Evaluación y restauración de la inmunidad adaptativa a HSV, VZV y HHV-6 en receptores de trasplantes de órganos sólidos y células hematopoyéticas

abstracto

Antecedentes: el virus del herpes simple (HSV) 1 y 2, el virus de la varicela-zóster (VZV) y el virus del herpes humano 6 (HHV-6) causan infecciones graves en huéspedes inmunocomprometidos. Las intervenciones para optimizar la inmunidad adaptativa específica del virus pueden tener ventajas sobre los antivirales en la profilaxis y el tratamiento de estas infecciones.

Objetivos: buscamos revisar las respuestas inmunitarias adaptativas y los métodos para evaluar y reponer la inmunidad celular y humoral frente al HSV, VZV y HHV-6 en receptores de trasplantes de órganos sólidos y células hematopoyéticas.

Fuentes: buscamos en PubMed estudios relevantes sobre respuestas inmunitarias a HSV, VZV y HHV-6, así como estudios que describen métodos para evaluar y restaurar la inmunidad mediada por células a otros virus de ADN de doble cadena en receptores de trasplantes. Se priorizaron para su inclusión estudios recientes, ensayos controlados aleatorios e investigaciones que destacan conceptos clave en virología clínica.

Contenido: Describimos los mecanismos de inmunidad adaptativa a HSV, VZV y HHV-6 y las limitaciones de los antivirales como profilaxis y tratamiento de estas infecciones en receptores de trasplante de órganos sólidos y células hematopoyéticas. Revisamos los métodos para medir y restaurar la inmunidad celular a los virus de ADN de doble cadena; sus aplicaciones potenciales para el manejo de HSV, VZV y HHV-6 en huéspedes inmunocomprometidos; y barreras para el uso clínico. La vacunación y las terapias de células T específicas de virus se analizan en detalle.

Implicaciones: El creciente repertorio de técnicas diagnósticas y terapéuticas centradas en la inmunidad adaptativa específica del virus proporciona un enfoque novedoso para el manejo de las infecciones virales en los receptores de trasplantes. Se necesitan investigaciones para optimizar tales intervenciones específicamente en HSV, VZV y HHV-6. Madeleine R. Heldman, Clin Microbiol Infect 2022.

La inmunidad adaptativa específica de virus está estrechamente relacionada con la inmunidad. La inmunidad adaptativa específica de virus puede mejorar en gran medida la inmunidad del cuerpo a los virus porque, después del entrenamiento de la memoria inmunitaria, el cuerpo puede producir respuestas inmunitarias específicas más rápidamente y fortalecer su resistencia a la invasión de virus. Además, la inmunidad adaptativa específica del virus también puede producir una protección inmunológica a largo plazo y mejorar aún más la inmunidad del cuerpo. Por lo tanto, la inmunidad adaptativa específica del virus y la inmunidad son interdependientes y se refuerzan mutuamente. Por lo tanto, debemos prestar atención a la mejora de nuestra inmunidad en nuestra vida diaria. Cistanche tiene el efecto de mejorar la inmunidad. La ceniza de carne contiene una variedad de componentes biológicamente activos, como polisacáridos, dos hongos, Huang Li, etc. Estos ingredientes pueden estimular varias células del sistema inmunológico y aumentar su actividad inmunológica.

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Introducción

Los herpesvirus humanos son un grupo de ocho virus de ADN de doble cadena que establecen una latencia de por vida en las células humanas después de la infección primaria [1]. La reactivación de los herpesvirus latentes se ve facilitada por la pérdida de la inmunidad celular reguladora y puede ocurrir en cualquier momento después de la infección primaria. El estado inmunocomprometido asociado con el trasplante de órganos sólidos (SOT) y el trasplante de células hematopoyéticas (HCT) aumenta el riesgo de enfermedad grave durante la infección primaria y la reactivación viral, y los receptores de trasplantes son propensos a episodios frecuentes de este último [1].

Décadas de investigación se han centrado en las respuestas inmunitarias al citomegalovirus (CMV) y al virus de Epstein-Barr (EBV) en los receptores de trasplantes, mientras que la inmunidad adaptativa a los herpesvirus que no son EBV ni CMV rara vez son el foco de grandes investigaciones. La mayoría de los adultos en todo el mundo están infectados con el virus del herpes simple (HSV) 1 y 2, el virus de la varicela-zoster (VZV) y/o el virus del herpes humano 6 (HHV-6), y estas infecciones pueden causar una morbilidad significativa y ocasionalmente mortalidad después de SOT o HCT [2e4]. Las secuelas graves del herpesvirus humano 7 y el herpesvirus humano 8 son raras en los receptores de trasplantes [3]. En esta revisión, describimos la inmunidad adaptativa a HSV, VZV y HHV-6; discutir métodos para evaluar respuestas celulares específicas de virus; destacar las limitaciones de las terapias antivirales disponibles; y explorar nuevos mecanismos para restaurar humoral en receptores SOT y HCT.

Descripción general de la inmunidad adaptativa en infecciones por HSV, VZV y HHV-6

Virus del herpes simple

Los virus del herpes simple son virus del herpes a que infectan con mayor frecuencia la mucosa oral o genital durante la infección primaria y establecen latencia en el nervio trigémino (HSV oral) o en los ganglios de la raíz dorsal sacra (HSV genital). El HSV-1 y el HSV-2 infectan aproximadamente al 60 % y al 15 % y al 20 % de los adultos de 50 años, respectivamente [5,6]. La mayoría de las infecciones clínicas por HSV en adultos inmunocomprometidos negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana se deben a HSV-1 y se caracterizan por enfermedad mucocutánea en la región orofacial [6,7]. Los huéspedes inmunocomprometidos están predispuestos a manifestaciones más graves de VHS, incluida la diseminación con afectación de órganos viscerales [6,8].

La inmunidad mediada por células (CMI) tiene un papel clave en el mantenimiento de la latencia del HSV [9,10]. Tanto en los receptores de SOT como de HCT, el riesgo de reactivación del HSV-1 es mayor en el período posterior al trasplante temprano, cuando la inmunidad celular está más deteriorada [6,7]. Antes de la profilaxis antiviral de rutina, la enfermedad mucocutánea por HSV-1 ocurría en hasta el 80 por ciento de los receptores de HCT seropositivos y en el 15 por ciento de los receptores de SOT seropositivos en los primeros meses después del trasplante [6,11e13]. El deterioro de la inmunidad de las células T también facilita la aparición de HSV resistente al aciclovir durante la profilaxis con la dosis adecuada, lo que refleja oportunidades para que surjan mutantes virales durante la replicación viral no controlada y la persistencia de variantes menos aptas que de otro modo serían eliminadas en huéspedes inmunocompetentes [14,15] . La transferencia a través de la placenta de anticuerpos maternos contra el HSV es un mecanismo importante de protección contra el HSV neonatal entre los bebés nacidos de madres seropositivas, lo que sugiere que la inmunidad humoral (HI) juega un papel clave durante la infección primaria (Fig. 1) [16,17]. Es probable que el HI tenga un papel menor en el mantenimiento de la latencia del HSV, y la hipogammaglobinemia aislada no se ha asociado con un mayor riesgo de reactivación del HSV [8,18].

Virus de la varicela zoster

VZV es un herpesvirus ubicuo que infectaba a casi todos los niños antes del advenimiento de la vacunación contra la varicela infantil (VARIVAX, Merck) en 1995 [19]. La infección primaria (varicela) se manifiesta como un exantema característico de la varicela, después del cual el VZV establece latencia en las neuronas ganglionares. El treinta por ciento de las personas infectadas con VZV experimentan una reactivación viral, que se manifiesta como herpes zóster (HZ; culebrilla) [20]. La incidencia de HZ es hasta 10 veces mayor en pacientes inmunocomprometidos [21]. Aproximadamente el 15 por ciento de los casos de HZ resultan en neuralgia posherpética, que conlleva una morbilidad significativa y es más común entre las personas inmunodeprimidas [22].

CMI tiene un papel central en el mantenimiento de la latencia de VZV. La primera investigación de la infusión de células T de donantes específicos para VZV para receptores de HCT alogénicos seropositivos demostró una reactivación viral limitada durante el período posterior al trasplante, lo que respalda un modelo de patogénesis de HZ en el que la reactivación viral cíclica es subclínica cuando la CMI está intacta [23]. La CMI específica de VZV se ha correlacionado inversamente con la incidencia de HZ y las complicaciones relacionadas, incluida la neuralgia posherpética [24]. El papel de HI en la prevención de HZ es menos claro y probablemente menos crítico. En un estudio de 12 522 adultos, de los cuales 401 desarrollaron HZ durante 3 años, los títulos de anticuerpos CMId específicos de VZV pero no específicos de VZV se correlacionaron con la protección contra HZ [24].

Herpesvirus humano 6

HHV-6 (roseola virus) is a b-herpesvirus that consists of two subspecies, HHV-6A and HHV-6B. Nearly all clinical manifestations of HHV-6 are due to HHV-6B, which infects >95 por ciento de las personas durante la primera infancia [25]. La infección primaria por HHV-6B puede ser asintomática o presentarse con una enfermedad febril leve asociada a una erupción conocida como subelemento de exantema o roséola [26]. La reactivación de HHV-6B se produce en el 30 %-50 % de los receptores de HCT alogénicos, a menudo durante los períodos previos al injerto y posteriores al injerto [3]. El HHV-6B en los receptores de TCH se asocia con una variedad de complicaciones, incluida la encefalitis límbica (entre el 1 % y el 8 % de los receptores de TCH), que, cuando no es mortal, con frecuencia conduce a una discapacidad grave y prolongada [3]. La reactivación del HHV-6B ocurre en hasta un tercio de los pacientes en las primeras 12 semanas después del trasplante de hígado, pero la encefalitis del HHV-6B en los receptores del SOT es rara [3,27].

Al igual que con HSV y VZV, CMI juega un papel más importante en el control de la reactivación de HHV-6 en comparación con HI. La inactivación de CD8, pero no la deficiencia de células B, provoca una infección rápidamente letal en ratones infectados con el virus de la roséola murina, un herpesvirus b relacionado con el HHV-6 [28]. En los receptores de TCH, las cargas virales de HHV-6B posteriores al trasplante están inversamente correlacionadas con el número absoluto de células T CD4 específicas de HHV6B contenidas en el injerto, y proporciones más altas de células T CD8 que expresan perforina están asociadas con HHV{ {13}}Aclaramiento de B en pacientes virémicos [28e30].

Limitaciones de los antivirales

En receptores de TOS, se recomienda la profilaxis con aciclovir, valaciclovir o famciclovir en pacientes seropositivos para HSV y/o VZV durante 1 mes después del trasplante y durante el tratamiento por rechazo [6]. Los receptores de TCH siguen teniendo riesgo de reactivación del VZV durante meses o años después del trasplante, y la profilaxis antiviral se prolonga durante al menos 1 año después del TCH [7]. No se recomienda la profilaxis de HHV-6 en receptores de SOT o HCT [25]. No se recomienda la vigilancia plasmática y/o la terapia preventiva para HSV, VZV o HHV-6, aunque se deben administrar antivirales cuando existe una alta sospecha de enfermedad [6,7,25].

Los antivirales no son universalmente exitosos en la prevención o el tratamiento de infecciones por herpesvirus. Las infecciones por HSV emergentes ocurren en hasta el 10 por ciento de los receptores de SOT y HCT que reciben profilaxis, particularmente si los antivirales están subdosificados para la función renal o cuando la absorción de agentes orales es inadecuada [6,7]. La aparición de resistencia antiviral por HSV durante la profilaxis con dosis adecuadas puede hacer que la farmacoterapia sea ineficaz, y la encefalitis por HHV-6 se asocia con morbilidad prolongada incluso en pacientes que reciben terapia antiviral dirigida [2,4,31]. El HZ después de la interrupción de la profilaxis de rutina es común tarde después del TCH y ocurre en el 26 por ciento de los receptores de trasplante de sangre de cordón umbilical dentro de los 5 años posteriores al trasplante [4]. Aunque el aciclovir y el valaciclovir son relativamente seguros y económicos, la gran carga de pastillas, la fatiga de la medicación y las transiciones entre los equipos de atención médica limitan la adherencia a largo plazo [4].

La profilaxis antiviral puede tener otras consecuencias no deseadas que resultan en una mala reconstitución inmunológica. Por ejemplo, la prevención del CMV con letermovir (HCT) profiláctico o valganciclovir (SOT) se asocia con respuestas reducidas de células T polifuncionales específicas del CMV más allá del día 100 en comparación con los enfoques de tratamiento preventivo, lo que puede dejar a los pacientes vulnerables a una mayor incidencia de reactivación tardía del CMV. y enfermedad [32e34]. Clínicamente, tales efectos de rebote no se han demostrado después de una profilaxis antiviral prolongada para VZV o HSV a pesar de la reducción de la proliferación de linfocitos específicos de VZV entre los receptores de TCH expuestos a aciclovir [35,36]. Las herramientas de diagnóstico que evalúan la inmunidad específica del virus podrían identificar a los pacientes con mayor riesgo de infecciones virales y guiar la duración necesaria de la profilaxis, y las terapias que restauran la función inmune ofrecen una alternativa a los antivirales tanto para la profilaxis como para el tratamiento de los herpesvirus (Tabla 1).

Evaluación de las respuestas inmunitarias humoral y celular

Evaluación de la inmunidad humoral

La medición de inmunoglobulinas específicas de virus en la práctica clínica rara vez se realiza para evaluar la inmunidad humoral. En su lugar, las inmunoglobulinas específicas de HSV y VZV se utilizan para detectar infecciones latentes e identificar pacientes con riesgo de reactivación después de TCH y SOT [6]. Las pruebas de anticuerpos para HHV-6 no están fácilmente disponibles y no se recomiendan en los receptores de trasplantes [25]. Además, los títulos de inmunoglobulinas específicas de HSV, VZV o HHV-6- medidas mediante inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA) no se correlacionan necesariamente con la actividad neutralizante [16,37,38]. Algunos expertos utilizan los niveles totales de IgG como marcador del riesgo global de infección, pero la hipogammaglobulinemia sin linfopenia concurrente no se correlaciona con el riesgo de reactivación o enfermedad por VZV, HSV o HHV-6B [39,40].

Evaluación de la inmunidad celular

Absolute CD4 T cell count is often measured as a global assessment of immune reconstitution in transplant recipients but may not accurately reflect virus-specific CMI [4,41]. Cytokine release assays that measure virus-specific CMI have the potential to predict the risk of herpesvirus infections. Commercial and in-house enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, which detect interferon-g release by purified peripheral blood mononuclear cells after incubation with virus-specific peptides or antigen lysates, have been developed to assess CMV-CMI but are unable to differentiate CD4 and CD8 responses [42,43]. The ratio of IFN- g-producing cells to peripheral blood mononuclear cells are measured, but thresholds for positivity vary among individual assays [42]. Prospective studies of CMV-ELISPOT assays in HCT and kidney transplant recipients have demonstrated that positive results, indicative of in vitro CMV-CMI, have high negative predictive values (>93 por ciento) pero bajos valores predictivos positivos (<30%) for clinically significant CMV infection (CSCMVi) [43,44]. Among 241 CMV seropositive allogeneic HCT recipients, CMV-CMI was low in 94% of patients who experienced CSCMVi in the first 6 months after transplant [43].

Dichos ensayos CMI para HSV, VZV y HHV-6 no están clínicamente disponibles, pero podrían ayudar a los proveedores a comprender el riesgo de infecciones virales de un individuo y guiar la duración de la profilaxis farmacológica de HSV y VZV después del trasplante o después de la inmunización, particularmente entre los receptores de HCT. con disfunción profunda de las células T. VZV-CMI se ha correlacionado con la protección contra HZ en ensayos clínicos de vacunas, lo que sugiere que los ensayos de VZV-CMI pueden predecir la finalización segura de la profilaxis de VZV después de un TCH [24]. Es necesario establecer umbrales específicos asociados con la protección antes de que los ensayos de CMI para herpesvirus no CMV puedan integrarse en la práctica clínica.

Restauración de la inmunidad humoral y celular.

Inmunización activa (vacunación)

La vacunación para promover la inmunidad celular y humoral endógena es un enfoque para restaurar las respuestas inmunitarias específicas del virus. VZV es el único virus del herpes para el que actualmente hay vacunas autorizadas disponibles. Se han desarrollado vacunas para la prevención de la infección primaria por HSV y HHV-6, pero los esfuerzos no se han centrado en las poblaciones inmunocomprometidas [16,38]. Además de la vacuna viva atenuada que se administra a los niños para prevenir la varicela, se han desarrollado dos vacunas para la prevención del HZ en adultos: una vacuna viva atenuada (vacuna viva contra el herpes zoster [ZVL], ZOSTAVAX, Merck) y una subunidad E de glicoproteína recombinante adyuvada vacuna (vacuna recombinante contra el herpes zóster [RZV], SHINGRIX, GlaxoSmithKline). La RZV tiene mayor eficacia vacunal que la ZVL para la prevención del HZ y es la única vacuna contra el herpes zóster disponible en los Estados Unidos [45,46]. A diferencia de ZVL, RZV no conlleva el riesgo de infección diseminada por VZV y, por lo tanto, es más seguro en poblaciones inmunocomprometidas. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ha aprobado RZV para adultos inmunocomprometidos mayores de 18 años [47].

Los receptores de SOT y HCT autólogo que recibieron RZV en ensayos clínicos demostraron respuestas inmunitarias humorales y celulares similares o ligeramente reducidas en comparación con adultos inmunocompetentes [20,45,48e52]. En un ensayo clínico controlado con placebo de RZV en receptores de HCT autólogos, la eficacia de la vacuna fue de ~70 % y RZV provocó respuestas humorales y celulares en el 67 % y el 93 % de los vacunados, respectivamente [48]. RZV puede ser menos inmunogénico y menos efectivo en receptores de HCT alogénicos. En una serie observacional de receptores de TCH alogénicos que recibieron RZV en una mediana de 7 meses después del trasplante, se produjo una respuesta humoral en solo 3 de 18 (18 por ciento) pacientes [53]. En una cohorte separada de receptores de HCT alogénicos que recibieron dos dosis de RZV y luego suspendieron la profilaxis antiviral, tres (2 por ciento) desarrollaron HZ dentro de los 6 meses posteriores a la segunda dosis [53]. En particular, los datos sobre la seguridad, la inmunogenicidad y la eficacia de RZV en los primeros 6 a 12 meses después de un TCH o SOT alogénico son limitados, y RZV no ha eliminado la necesidad de profilaxis antiviral en los primeros períodos posteriores al trasplante. Las estrategias de inmunización pasiva pueden ser más efectivas en los primeros períodos después de HCT y SOT hasta que se logre la reconstitución inmune adecuada y se documente con ensayos específicos del virus.

inmunoglobulinas

La inmunización pasiva con inmunoglobulina combinada intravenosa (o subcutánea) repone la inmunidad humoral y se usa para prevenir infecciones bacterianas y sinopulmonares en pacientes con una variedad de afecciones inmunocomprometidas, pero no tiene un papel importante en el tratamiento de HSV, VZV o HHV{{ 0}} [6,7,25,39]. Las preparaciones de inmunoglobulina que contienen títulos altos de IgG anti-VZV se recomiendan para reducir la tasa de ataque y prevenir las complicaciones de la varicela en pacientes inmunocomprometidos seronegativos para VZV después de la exposición a VZV, pero no se usan de forma rutinaria para prevenir la reactivación o tratar infecciones por HSV, VZV, o HHV-6 en poblaciones inmunocomprometidas seropositivas [6,7,25,54].

Células T específicas de virus

Las infusiones únicas o repetidas de células T específicas del virus (VST) son una estrategia de inmunización pasiva prometedora para reponer la inmunidad celular en pacientes inmunocomprometidos. En los receptores de TCH, las infusiones de linfocitos del donante están limitadas por las reacciones del injerto contra el huésped debido a que la población de células T del donante reconoce los antígenos del receptor. La infusión seleccionada de VST CD4 y CD8, u otros enfoques, como las células NK específicas del virus o las células T con receptores diseñados, pueden proporcionar CMI y evitar la alorreactividad de las células T fuera del objetivo [55,56]. Los productos VST se diseñaron primero para atacar virus individuales, incluidos CMV, EBV, virus BK y adenovirus [57]. Más recientemente, los productos VST de múltiples virus que reconocen una colección de virus de ADN de doble cadena, incluido el HHV-6B, se están estudiando para la profilaxis y el tratamiento de infecciones virales en receptores de HCT de alto riesgo y se han administrado con fines farmacológicos. -encefalitis HHV-6B refractaria en un número limitado de pacientes [56,58,59]. Se han generado VST específicos de HSV1-in vitro, pero hasta la fecha no hay informes sobre el uso de células T específicas de HSV o VZV en humanos [56,60].

No se han relacionado causalmente eventos adversos graves con la infusión de VST, aunque la enfermedad de injerto contra huésped y el síndrome de liberación de citocinas son riesgos teóricos [56]. A pesar del potencial de VST para revolucionar el manejo de infecciones virales en poblaciones inmunocomprometidas, aún no se dispone de evidencia de ensayos controlados con placebo y existen varios desafíos para la implementación de VST en la práctica clínica (Tabla 2).

Conclusiones

HSV, VZV y HHV-6 continúan causando enfermedades graves en pacientes con inmunidad celular deteriorada. Aunque la profilaxis antiviral ha reducido la incidencia de infecciones por VZV y HSV después de TCH y SOT, existen varias limitaciones de los antivirales en términos de seguridad, eficacia e implementación. Los métodos de laboratorio que evalúan la inmunidad CMI específica del virus tienen el potencial de guiar la duración de la profilaxis VZV después del TCH, pero es necesario establecer correlaciones clínicas de protección antes del uso de rutina. Las intervenciones que se enfocan en medir y optimizar la inmunidad celular de un individuo ofrecen un enfoque de medicina de precisión para la prevención y el manejo de infecciones. Las vacunas altamente inmunogénicas pueden ser valiosas en algunos pacientes inmunocomprometidos, y se necesitan iniciativas para desarrollar vacunas que prevengan la reactivación del HSV y HHV-6B. Sin embargo, en pacientes con los déficits más profundos en CMI, es poco probable que la inmunización activa induzca inmunidad protectora. Los VST son una herramienta prometedora para reducir la reactivación y replicación viral en pacientes altamente inmunocomprometidos que esperan la recuperación de CMI. Superar el impacto de los inmunosupresores en la expansión y función de VST debe ser un foco de futuras investigaciones.

Declaración de transparencia

MRH recibió honorarios por conferencias de Cigna LifeSource y Thermo Fisher Scientific. JAH recibió honorarios por consultoría de Gilead Sciences, Allovir y Takeda y apoyo para la investigación de Takeda, Allovir, Deverra Therapeutics y Gilead. KMA no tiene intereses relevantes que revelar.

Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (T32AI118690 a MRH) y el Instituto Nacional del Cáncer (U01CA247548 a JAH) de los Institutos Nacionales de Salud. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente los puntos de vista oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.

Contribuciones de autor

MRH y JAH identificaron contenido relevante y diseñaron el manuscrito. MRH y KMA escribieron el manuscrito inicial. JAH proporcionó supervisión y asistencia con la edición.

Referencias

[1] Johnson DC, Colina AB. Herpesvirus evasión del sistema inmunológico. Curr Top Microbiol Immunol 1998;232:149e77.

[2] Sahoo F, Hill JA, Xie H, Leisenring W, Yi J, Goyal S, et al. Herpes zoster en receptores autólogos de trasplante de células hematopoyéticas en la era de la profilaxis con aciclovir o valaciclovir y nuevas terapias de tratamiento y mantenimiento. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23:505e11.

[3] Colina JA, Zerr DM. Roseolovirus en receptores de trasplantes: consecuencias clínicas y perspectivas para ensayos de tratamiento y prevención. Curr Opin Virol 2014;9:53e60.

[4] Xue E, Xie H, Leisenring WM, Kimball LE, Goyal S, Chung L, et al. Alta incidencia de herpes zoster después del trasplante de células hematopoyéticas de sangre de cordón umbilical a pesar de una mayor duración de la profilaxis antiviral. Clin Infect Dis 2021;72: 1350e7.

[5] McQuillan G, Kruszon-Moran D, Flagg EW, Paulose-Ram R. Prevalencia del virus del herpes simple tipo 1 y tipo 2 en personas de 14-49 años: Estados Unidos, 2015-2016. Resumen de datos del NCHS; 2018. pág. 1e8.

[6] Lee DH, Zuckerman RA, Práctica AIDCo. Infecciones por el virus del herpes simple en el trasplante de órganos sólidos: directrices de la comunidad de práctica de la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas de Trasplante. Clin Transplant 2019;33:e13526.

[7] Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R, Cordonnier C, Ward KN, et al. Manejo de infecciones por HSV, VZV y EBV en pacientes con neoplasias malignas hematológicas y después de SCT: pautas de la Segunda Conferencia Europea sobre Infecciones en Leucemia. Trasplante de Médula Ósea 2019;43: 757e70.

[8] Corey L, Lanza PG. Infecciones por virus del herpes simple (1). N Engl J Med 1986;314:686e91.

[9] Ouwendijk WJ, Laing KJ, Verjans GM, Koelle DM. Inmunidad de las células T a los alfaherpesvirus humanos. Curr Opin Virol 2013;3:452e60.

[10] Freeman ML, Sheridan BS, Bonneau RH, Hendricks RL. El estrés psicológico compromete el control de las células T CD8+ de la infección latente por el virus del herpes simple tipo 1. J Immunol 2007;179:322e8.

[11] Pass RF, Whitley RJ, Whelchel JD, Diethelm AG, Reynolds DW, Alford CA. Identificación de pacientes con mayor riesgo de infección por el virus del herpes simple después del trasplante renal. J Infect Dis 1979;140:487e92.

[12] Greenberg MS, Friedman H, Cohen SG, Oh SH, Laster L, Starr S. Un estudio comparativo de infecciones por herpes simple en trasplante renal y pacientes leucémicos. J Infect Dis 1987;156:280e7.

[13] Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman PS. Profilaxis con aciclovir de las infecciones por el virus del herpes simple. N Engl J Med 1981;305:63e7.

[14] Chakrabarti S, Pillay D, Ratcliffe D, Cane PA, Collingham KE, Milligan DW. Resistencia a los medicamentos antivirales en las infecciones por el virus del herpes simple entre los receptores de trasplantes alogénicos de células madre: factores de riesgo y significado pronóstico. J Infect Dis 2000;181:2055e8.

[15] Langston AA, Redei I, Caliendo AM, Somani J, Hutcherson D, Lonial S, et al. Desarrollo de la infección por el virus del herpes simple resistente a los medicamentos después del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas haploidénticas. Sangre 2002; 99: 1085e8.

[16] Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, Wald A, Levin MJ, Stapleton JT, et al. Resultados de eficacia de un ensayo de una vacuna contra el herpes simple. N Engl J Med 2012;366: 34e43.

[17] Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, Burchett S, Selke S, Berry S, et al. Infección neonatal por virus herpes simplex sobre infección materna asintomática en el momento del parto. N Engl J Med 1991;324:1247e52.

[18] Dropulic LK, Cohen JI. Infecciones virales graves e inmunodeficiencias primarias. Clin Infect Dis 2011;53:897e909.

[19] Shaw J, Gershon AA. Vacunación contra el virus de la varicela en los Estados Unidos. Viral Immunol 2018;31:96e103.

[20] Hirzel C, L'Huillier AG, Ferreira VH, Marinelli T, Ku T, Ierullo M, et al. Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna contra el herpes zóster de subunidad recombinante adyuvada en receptores de trasplante de pulmón. Am J Transplant 2021;21:2246e53.

[21] McKay SL, Guo A, Pergam SA, Dooling K. Riesgo de herpes zoster en adultos inmunocomprometidos en los Estados Unidos: una revisión sistemática. Clin Infect Dis 2020;71:e125e34.

[22] Forbes HJ, Thomas SL, Smeeth L, Clayton T, Farmer R, Bhaskaran K, et al. Una revisión sistemática y un metanálisis de los factores de riesgo de la neuralgia posherpética. Dolor 2016;157:30e54.

[23] Ma CK, Blyth E, Clancy L, Simms R, Burgess J, Brown R, et al. Adición de células T específicas del virus de la varicela zoster a células T triespecíficas de citomegalovirus, virus de Epstein-Barr y adenovirus como inmunoterapia adoptiva en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Citoterapia 2015;17:1406e20.

[24] Asada H. La inmunidad mediada por células específica para VZV, pero no la inmunidad humoral, se correlaciona inversamente con la incidencia del herpes zoster y la gravedad de los síntomas cutáneos y el dolor asociado con el zoster: el estudio SHEZ. Vacuna 2019;37: 6776e81.

[25] Ward KN, Hill JA, Hubacek P, de la Camara R, Crocchiolo R, Einsele H, et al. Directrices de la Conferencia Europea sobre Infecciones en Leucemia de 2017 para el tratamiento de la infección por HHV-6 en pacientes con neoplasias malignas hematológicas y después de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Haematologica 2019;104: 2155e63.

[26] Carmella C, Fabio G, Montorsi M, Sabbatini AM, Portolani M. Prevalencia de anticuerpos contra los herpesvirus humanos 6 y 7 en la primera infancia y la edad de infección primaria. Nuevo Microbiol 1996;19:1e8.

[27] Fernández-Ruiz M, Kumar D, Husain S, Lilly L, Renner E, Mazzulli T, et al. Utilidad de una estrategia de monitoreo para la viremia de los herpesvirus humanos 6 y 7 después del trasplante de hígado: un ensayo clínico aleatorizado. Trasplante 2015;99: 106e13.

[28] Hanson DJ, Hill JA, Koelle DM. Avances en la caracterización de la respuesta de las células T al herpesvirus humano-6. Frente Immunol 2018;9:1454.

[29] de Pagter PJ, Boelens JJ, Jacobi R, Schuurman R, Nanlohy NM, Sanders EA, et al. Una mayor proporción de células CD8+T que expresan perforina indica el control de la reactivación del virus del herpes en niños después del trasplante de células madre. Clin Immunol 2013;148:92e8.

[30] Hanson DJ, Xie H, Zerr DM, Leisenring WM, Jerome KR, Huang ML, et al. Células T CD4+ derivadas de donantes y detección del virus del herpes humano 6B después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas. J Infect Dis 2021;223:709e13.

[31] Limaye AP, Bakthavatsalam R, Kim HW, Kuhr CS, Halldorson JB, Healey PJ, et al. Enfermedad por citomegalovirus de aparición tardía en receptores de trasplante de hígado a pesar de la profilaxis antiviral. Trasplante 2004;78:1390e6.

[32] Singh N, Winston DJ, Razonable RR, Lyon GM, Silveira FP, Wagener MM, et al. Efecto de la terapia preventiva frente a la profilaxis antiviral en la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de hígado seronegativos con donantes seropositivos: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2020;323:1378e87.

[33] Hill JA, Zamora D, Xie H, Thur LA, Delaney C, Dahlberg A, et al. La infección por citomegalovirus de inicio tardío es frecuente después de suspender letermovir en receptores de trasplante de sangre de cordón umbilical. Sangre Adv 2021;5:3113e9.

[34] Zamora D, Duke ER, Xie H, Edmison BC, Akoto B, Kiener R, et al. Reconstitución de células T específicas de citomegalovirus después de la profilaxis con letermovir después del trasplante de células hematopoyéticas. Sangre 2021;138:34e43.

[35] Boeckh M, Kim HW, Flowers ME, Meyers JD, Bowden RA. Aciclovir a largo plazo para la prevención de la enfermedad por el virus de la varicela zoster después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Sangre 2006;107:1800e5.

[36] Ljungman P, Wilczek H, Gahrton G, Gustavsson A, Lundgren G, Lonnqvist B, € et al. Profilaxis a largo plazo con aciclovir en receptores de trasplante de médula ósea y respuestas de proliferación de linfocitos a antígenos del virus del herpes in vitro. Trasplante de Médula Ósea 1986;1:185e92.

[37] Haumont M, Jurdan M, Kangro H, Jacquet A, Massaer M, Deleersnyder V, et al. Respuestas de anticuerpos neutralizantes inducidas por las glicoproteínas gE y gB del virus varicela-zoster después de la infección, reactivación o inmunización. J Med Virol 1997;53:63e8.

[38] Wang B, Hara K, Kawabata A, Nishimura M, Wakata A, Tjan LH, et al. El complejo glicoproteico tetramérico gH/gL/gQ1/gQ2 es un candidato vacunal prometedor para el herpesvirus humano 6B. PLoS Pathog 2020;16:e1008609.

[39] Hill JA, Giralt S, Torgerson TR, Lazarus HM. CAR-Tdand una guarnición de IgG, para llevar? reemplazo de inmunoglobulina en pacientes que reciben terapia con células CAR-T. Sangre Rev 2019;38:100596.

[40] Ueda M, Berger M, Gale RP, Lazarus HM. Terapia con inmunoglobulinas en neoplasias hematológicas y después del trasplante de células hematopoyéticas. Sangre Rev 2018;32:106e15. [41] Thomson KJ, Hart DP, Banerjee L, Ward KN, Peggs KS, Mackinnon S. El efecto de dosis bajas de aciclovir en la reactivación del virus de la varicela zóster después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Trasplante de Médula Ósea 2005;35: 1065e9.

[42] Kotton CN, Kumar D, Caliendo AM, Huprikar S, Chou S, Danziger-Isakov L, et al. Las Directrices del Tercer Consenso Internacional sobre el manejo del citomegalovirus en el trasplante de órganos sólidos. Trasplante 2018;102: 900e31.

[43] Chemaly RF, El Haddad L, Winston DJ, Rowley SD, Mulane KM, Chandrasekar P, et al. Inmunidad mediada por células de citomegalovirus (CMV) e infección por CMV después del trasplante alogénico de células hematopoyéticas: el estudio REACT. Clin Infect Dis 2020;71:2365e74.

[44] Kumar D, Chin-Hong P, Kayler L, Wojciechowski D, Limaye AP, Osama Gaber A, et al. Un estudio observacional multicéntrico prospectivo de la inmunidad mediada por células como predictor de infección por citomegalovirus en receptores de trasplante renal. Am J Transplant 2019;19:2505e16.

[45] Cunningham AL, Lal H, Kovac M, Chlibek R, Hwang SJ, Díez-Domingo J, et al. Eficacia de la vacuna de subunidades de herpes zoster en adultos de 70 años o más. N Engl J Med 2016;375:1019e32.

[46] Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, et al. Una vacuna para prevenir el herpes zoster y la neuralgia posherpética en adultos mayores. N Engl J Med 2005;352:2271e84.

[47] SHINGRIX. Administración. UFaD. 2021. Publicado en línea el 2 de agosto, https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/shingrix. [Consultado el 21 de septiembre de 2021]. [48] ​​Bastidas A, de la Serna J, El Idrissi M, Oostvogels L, Quittet P, Lopez-Jim enez J, et al. Efecto de la vacuna contra el herpes zoster recombinante sobre la incidencia de herpes zoster después del trasplante autólogo de células madre: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2019;322:123e33.

[49] Vink P, Ramon Torrell JM, Sanchez Fructuoso A, Kim SJ, Kim SI, Zaltzman J, et al. Inmunogenicidad y seguridad de la vacuna contra el herpes zoster recombinante con adyuvante en adultos crónicamente inmunosuprimidos después de un trasplante renal: un ensayo clínico aleatorizado de fase 3. Clin Infect Dis 2020;70:181e90.

[50] Dagnew AF, Ilhan O, Lee WS, Woszczyk D, Kwak JY, Bowcock S, et al. Inmunogenicidad y seguridad de la vacuna contra el herpes zóster recombinante con adyuvante en adultos con neoplasias malignas hematológicas: un ensayo clínico aleatorizado de fase 3 y un análisis de eficacia post-hoc. Lancet Infect Dis 2019;19:988e1000.

[51] Cunningham AL, Heineman TC, Lal H, Godeaux O, Chlibek R, Hwang SJ, et al. Respuestas inmunitarias a una vacuna contra el herpes zoster de glicoproteína E recombinante en adultos de 50 años o más. J Infect Dis 2018;217:1750e60.

[52] Boeckh MJ, Arvin AM, Mullane KM, Camacho LH, Winston DJ, Morrison VA, et al. Inmunogenicidad de la vacuna inactivada contra la varicela zóster en receptores de trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas y pacientes con cáncer sólido o hematológico. Foro abierto Infect Dis 2020;7:ofaa172.

[53] Camargo JF, Lin RY, Natori Y, Anderson AD, Alencar MC, Wang TP, et al. Inmunogenicidad reducida de la vacuna zoster recombinante adyuvada después del trasplante de células hematopoyéticas: un estudio piloto. Sangre Adv 2020;4:4618e22.

[54] Zaia JA, Levin MJ, Preblud SR, Leszczynski J, Wright GG, Ellis RJ, et al. Evaluación de la inmunoglobulina contra la varicela zoster: protección de los niños inmunosuprimidos después de la exposición doméstica a la varicela. J Infect Dis 1983;147:737e43.

[55] Gottlieb DJ, Clancy LE, Withers B, McGuire HM, Luciani F, Singh M, et al. Células T profilácticas específicas de antígeno dirigidas a siete patógenos virales y fúngicos después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Clin Transl Immunol 2021;10:e1249.

[56] Tzannou I, Papadopoulou A, Naik S, Leung K, Martinez CA, Ramos CA, et al. Células T específicas de virus listas para usar para tratar el virus BK, el virus del herpes humano 6, el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr y las infecciones por adenovirus después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. J Clin Oncol 2017;35:3547e57.

[57] Houghton A, Bolardo CM. Células T específicas de virus para el paciente inmunocomprometido. Frente Immunol 2017;8:1272.

[58] Papadopoulou A, Koukoulias K, Alvanou M, Papadopoulos VK, Bousiou Z, Kalaitzidou V, et al. Estratificación del riesgo del paciente y manejo clínico personalizado de las infecciones por CMV, EBV y BKV posteriores al trasplante mediante el monitoreo de la inmunidad de las células T específicas del virus. eJHaem 2021;2:428e39.

[59] Estudio de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de Viralym-M en comparación con el placebo para la prevención de AdV, BKV, CMV, EBV, HHV-6 y Infección y/o enfermedad por JCV. En: pacientes de alto riesgo tras trasplante alogénico de células hematopoyéticas; 2021.

[60] Ma CK, Clancy L, Deo S, Blyth E, Micklethwaite KP, Gottlieb DJ. Generación de células T específicas del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) a partir de donantes positivos para HLA-A1- y HLA-A2- para inmunoterapia adoptiva. Citoterapia 2017;19:107e18.

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