Efectos antitumorales y antiinflamatorios de los oligosacáridos del extracto de Cistanche Deserticola en lesiones de la médula espinal
Mar 21, 2022
Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com
Hong Zhang, et al.
Resumen
En el presente estudio, los efectos farmacológicos de los oligosacáridos deCistanchedeserticolaextractoeninflamaciónSe investigaron el estrés oxidativo y la apoptosis en ratas albinas macho con lesión de la médula espinal. La peroxidación lipídica, GSH, catalasa, superóxido dismutasa, acetilcolina esterasa, GPx, ROS y ácido nítrico se alteraron significativamente en las ratas con lesión de la médula espinal. Los niveles de expresión de ARNm de IL-6, TNF-, ciclooxigenasa-2, iNOS, p53, caspasa-3, Bax y pro-NGF se redujeron en un N20 por ciento después de la suplementación con extracto. Los niveles de expresión de proteínas de caspasa-3 y pro-NGF también se redujeron en un 20 por ciento. El número de células positivas para p53 fue 1, 79, 54, 33 y 19 en los grupos GI–GV, respectivamente, y el número correspondiente de células positivas para caspasa-3 fue 2, 87, 51, 23 y 14. Con base en los presentes resultados, el uso de oligosacáridos deCistanchedeserticolaextracto fue efectivo contrainflamación, estrés oxidativo y apoptosis en ratas albinas macho con lesión de la médula espinal.
Palabras clave:Cistanche deserticola, Inflamación Estrés oxidativo, ApoptosisRatas
1. Introducción
La lesión de la médula espinal implica un daño en la médula espinal que conduce a una alteración funcional con pérdida de sensibilidad, función muscular y autonómica [1]. Además, se puede inducir la apoptosis en oligodendrocitos y neuronas, lo que conduce a una disfunción de la médula espinal debido a la desmielinización y la degeneración axonal [2,3]. La lesión de la médula espinal induce estrés oxidativo sustancial yinflamacióntras el inicio de la apoptosis en oligodendrocitos y neuronas [2,4]. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) y las citoquinas proinflamatorias se liberan durante la neurodegeneración y la microglía es vital durante los procesos neurodegenerativos e inflamatorios [5–7]. Las interleucinas (IL) son citoquinas importantes involucradas en varios procesos inmunológicos [8]. Yune et al., [9] informaron que el factor de crecimiento nervioso pro (pro-NGF) liberado de la microglía conduce a la muerte celular apoptótica. Por lo tanto, nuevos y potentes agentes terapéuticos contra el estrés oxidativo yinflamaciónSe necesitan.
La plantaCistanchedeserticolase conoce comúnmente como colza del desierto y es un miembro holoparásito de la familia Orobanchaceae [10].Cistanche deserticolacarece de clorofila y obtiene agua y nutrientes de forma parasitaria del saxaul blanco (Haloxylon persicum) y del saxaul negro (Haloxylon ammodendron). losCistanchedeserticolaplanta perenne, conocida como Rou Cong Rong, puede crecer hasta 160 cm de tamaño y tiene flores amarillas. Es muy abundante en China y Mongolia [11] y, en la medicina tradicional china, es un excelente recurso para el tratamiento de varias enfermedades. También sirve como tratamiento herbal primario para vigorizar el Yang y tonificar el riñón [11]. Koo et al. [12] informó que los glucósidos deCistanchedeserticolaactúan como sustancias eficaces en el sistema nervioso central (SNC). Varios investigadores han informado sobre las propiedades antiapoptóticas, antiinflamatorias y antioxidantes deCistanchedeserticola[13,14]. Los antioxidantes derivados de los alimentos y las moléculas antiinflamatorias pueden servir como sustancias quimiopreventivas contra las enfermedades crónicas [15]. Dados los beneficios terapéuticos antes mencionados, la eficacia terapéutica de los oligosacáridos deCistanchedeserticolaextraer contrainflamación, el estrés oxidativo y la apoptosis se investigaron en el presente estudio utilizando un modelo de rata albina macho con lesión de la médula espinal.
2. Materiales y métodos
2.1. Materiales
Cebadores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), IL-6, ciclooxigenasa, óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), p53, Bax, caspasa-3, BCL-2, pro-NGF , y gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) se adquirieron de Thermo Fisher Scientific (Beijing, China). Anticuerpos primarios para caspasa-3 (AV00021), p53 (P5813-100UL), IgG-peroxidasa monoclonal anti-cabra/oveja (A9452) e isotiocianato de fluoresceína anti-IgG de ratón (FITC; F{{15}) }ML) se adquirieron de Sigma-Aldrich China, Inc. (Shanghai, PR China).
2.2. Ratas
Se compraron ratas macho de la cepa albina Wistar (180-220 g) de la casa de animales del Hospital West China, Universidad de Sichuan, China. A las ratas se les proporcionó comida y agua ad libitum. Se mantuvo un ciclo de 12-h luz: 12-h oscuridad en jaulas para ratas de polipropileno bajo humedad relativa. Todos los experimentos con ratas fueron aprobados por el comité ético del Hospital WestChina, Universidad de Sichuan, China. Se siguieron todas las pautas internacionales, nacionales e institucionales aplicables para el cuidado y uso de animales.
2.3. Inducción de lesión de la médula espinal
La lesión de la médula espinal se indujo mediante una incisión quirúrgica longitudinal después de la exposición al halotano (1,5 por ciento). Todo el procedimiento quirúrgico se realizó a temperatura ambiente. La incisión se hizo desde la vértebra torácica inferior hasta la media en la parte trasera del animal. Se colocó un peso de 20-25 g sobre la superficie Th12 expuesta durante 30 minutos para inducir la lesión. La piel y los músculos se suturaron después de retirar el peso de la superficie Th12 y se indujo una parálisis reproducible temporal en las extremidades inferiores [16,17]. Las ratas se mantuvieron durante 24 horas bajo condiciones apropiadas y control veterinario.
2.4. Preparación del extracto de Cistanche deserticola y análisis cuantitativo
La plantaCistanchedeserticola(1 kg) se recolectó en la provincia de Gansu, China, se secó al aire y se pulverizó con un molinillo eléctrico. El polvo se extrajo en etanol (70 por ciento) durante 60 min, se filtró y se concentró a presión reducida. El concentrado se secó al vacío en polvo [18]. Análisis cuantitativo deCistanchedeserticolaEl extracto se realizó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), como se describió anteriormente [11].
2.5. Tratamiento
Los grupos experimentales fueron los siguientes: grupo I (GI), ratas de control normales; grupo II (GII), ratas con lesión de la médula espinal (controles simulados); y grupos III–V (GIII–V), ratas con lesión de la médula espinal que recibieron 100, 200 o 400 mg/kg de oligosacáridos deCistanchedeserticolaextracto, respectivamente. Cada grupo contenía seis ratas yCistanchedeserticolaEl extracto se administró por vía oral a ratas durante 6 semanas consecutivas.
2.6. Recogida de sangre
Al final del tratamiento, se recolectó sangre (5-6 ml) con una jeringa de 5 ml con una aguja 23G1 a través de la punción cardíaca, y las ratas se anestesiaron con clorhidrato de ketamina (100 mg/kg de peso corporal) y xilazina (10 mg/kg de peso corporal). peso) y sacrificado por decapitación.
2.7. Preparación de tejido homogeneizado
Al final del tratamiento, las ratas se anestesiaron con clorhidrato de ketamina (100 mg/kg de peso corporal) y xilazina (10 mg/kg de peso corporal) y se sacrificaron por decapitación. Se recogieron muestras de médula espinal (12 mm) del área operada. Los tejidos de la médula espinal se cortaron en trozos pequeños y se homogeneizaron en tampón Tris-HCl (pH 7,4, 50 mM) a 6000 rpm durante 5 min. El homogeneizado se centrifugó y el sobrenadante se recogió para experimentos posteriores. Todas las preparaciones de homogeneizado y sobrenadante se realizaron a 4 grados.
2.8. Biomarcadores de estrés oxidativo
La peroxidación lipídica se determinó de acuerdo con el contenido de malondialdehído (MDA) midiendo las especies reactivas del ácido tiobarbitúrico (TBARS). El producto final se midió a 534 nm [19]. Las ROS se determinaron mediante el ensayo de diclorofluoresceína [20]. El contenido de glutatión reducido (GSH) se determinó midiendo el producto final a 405 nm [21]. Las actividades de las enzimas superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (Gpx), catalasa y acetilcolinesterasa (AChE) se midieron mediante espectrofotometría [19].
2.9. Marcadores inflamatorios
Se determinaron los niveles séricos de TNF e IL-6 para todos los grupos [22]. El contenido de nitrito se midió como un índice del nivel de óxido nítrico (NO) y se expresó en mM [23,24]. Los niveles de expresión de ARNm de TNF-, IL-6, iNOS, ciclooxigenasa-2 y GAPDH se determinaron según Moon et al. [25]. Los cebadores utilizados en este estudio se muestran en la Tabla 1.
2.10. Biomarcadores de apoptosis
Los niveles de expresión de ARNm de caspasa-3, p53, bcl-2, bax, pro-NGF y GAPDH se determinaron según Moon et al. [25]. Los niveles de expresión de proteínas de caspasa-3, p53, bcl-2, bax, pro-NGF y GAPDH se determinaron según Lobos et al. [26]. La tinción TUNEL de caspasa-3 y p53 se realizó en secciones neuronales [25]. Los cebadores utilizados para RT-PCR se proporcionan en la Tabla 1.
2.11. Análisis estadístico
Los valores se presentan como medias con un error estándar de la media (SEM). El mando yCistanchedeserticolalos grupos tratados con extracto se compararon utilizando la prueba t de Student no apareada. Se utilizó el análisis de varianza de una vía (ANOVA) para las comparaciones múltiples. Se consideró que los valores de P ˂0.05 indicaban significación estadística.
3. Resultados
En el presente estudio, la eficacia terapéutica de los oligosacáridos deCistanche deserticolaextraer contrainflamación, oxidativoestrésy se investigó la apoptosis en ratas albinas macho lesionadas en la médula espinal. Se observó en elCistanche deserticolaextracto (Fig. 1). El contenido de MDA, medido como el producto final de la peroxidación lipídica, fue de 22,58 nmol/g en ratas de control normales (GI) y aumentó drásticamente en un 179,5 por ciento en ratas de control simuladas (GII). Tratamiento de ratas con oligosacáridos deCistanchedeserticolaEl extracto redujo significativamente el contenido de MDA en un 50,1 por ciento en el grupo GV (Tabla 2, P b 0,05). El contenido de GSH fue de 85,31 mg/g en el grupo GI y se redujo drásticamente en un 61,1 por ciento en el grupo GII. Tratamiento conCistanchedeserticolaextracto en ratas con lesión de la médula espinal aumentó significativamente el contenido de GSH en un 121,6 por ciento en el grupo GV (Tabla 2, P b0.05).
La actividad de SOD fue de 6,2 U/mg en el grupo GI y se redujo sustancialmente en un 51,1 por ciento en el grupo GII. Ratas con lesión de la médula espinal suplementadas con oligosacáridos deCistanchedeserticolaEl extracto mostró una actividad SOD significativamente mayor, en un 91,4 por ciento en el grupo GV (Tabla 2, P b0.05). La actividad de catalasa fue de 12,8 U/g en el grupo GI y se redujo sustancialmente en un 59,3 por ciento en el grupo GII. Ratas con lesiones en la médula espinal suplementadas con oligosacáridos deCistanche deserticolaEl extracto mostró una actividad de catalasa significativamente mayor, en un 106,1 por ciento en el grupo GV (Tabla 2, P b 0.05). La actividad de GPx fue de 0,87 (mg/proteína) en el grupo GI y se redujo en un 55,2 por ciento en el grupo GII. La actividad de GPx aumentó en un 100 por ciento en el grupo GV (Tabla 2, P b 0,05). La actividad de AChE fue de 9,3 (μmol/min/mg de proteína) en el grupo GI y se redujo en un 54,8 por ciento en el grupo GII. Ratas con lesiones en la médula espinal suplementadas con oligosacáridos deCistanchedeserticolaEl extracto mostró una actividad AChE significativamente mayor, en 26,2, 57,1 y 107,1 por ciento en los grupos GIII, GIV y GV, respectivamente (Tabla 2, P b 0,05).
Las ROS se midieron y expresaron en unidades relativas de fluorescencia (RFU): la ROS intracelular fue de 44,23 en el grupo GI, que aumentó en un 349 por ciento en el grupo GII. Suplementación con oligosacáridos deCistanchedeserticolalos extractos redujeron significativamente los niveles intracelulares de ROS en un 61,9 por ciento en el grupo GV (Fig. 2A, P b 0.05). El contenido de nitrito se midió como un índice del nivel de NO y se expresó en mM. El nivel de NO fue de 3,7 (mM) en el grupo GI, que aumentó en un 349 por ciento en el grupo GII. Suplementación con oligosacáridos deCistanchedeserticolaextracto redujo significativamente los niveles de NO en un 63,6 por ciento en el grupo GV (Fig. 2B, P b 0.05).
Los niveles de IL-6 y TNF- se midieron y expresaron como pg/mg de proteína. Los niveles de IL-6 y TNF-aumentaron sustancialmente, en un 912,7 y un 695,4 por ciento, respectivamente, en el grupo GII. Sin embargo, la suplementación con oligosacáridos deCistanchedeserticolaEl extracto redujo significativamente el nivel de IL{{0}} y TNF- en un N60 por ciento en el grupo GI en comparación con el grupo GII (Fig. 3, P b 0).{{16 }}5). La expresión de ARNm de marcadores inflamatorios, como IL-6, TNF-, ciclooxigenasa-2 e iNOS, se cuantificó y expresó como cambios de pliegue. Los niveles de expresión de ARNm de IL 6, TNF-, ciclooxigenasa-2 e iNOS aumentaron en 0.72-, 0.81-,0.54- , y 0.67-vez en el grupo GII, respectivamente. suplementaciónconCistanchedeserticolaEl extracto redujo los niveles de expresión de ARNm de IL{{0}}, TNF-, ciclooxigenasa-2 e iNOS en un 20 % en el grupo GV en comparación con el grupo GII (Fig. 4, P b 0,05).
También se determinó la expresión de ARNm de los marcadores apoptóticos caspasa{{0}}, p53,bcl-2, bax y pro-NGF. Los niveles de expresión de ARNm de p53, caspasa-3, bax y pro-NGF aumentaron 0.97-,1.{{10}}, 1.{ {12}} y 0.76-veces en el grupo GII, respectivamente, y el nivel de expresión de ARNm de bcl-2 se redujo 0.67-veces . El tratamiento con extracto redujo significativamente los niveles de expresión de ARNm de p53, caspasa-3, bax y pro-NGF en un N30 por ciento, mientras que el nivel de expresión de ARNm de bcl-2 aumentó en un 178 por ciento (Fig. .5, Pb 0,05). Según el análisis de Western blo, los niveles de proteína caspasa-3 y pro-NGF aumentaron significativamente, 0,95-veces y 0,68-veces, en el grupo GII, respectivamente. Suplementación con oligosacáridos deCistanchedeserticolael extracto redujo significativamente los niveles de expresión de la proteína caspasa{{0}} y pro-NGF en un porcentaje de N20 en el grupo GI en comparación con el grupo GII (Fig. 6, P b 0,05). Se usó el ensayo de tinción TUNEL para detectar el número de células positivas para p53- y caspasa-3-. El número de células p53-positivas fue 1, 79, 54, 33 y 19 en los grupos GI–GV, respectivamente. El número de células positivas para caspasa-3-fue de 2, 87, 51, 23 y 14 en los grupos GI-GV, respectivamente (Figs. 7-8, P b 0,05).
4. Discusión
En el presente estudio, la eficacia terapéutica de los oligosacáridos deCistanchedeserticolaextraer contrainflamaciónSe investigó el estrés oxidativo y la apoptosis en ratas albinas macho con lesión de la médula espinal. Liuet al. [27] informó que la suplementación con un antioxidante podría ser eficaz contra varias enfermedades neurodegenerativas. Se ha notificado la presencia de echinacósido (glucósido feniletanoide) en elCistanchedeserticolaextracto [10], y varios investigadores han demostrado las propiedades antiinflamatorias y antinociceptivas deCistanche deserticola[28,29]. En el presente estudio, se observó que los oligosacáridos, el acteósido, el equinacósido y el 8-ácido epilogánico son los principales constituyentes del extracto de Cistanche deserticola.
Se han observado defectos de comportamiento mejorados con TNF y apoptosis en células neuronales SH-SY5Y después del tratamiento con equinacósido [30,31]. Nan et al. [32] informaron una reducción en los niveles de TNF-, T-tau e IL-1 en pacientes con enfermedad de Alzheimer y mejoraron la recuperación de la atrofia del hipocampo y las capacidades cognitivas después de la suplementación con Cistanche herba. Los efectos terapéuticos deCistanchedeserticolaextraer eninflamación, el estrés oxidativo y la apoptosis no se han informado previamente. Este es el primer informe sobre los efectos farmacológicos deCistanchedeserticolaextracto en un modelo de rata con lesión de la médula espinal.
Varios investigadores han informado que el tratamiento con acteósido redujo significativamente el estrés oxidativo y lainflamaciónratones inducidos por enfermedad inflamatoria intestinal [33]. Nam et al. [34] han informado que la actividad antiinflamatoria del isoactósido de Abeliophyllum distichum en mastocitos humanos. Se han informado glucósidos antiinflamatorios fenilpropanoides de las hojas de Clerodendron trichotomum en el modelo de ratones [35]. Zhou et al. [36] han informado que la actividad antiinflamatoria de los oligosacáridos en células de macrófagos RAW 264.7. Se han informado monómeros de oligosacáridos para la inhibición deinflamaciónen macrófagos estimulados por LPS a través de la supresión de las vías MAPK y NF-κB [37].
Fahnestock et al. [38] informaron que el pro-NGF es la forma predominante en el cerebro y aumenta en los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Varias proteínas escindidas, además del pro-NGF, activan respuestas antiapoptóticas celulares [39]. La relación entre NGF maduro y pro-NGF juega un papel fundamental en el equilibrio de la supervivencia celular y la tasa de muerte [40]. Ke Zhang et al. [18] informó una reducción de la formación de tumores y una vida más larga en ratones suplementados conCistanchedeserticolaextracto. Efectos neuroprotectores deCistanchedeserticolaextracto sobre lesiones inducidas por neurotoxinas se han informado previamente [41]. Xuan y Liu et al. [42] informaron mejoras en la función inmunológica, la memoria, el aprendizaje y la antioxidación en ratones suplementados conCistanchedeserticolaextracto. La suplementación con extracto de Cistanche deserticola redujo los niveles de MDA y elevó los niveles de GPx y SOD en un modelo de rata con isquemia-reperfusión. Además, se observó una regulación a la baja de la caspasa-3, con un aumento concomitante en la relación bax/BCL-2 [43], lo cual es consistente con nuestros hallazgos que muestran niveles reducidos de marcadores oxidativos, inflamatorios y apoptóticos en la médula espinal. ratas con lesiones en el cordón complementadas conCistanchedeserticolaextracto.
5. Conclusión
En resumen, el análisis cuantitativo reveló la presencia de oligosacáridos, acteósido, equinacósido y 8-ácido epilogánico enCistanchedeserticolaextracto.Inflamación, el estrés oxidativo y los marcadores de apoptosis se redujeron sustancialmente en ratas con lesión de la médula espinal suplementadas con oligosacáridos del extracto de Cistanche deserticola.
Limitaciones del estudio
Este estudio, aunque revela los efectos antitumorales y antiinflamatorios,Cistanchedeserticolaextracto tiene algunas limitaciones. No evaluamos el efecto agudo deCistanchedeserticolaextracto sobre el tumor yinflamaciónen la lesión de la médula espinal.
Fondos
Este estudio cuenta con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Subvención No. 31370984, 81501879, 31870961, GZ1219), Departamento de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Sichuan (No. 2015HH004) Proyecto de Investigación Científica de la Comisión de Salud y Planificación Familiar de la Provincia de Sichuan (No. .100097).
Conflicto de intereses
Todos los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
Contribuciones de los autores
Hong Zhang, Zhou Xiang, Xin Duan y Juan li Jiang realizaron experimentos y redactaron el manuscrito. Yi Ming Xing, Cheng Zhu y Qiang Song recopilaron revisiones de literatura, realizaron análisis de datos sin procesar e interpretaron datos. Qin Rong Yu revisó el contenido intelectual del manuscrito.
De: ' Antitumorales yanti-inflamatorioefectos de los oligosacáridos deCistanchedeserticolaextracto sobre lesión de la médula espinal' porHong Zhang, et al.
---H. Zhang et al. / Revista internacional de macromoléculas biológicas 124 (2019) 360–367
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