El inhibidor NQDI‑1 de ASK1 reduce el estrés oxidativo y la neuroapoptosis a través de la vía de señalización ASK1/p38 y JNK en lesiones cerebrales tempranas después de hemorragia subaracnoidea en ratas, parte 2

Discusión

El glucósido de cistanche también puede aumentar la actividad de SOD en los tejidos del corazón y el hígado, y reducir significativamente el contenido de lipofuscina y MDA en cada tejido, eliminando de manera efectiva varios radicales de oxígeno reactivos (OH-, H₂O₂, etc.) y protegiendo contra el daño causado en el ADN. por radicales OH. Los glucósidos de feniletanoide de Cistanche tienen una fuerte capacidad de eliminación de radicales libres, una mayor capacidad reductora que la vitamina C, mejoran la actividad de SOD en la suspensión de esperma, reducen el contenido de MDA y tienen un cierto efecto protector sobre la función de la membrana del esperma. Los polisacáridos de cistanche pueden mejorar la actividad de SOD y GSH-Px en eritrocitos y tejidos pulmonares de ratones experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactosa, así como reducir el contenido de MDA y colágeno en pulmón y plasma, y ​​aumentar el contenido de elastina, han un buen efecto de eliminación de DPPH, prolonga el tiempo de hipoxia en ratones senescentes, mejora la actividad de SOD en suero y retrasa la degeneración fisiológica del pulmón en ratones experimentalmente senescentes Con degeneración morfológica celular, los experimentos han demostrado que Cistanche tiene una buena capacidad antioxidante y tiene el potencial de ser un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades del envejecimiento de la piel. Al mismo tiempo, el echinacósido en Cistanche tiene una capacidad significativa para eliminar los radicales libres DPPH y puede eliminar las especies reactivas de oxígeno, prevenir la degradación del colágeno inducida por los radicales libres y también tiene un buen efecto de reparación en el daño del anión de radicales libres de timina.

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En el presente estudio, los niveles de expresión de proteínas de ASK1 y p-ASK1 se elevaron después de la HSA. El inhibidor de ASK1 NQDI‑1 mejoró la función neurológica a corto y largo plazo después de la SAH y disminuyó el estrés oxidativo y la apoptosis neuronal a través de la inhibición de la fosforilación de ASK1 y la vía de señalización de ASK1/p38 y JNK en EBI después de la SAH.

ASK1 es miembro de la familia MAP3K y su activación en respuesta a numerosos tipos de estrés celular media diferentes tipos de daño celular (31). Para ciertas enfermedades que involucran estrés oxidativo y apoptosis, la disminución de la expresión proteica de ASK1 o la inhibición de su fosforilación pueden tener un papel beneficioso al disminuir el estrés oxidativo y la apoptosis (32). Sin embargo, hasta donde sabemos, el papel y el mecanismo de acción subyacente de ASK1 y su inhibidor NQDI-1 no se han informado previamente en SAH. El presente estudio demostró que los niveles de expresión de proteínas de ASK1 y p-ASK1 aumentaron significativamente después del modelado de SAH, lo que sugirió que ASK1 puede desempeñar un papel en EBI después de SAH. Además, ASK1 se coexpresó en neuronas, microglía y astrocitos, lo que sugirió un papel amplio para ASK1 en una variedad de células neuronales después de SAH.

NQDI‑1 es un inhibidor específico de ASK1 y su papel funcional se ha demostrado previamente mediante ensayos de quinasa in vitro (11,33). En un modelo de ratón de pancreatitis aguda, el NQDI‑1 reduce la necrosis de las células foliculares pancreáticas a través de la disminución de la producción de ROS y de la serina/treonina cinasa 3 que interactúan con el receptor y los niveles de expresión de la proteína pseudocinasa similar al dominio de la cinasa de linaje mixto p (34) . En la lesión cerebral isquémica, la inhibición de ASK1 por NQDI-1 disminuye la actividad de la metaloproteinasa 9 de la matriz y la posterior apoptosis neuronal en las células endoteliales del cerebro (35). En el presente estudio, se inyectaron diferentes concentraciones de NQDI-1 por vía intracerebroventricular, lo que mejoró significativamente la puntuación modificada de la prueba de barra de equilibrio y de García, lo que sugirió que NQDI-1 condujo a mejoras en la función neurológica a corto plazo después de la HSA.

Para la función neurológica a largo plazo, se utilizaron dos métodos para evaluar la función durante diferentes períodos (36). Se usó la prueba de Rotarod para evaluar el equilibrio coordinado de la locomoción en los días 7, 14 y 21. A velocidades iniciales de 5 o 10 rpm, la latencia de caída de las ratas en el grupo SAH más vehículo fue significativamente más corta en comparación con la simulación. grupo, y el tratamiento con NQDI-1 condujo a un aumento significativo. La prueba del laberinto de agua de Morris se utilizó para evaluar la memoria espacial y la capacidad de aprendizaje de las ratas durante la cuarta semana. Durante la fase de entrenamiento de los días 1-5, las ratas del grupo SAH nadaron durante tiempos significativamente más largos y distancias más largas en comparación con el grupo simulado y el tratamiento con NQDI-1 disminuyó este fenómeno. Durante la fase de prueba, no se demostraron diferencias significativas en la velocidad de nado entre grupos de ratas. Después de retirar la plataforma, se observó y contó el tiempo dedicado a explorar el cuadrante objetivo para cada grupo de ratas. Después de SAH, las ratas buscaron el cuadrante objetivo durante un tiempo más corto, lo que indicó que el modelado de SAH condujo a una localización espacial y una memoria más ambiguas en ratas y a una capacidad de memoria a largo plazo deteriorada, mientras que el tratamiento con NQDI-1 demostró mejoras en estos resultados. El experimento Rotarod y los resultados de la prueba del laberinto acuático de Morris sugirieron que NQDI-1 mejoró la función neurológica a largo plazo después de la HSA.

El estrés oxidativo y la neuroapoptosis son cambios patológicos clave de la EBI después de la HSA (37). En las células en estado estacionario, las ROS son principalmente subproductos de la respiración producidos por la cadena respiratoria de electrones mitocondriales y niveles moderados de ROS reparan el ADN dañado y desempeñan un papel fisiológico en la promoción de la supervivencia celular (38). Tras la SAH, debido a la autoxidación de la sangre en el espacio subaracnoideo, la catálisis de ROS por hemo y la disfunción mitocondrial intracelular, los electrones escapan al citoplasma y el sistema antioxidante es insuficiente para compensar, lo que da como resultado la acumulación de grandes cantidades de ROS en neuronas. (39), lo que conduce al daño por estrés oxidativo. Por lo tanto, las estrategias terapéuticas dirigidas al estrés oxidativo y la apoptosis pueden considerarse direcciones terapéuticas eficaces después de la HSA. En el presente estudio, las ROS y el estrés oxidativo de los tejidos cerebrales se evaluaron utilizando DHE, que se oxida a etidio y produce una señal fluorescente roja (40). El porcentaje de células positivas para DHE aumentó significativamente en el grupo SAH más vehículo, mientras que se demostró una disminución en el porcentaje de células positivas para DHE en el grupo SAH más NQDI-1, lo que sugirió que NQDI-1 disminuyó el estrés oxidativo. La apoptosis se evaluó mediante TUNEL y el porcentaje de células neuronales positivas para TUNEL después del modelado SAH aumentó significativamente, mientras que NQDI-1 disminuyó significativamente el porcentaje de células neuronales positivas para TUNEL. Se puede plantear la hipótesis de que el tratamiento con NQDI-1 disminuyó el estrés oxidativo y la apoptosis en EBI después de SAH.

Se evaluó el efecto de NQDI-1 en ASK1 y el posible mecanismo molecular subyacente. Primero se evaluaron los efectos de NQDI-1 en los niveles de expresión de proteínas de ASK1 y p-ASK1. La proporción de p-ASK1/ASK1 no cambió después de SAH, lo que sugirió que los cambios en la fosforilación de ASK1 fueron similares a los de los niveles de expresión de la proteína ASK1. El tratamiento con NQDI‑1 demostró una disminución significativa en los niveles de expresión de la proteína p‑ASK1, pero no demostró ningún efecto sobre ASK1 en comparación con el grupo SAH más vehículo, lo que sugirió que NQDI‑1 ejercía sus efectos neuroprotectores principalmente a través de la inhibición de la fosforilación de ASK1. Posteriormente, los niveles de expresión de proteínas tanto de p‑ASK1 como de ASK1 se redujeron con el ARNip de ASK1, después de lo cual los niveles de expresión de proteínas de p‑p38 y p‑JNK se redujeron significativamente, lo que sugiere que ASK1 se activó principalmente a través de la fosforilación.

Las vías de señalización de p38, MAPK y JNK se expresan ampliamente en el tejido cerebral (41). Las p38, MAPK y JNK activadas mejoran la apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral, participan en el sistema Fas/FasL, fosforilan P53 e inducen la translocación mitocondrial de BAX y otras vías para promover la apoptosis (42). La inhibición de la activación de la fosforilación de p38 MAPK y JNK disminuye el estrés oxidativo y la apoptosis neuronal, alivia la EBI y mejora el pronóstico del modelo de rata SAH (43). Después de la inyección del inhibidor de p38 BMS‑582949, los resultados de la WB demostraron que inhibía significativamente la fosforilación de p38 y reducía significativamente los niveles de expresión del estrés oxidativo y las proteínas asociadas a la apoptosis. Sin embargo, BMS-582949 no causó una diferencia significativa en los niveles de expresión de proteínas de p-ASK1, ASK1 o p-JNK. De manera similar, el inhibidor de JNK SP600125 inhibió significativamente la fosforilación de JNK pero no demostró ningún efecto significativo en los niveles de expresión de la proteína p‑ASK1, ASK1 o p‑p38. Estos resultados sugirieron que p38 y JNK estaban aguas abajo de p-ASK1 y que ASK1 causó estrés oxidativo y apoptosis después de SAH a través de p38 y JNK activados por fosforilación.

Hubo ciertas limitaciones asociadas con el presente estudio. En primer lugar, NQDI-1 solo se administró una vez mediante inyección intracerebroventricular 1 hora después de la HSA; por lo tanto, el estudio actual no fue adecuado para determinar la ventana terapéutica óptima para el tratamiento con NQDI-1 y se requieren estudios futuros para abordar este problema. En segundo lugar, el presente estudio fue un estudio piloto para evaluar el efecto de la inhibición de ASK1 en la función neurológica y para explorar si NQDI‑1 tenía un efecto terapéutico después de la HSA. El papel de ASK1 en los astrocitos o la microglía y la farmacocinética de NQDI-1 requieren mayor aclaración en estudios futuros. La prueba del laberinto de agua de Morris solo se realizó durante la cuarta semana posterior a la HSA; por lo tanto, es posible que no se hayan evaluado los posibles cambios en la capacidad temprana de la memoria espacial y la capacidad de aprendizaje. Finalmente, IF se utilizó para evaluar la colocalización de ASK1; sin embargo, solo se evaluaron 2 animales/grupo experimental. El pequeño tamaño de la muestra es una limitación del presente estudio que puede dar lugar a conclusiones inapropiadas y solo debe utilizarse para una evaluación cualitativa, en lugar de cuantitativa.

En conclusión, el inhibidor de ASK1 NQDI-1 disminuyó el estrés oxidativo y la apoptosis y mejoró la función neurológica a corto y largo plazo después de la SAH a través de la inhibición de la fosforilación de ASK1 y las vías de señalización de p38 y JNK. NQDI‑1 puede ser un agente terapéutico potencial para el tratamiento de la SAH.

Expresiones de gratitud

No aplica.

Fondos

El presente estudio fue financiado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (subvención n.° 81870944), el Plan de Ciencia y Tecnología de Beijing Asunto: Proyecto de Promoción de la Innovación Colaborativa de Beijing‑Tianjin‑Hebei (subvención n.° Z181100009618035), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (subvención n.º 81771233), Plan de Ascenso de la Administración Municipal de Hospitales de Beijing (subvención n.º DFL20190501) y Programa de Investigación y Promoción de Técnicas Apropiadas para la Intervención de Personas Chinas con Alto Riesgo de Accidentes Cerebrovasculares (subvención n.º GN‑2020R0007).

Disponibilidad de datos y materiales.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Contribuciones de los autores

JD, WY, JJ, FL y AL participaron en el diseño experimental. JD, JJ, JW y XY realizaron los experimentos y recopilaron y analizaron los datos. XY, FL y AL interpretaron los datos. JD y WY redactó el manuscrito. XY, FL y AL revisaron el manuscrito y corrigieron el lenguaje. Todos los autores han leído y aprobado el manuscrito final. JD, JW y FL confirman la autenticidad de todos los datos sin procesar.

Aprobación ética y consentimiento para participar

Todos los procedimientos experimentales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad Central del Sur (aprobación n. ° 2019sydw0104).

Consentimiento del paciente para la publicación

No aplica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

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