ( PR3) solo anticuerpo. Todos los pacientes tenían pruebas negativas para anticuerpos anti-membrana basal glomerular. En el momento de la biopsia renal, 14 pacientes (18 por ciento) tenían evidencia clínica y/o radiológica documentada de compromiso pulmonar (incluidos 5 con hemoptisis), 3 (3,8 por ciento) tenían una erupción cutánea purpúrica y 2 (2,5 por ciento) tenían evidencia clínica. evidencia de afectación de las vías respiratorias superiores por vasculitis.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 por ciento) en 11 biopsias (14 por ciento). El grado medio general de fibrosis intersticial y atrofia tubular fue del 32 %, la inflamación intersticial media fue de 1,6 (grado 0-3) y la arteriosclerosis media fue de 1,9 (grado 0-3). La arteritis necrosante se observó en solo 3 biopsias (3,8 por ciento). Los hallazgos de GN necrosante y semilunar se superpusieron a los cambios de fondo de la glomeruloesclerosis diabética en 15 biopsias (19 por ciento).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >Tinción de intensidad 1þ (escala, 0–3þ) para al menos un reactivo inmunitario, incluida IgG (16 de 18 [89 por ciento]; intensidad media, 1,9 0,9), IgM (16 de 18 [89 por ciento]; intensidad media, 1,6 ± 0,7), IgA (4 de 18 [22 por ciento]; intensidad media, 1,8 ± 1,1), C3 (18 de 18 [1{{3{{38 }}}}0 por ciento]; intensidad media, 1,7 0,7), o C1 (5 de 18 [28 por ciento]; intensidad media, 1,4 ± 0,6) (Figura 1c). La mayoría eran IgG dominantes o codominantes. Ninguna de las 80 biopsias mostró tinción completa o tinción lineal de la membrana basal glomerular para IgG típica de la nefritis antiglomérulo-membrana basal. Cinco biopsias (6,3 por ciento) mostraron tinción de tipo inmune granular para IgG y complemento que involucraba los compartimientos tubulointersticial y/o vascular, ninguna de las cuales se clasificó como pauciinmune.

Se realizó microscopía electrónica en 74 biopsias, de las cuales 46 (62 por ciento) tenían depósitos densos en electrones detectables. Los depósitos mesangiales fueron los más frecuentes (61 por ciento [45 de 74]) y variaron de segmentarios a globales (Figura 1d). Los depósitos subendoteliales (28 por ciento [21 de 74]) y subepiteliales (18 por ciento [13 de 74]) fueron menos comunes y siempre segmentarios. Entre las 62 biopsias pauciinmunes, se realizó microscopía electrónica en 55 y mostró depósitos inmunes detectables en 23 (42 por ciento). Inclusiones tubuloreticulares endoteliales.

Comparamos las características clínicas y patológicas de los ANCA-GN asociados con hidralazina con 75 biopsias consecutivas de un solo año diagnosticadas como ANCA-GN primarias. No hubo diferencias significativas en la distribución por edad y sexo (Tabla 3). En comparación con los ANCA-GN primarios, los pacientes con ANCA-GN asociados con hidralazina tuvieron una tasa significativamente más alta de positividad de ANA (89 % frente a 19 %; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" e="" hipocomplementemia="" (58="" %="" frente="" a="" 9,3="" %;="" p="">< 0.001),="" tenían="" más="" probabilidades="" de="" ser="" anca="" doble="" positivo="" (39="" %="" frente="" a="" 3="" %;="" p="">< 0,001)="" y="" tenían="" menos="" probabilidades="" de="" ser="" positivos="" únicamente="" para="" el="" anticuerpo="" c-anca/pr3="" (2,5="" %="" frente="" a="" 29="" %;="" p="">< 0,001).="" en="" comparación="" con="" la="" gn-anca="" primaria,="" la="" gn-anca="" asociada="" a="" la="" hidralazina="" fue="" con="" mayor="" frecuencia="" una="" clase="" focal="" y="" con="" menos="" frecuencia="" una="" clase="" esclerótica,="" según="" berden="" et="" al.="" sistema="" de="" clasificación.8="" la="" hipercelularidad="" mesangial="" fue="" más="" común="" en="" pacientes="" tratados="" con="" hidralazina="" (30="" por="" ciento="" frente="" a="" 5,3="" por="" ciento;="" p="">< 0,001).="" la="" proliferación="" endocapilar="" y="" las="" características="" membranosas="" fueron="" poco="" frecuentes="" pero="" también="" más="" comunes;="" sin="" embargo,="" esto="" no="" alcanzó="" significación="" estadística="" (7,5="" por="" ciento="" frente="" a="" 1,3="" por="" ciento="" [p="0,06]" y="" 2,5="" por="" ciento="" frente="" a="" 0="" por="" ciento="" [p="0,2]," respectivamente).="" las="" biopsias="" de="" pacientes="" tratados="" con="" hidralazina="" fueron="" menos="" frecuentemente="" pauciinmunes="" por="" if="" (78="" por="" ciento="" frente="" a="" 100="" por="" ciento;=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Se dispuso de datos de seguimiento (Tabla 4) de 51 pacientes (64 por ciento), con una mediana de duración de 15,2 meses. Se suspendió la hidralazina en todos los pacientes. Cuarenta y dos recibieron terapia inmunosupresora de inducción, incluidos corticosteroides en 41 (80 por ciento), ciclofosfamida en 13 (26 por ciento), rituximab en 29 (57 por ciento), plasmaféresis en 9 (18 por ciento) y micofenolato de mofetilo en 2 (3,9 por ciento) En concreto, de los 42 pacientes que recibieron inmunosupresión, 27 recibieron rituximab, 11 recibieron ciclofosfamida, 2 recibieron ambos agentes y 2 no recibieron ninguno de los 2 agentes. Ocho pacientes (16 por ciento) recibieron terapia de mantenimiento, incluida azatioprina en 6 (12 por ciento) y micofenolato de mofetilo en 2 (3,9 por ciento). Durante el período de seguimiento. 14 pacientes (27 por ciento) progresaron a la etapa finalriñónenfermedad(ESKD), y 11 (21 por ciento) expiraron, incluidos 6 que alcanzaron ESKD antes de morir. Por lo tanto, 19 de 51 pacientes (37 por ciento) alcanzaron el punto final combinado de muerte o ESKD. Entre los 32 pacientes restantes, la creatinina sérica media al final del seguimiento fue de 1,49 (rango, 1, 18-1, 97) mg/dl. En pruebas repetidas, que siguieron a la interrupción del tratamiento con hidralazina, 11 de 16 pacientes (69 por ciento) con datos disponibles tenían ANA positivo y 2 de 9 pacientes (22 por ciento) tenían hipocomplementemia. Dieciséis de 30 pacientes (53 por ciento) permanecieron positivos para ANCA en el momento del último seguimiento, con una mediana (rango) de seguimiento de 237 (25-1144) días, incluidos 14 con positividad de anticuerpos p-ANCA y/o MPO y 2 con positividad dual de ANCA. Entre 9 pacientes que no recibieron inmunosupresión de inducción, 3 (33 por ciento) alcanzaron el criterio de valoración combinado de muerte o ESKD. Los pacientes restantes tenían una mediana de creatinina de 1,5 mg/dl (rango, 1,3-5,0 mg/d), todos los cuales tenían biopsias clasificadas como clase 2 de Berden (es decir, enfermedad focal).

DISCUSIÓN

Presentamos la serie más grande de ANCA GN asociada a hidralazina, incluida la presentación clínica, los hallazgos de la biopsia renal y el seguimiento clínico. Estos casos representaron el 4,3 por ciento de todos los ANCA-GN diagnosticados en nuestra práctica durante el período de estudio. Los pacientes con ANCA-GN asociada a hidralazina tenían una edad media de 69 años, un ligero predominio femenino (61 por ciento), eran con mayor frecuencia blancos (68 por ciento) y presentaban GN rápidamente progresiva. La afectación extrarrenal fue excepcional, con evidencia de afectación pulmonar observada en el 18 por ciento de los pacientes. A diferencia de la forma habitual de ANCA-GN, los pacientes con ANCA-GN asociada a hidralazina eran con frecuencia ANA positivos e hipocomplementemia. Las pruebas de ANCA revelaron seropositividad para p-ANCA/MPO-ANCA en el 98 %, incluido el 39 % con positividad doble para p-ANCA/MPO-ANCA y c-ANCA/PR3-ANCA; c-ANCA/PR aislado3-La positividad de ANCA fue rara (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

La detección casi universal de anticuerpos antihistona en ANCA-GN asociada a hidralazina sugiere una superposición con el lupus inducido por hidralazina. En todos los casos, los hallazgos microscópicos ópticos dominantes fueron GN necrosante y semilunar. Sin embargo, en comparación con la forma habitual de ANCA-GN, estas biopsias fueron pauciinmunes con menos frecuencia (78 % frente a 100 %; P < 0).{{2{="" {21}}}}01),="" y="" tenían="" una="" hipercelularidad="" mesangial="" más="" frecuente="" (30="" %="" frente="" a="" 5="" %;="" p="">< 0,001),="" depósitos="" electrondensos="" detectables="" (62="" %="" frente="" a="" 20="" %;="" p="">< 0,001)="" e="" inclusiones="" túbulo-reticulares="" endoteliales="" (11="" por="" ciento="" frente="" a="" 0="" por="" ciento;="" p="0,005)." en="" el="" contexto="" de="" otras="" serologías="" autoinmunes="" positivas,="" estos="" hallazgos="" sugieren="" anca-gn="" con="" características="" concurrentes="" de="" nefritis="" lúpica="" de="" clase="" i/ii="" de="" la="" sociedad="" internacional="" de="" nefrología/sociedad="" de="" patología="" renal.="" los="" casos="" excepcionales="" también="" mostraron="" características="" proliferativas="" endocapilares="" segmentarias="" leves="" (7="" por="" ciento,="" similar="" a="" la="" nefritis="" lúpica="" clase="" iii)="" o="" membranosas="" (3="" por="" ciento,="" similar="" a="" la="" nefritis="" lúpica="" clase="" v).="" en="" todos="" los="" casos,="" sin="" embargo,="" el="" grado="" de="" necrosis="" y="" formación="" de="" medias="" lunas="" fue="" desproporcionado="" con="" respecto="" a="" (i)="" el="" grado="" de="" proliferación="" endocapilar="" y="" (ii)="" la="" carga="" de="" los="" depósitos="" inmunitarios="" subendoteliales,="" argumentando="" a="" favor="" del="" papel="" patógeno="" de="" los="" anca="" en="" todos="" los="" casos.="" anteriormente="" hemos="" observado="" hallazgos="" similares="" en="" pacientes="" raros="" que="" no="" recibieron="" hidralazina,="" pero="" con="" nefritis="" lúpica="" y="" hallazgos="" de="" biopsia="" de="" necrosis="" prominente="" y="" formación="" de="" medias="">

Además de suspender la hidralazina, 42 de 51 pacientes (82 por ciento) recibieron inmunosupresión de inducción, incluidos corticosteroides (80 por ciento), ciclofosfamida (26 por ciento), rituximab (57 por ciento), plasmaféresis (18 por ciento) y micofenolato de mofetilo (3,9 por ciento) . Los resultados fueron similares a los de ANCA-GN primarios, con un 37 por ciento de pacientes que alcanzaron el punto final combinado de ESKD o muerte. Por ejemplo, en el estudio PEXIVAS recientemente completado, la muerte por cualquier causa o ERT ocurrió en aproximadamente el 30 por ciento de los sujetos,10 y en el estudio RITUXIVAS, que inscribió a pacientes ANCA-GN con presentaciones igualmente graves como los casos en nuestra cohorte, la mortalidad al año se acercó al 20 por ciento.11 En el 63 por ciento restante (32 de 51) de los pacientes, los resultados fueron favorables, con una creatinina sérica media al final del seguimiento de 1,49 mg/dl. El resultado favorable en la mayoría de los pacientes puede explicarse en parte por el predominio de biopsias clasificadas como "focales" según la clasificación de Berden.8 Resultados similares se informaron previamente en series más pequeñas de GN inducida por hidralazina.6,12 Estos resultados favorables, junto con la tasa relativamente alta (53 por ciento [16/30]) de positividad ANCA persistente a pesar de la interrupción de la hidralazina en nuestra serie, ilustran la importancia de la inmunosupresión en el tratamiento de la GN-ANCA asociada a la hidralazina.

Cistanchees bueno parariñónfunción

Más de las tres cuartas partes de los pacientes de nuestra serie recibieron hidralazina durante al menos 1 año, con una dosis diaria media de aproximadamente 250 mg/día en el momento de la biopsia. Una revisión de la literatura de 2009 identificó 68 informes de AAV con hidralazina, con dosis de hidralazina que oscilaban entre 50 y 200 mg/día y una duración del tratamiento que oscilaba entre 1 y 14 años.13 En otra serie de 12 pacientes, el tratamiento oscilaba entre 12 y 48 meses, con dosis de 36 a 324 g en el momento del diagnóstico.

Existen múltiples hipótesis sobre el mecanismo de la autoinmunidad inducida por hidralazina. La expresión de los antígenos MPO y PR3 puede aumentar como consecuencia de la reversión del silenciamiento epigenético inducida por la hidralazina. En pacientes con vasculitis ANCA, los genes MPO y PRTN3 (que codifican MPO y PR3, respectivamente) se sobreexpresan como resultado de la desregulación epigenética en los neutrófilos periféricos en comparación con pacientes en remisión y controles sanos.14 La histona H3K27me3 se agota en los loci genéticos que codifican PR3 y MPO en neutrófilos de pacientes con vasculitis ANCA debido al aumento de los niveles de JMJD3 desmetilasa y la falla de RUNX3 para reclutar EZH2, que es responsable de la metilación de H3K27me3.15 La hidralazina posee un segundo mecanismo de acción como inhibidor de la metilación del ADN no nucleósido sintético que suprime el metiltransferasa.16 Esta propiedad podría promover AAV al revertir el silenciamiento epigenético de PR3 y MPO. Las tasas variables de metabolismo del fármaco también podrían promover la susceptibilidad a la enfermedad entre los acetiladores lentos de hidralazina.3 La hidralazina se metaboliza por la enzima N-acetiltransferasa 2, que es altamente polimórfica, con aproximadamente el 50 por ciento de la población general siendo acetiladores lentos. El estado de acetilador lento de la N-acetil transferasa 2 predice un aumento de los niveles de hidralazina, lo que puede conducir a una mayor eficacia y, potencialmente, a efectos adversos, como AAV.17 Aunque nuestro trabajo no aborda el mecanismo subyacente de la enfermedad, cabe señalar que la seropositividad de ANCA persistió después de la retirada del fármaco en un porcentaje significativo de nuestros pacientes, y que, de forma similar a los ANCA-GN primarios, los pacientes con ANCA-GN asociada a hidralazina parecen beneficiarse de la terapia inmunosupresora. Se necesita más investigación para determinar los factores de riesgo de ANCA-GN asociados con hidralazina.

Este estudio tiene varias limitaciones. Los datos sobre la exposición a la hidralazina solo estaban disponibles de un subconjunto de pacientes y se basaron en el recuerdo del paciente de la revisión de la historia clínica, pero no en los registros de la farmacia. Debido a la falta de uniformidad de los informes, no pudimos informar o evaluar de manera uniforme los títulos de anticuerpos contra MPO y PR3. Tampoco podemos estar seguros de que los casos adicionales de ANCA-GN en nuestros archivos no estuvieran asociados con la exposición a la hidralazina, pero que esta información no nos haya sido transmitida. Debido a la naturaleza retrospectiva del diseño del estudio, no se pudo evaluar la eficacia relativa de los diferentes tratamientos inmunosupresores. Finalmente, debido a que solo 8 de 51 sujetos recibieron terapia de mantenimiento, no se pudo evaluar el papel de la terapia de mantenimiento. El uso poco frecuente de la terapia de mantenimiento y los resultados generales en esta cohorte sugieren que la suspensión de la hidralazina y un ciclo de inducción limitada de la inmunosupresión pueden ser suficientes en algunos pacientes.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/día.

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