Evaluación de la relación entre la proteína C reactiva de alta sensibilidad y la función renal empleando la aleatorización mendeliana en el estudio J-MICC basado en la comunidad japonesa

Para más información:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida, Takeshi Nishiyama, Masahiro Nakatochi, Keitaro Matsuo, Hidemi Ito, Yuichiro Nishida, Chisato Shimanoe, Yasuyuki Nakamura, Tanvir Chowdhury Turín, Sadao Suzuki4, Miki Watanabe4, Rie Ibusuki, Toshiro Takezaki, Haruo Mikami, Yohko Nakamura, Hiroaki Por el J -MICC Grupo de Estudio más

1 Departamentos de Ciencias de Laboratorio Fisiopatología, Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya, Nagoya, Japón

2 Departamento de Ciencias Médicas Preventivas, Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Salud de Fujita, Aichi, Japón

3 Departamento de Medicina Preventiva, Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya, Nagoya, Japón

4 Departamento de Salud Pública, Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de la Ciudad de Nagoya, Nagoya, Japón

5 Unidad de Informática de Salud Pública, Departamento de Ciencias de la Salud Integradas, Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya, Nagoya, Japón

6 División de Epidemiología y Prevención del Cáncer, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japón

7 Departamento de Epidemiología del Cáncer, Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya, Nagoya, Japón

8 División de Información y Control del Cáncer, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japón

9 Departamento de Medicina Preventiva, Facultad de Medicina, Universidad de Saga, Saga, Japón

10Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Ciencias Médicas de Shiga, Otsu, Japón

11Departamento de Medicina Familiar, Escuela de Medicina Cumming, Universidad de Calgary, AB, Canadá

12Departamento de Medicina Internacional Insular y Comunitaria, Facultad de Ciencias Médicas y Dentales de la Universidad de Kagoshima, Kagoshima, Japón

13Centro de Prevención del Cáncer, Instituto de Investigación del Centro del Cáncer de Chiba, Chiba, Japón

14Departamento de Medicina Geriátrica, Escuela de Graduados en Ciencias Médicas, Universidad de Kyushu, Fukuoka, Japón

15Laboratorio de Salud Pública, Facultad de Ciencias de la Alimentación y la Nutrición, Universidad de Shizuoka, Shizuoka, Japón

16Departamento de Epidemiología para la Salud y Medicina Comunitaria, Universidad de Medicina de la Prefectura de Kioto, Kioto, Japón

17Departamento de Medicina Preventiva, Instituto de Biociencias de la Salud, Escuela de Graduados de la Universidad de Tokushima, Tokushima, Japón

18Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas, Yokohama, Japón

RESUMEN

Antecedentes: Inflamaciónse cree que es un factor de riesgo parariñónenfermedad. Sin embargo, sigue siendo controvertido si el estado inflamatorio es una causa o un resultado de la enfermedad renal crónica. Nuestro objetivo fue investigar la relación causal entre la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) y la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) utilizando enfoques de aleatorización mendeliana (MR).

Métodos:En este estudio se analizó un total de 10 521 participantes del Estudio de cohorte colaborativo multiinstitucional de Japón. Utilizamos enfoques de MR de dos muestras (la varianza inversa ponderada (IVW), la mediana ponderada (WM) y el método MR-Egger) para estimar el efecto de la hs-CRP determinada genéticamente sobre la función renal. Seleccionamos cuatro y tres polimorfismos de nucleótido único (SNP) asociados a hs-CRP como dos variables instrumentales (IV): IVCRP y Asian, según los SNP identificados previamente en poblaciones europeas y asiáticas. IVCRP y Asian explicaron el 3,4 por ciento y el 3,9 por ciento de la variación en hs-CRP, respectivamente.

Resultados:Usando el IVCRP, la PCR-us determinada genéticamente no se asoció significativamente con la TFGe en los métodos IVW y WM (estimación por aumento de 1 unidad en ln(PCR-us), 0.000; 95 por ciento intervalo de confianza [IC], −0.019 a {{10}}.020 y −{{2{{22 }}}}.003; IC del 95 %, −0.019 a 0.014, respectivamente) . Para los asiáticos, encontramos resultados similares utilizando los métodos IVW y WM (estimación, {{40}}.005; IC del 95 %, −0,020 a 0,010 y −0,004; IC del 95 % , −0,020 a 0,012, respectivamente). El método MR-Egger tampoco mostró relaciones causales entre hs-CRP y eGFR (IVCRP: −0,008; IC del 95 %, −0,058 a 0,042; asiático: 0,001; IC del 95 %, −0,036 a 0,036).

Conclusiones:Nuestros análisis de RM de dos muestras con diferentes IV no respaldaron un efecto causal de la hs-CRP en la eGFR.

Palabras clave:PCR-us; eGFR; Estudio de aleatorización mendeliana; epidemiología genética;inflamación

Cistanche puede mejorar la función renal

INTRODUCCIÓN

La inflamación sistémica se considera uno de los factores de riesgo de enfermedades crónicas comunes, como la diabetes mellitus1, la hipertensión2, las enfermedades cardiovasculares3 y la enfermedad renal crónica (ERC).4 En general, la proteína C reactiva (PCR) se ha utilizado como biomarcador. de la inflamación sistémica en la investigación clínica y básica. Aunque los estudios longitudinales previos han examinado la asociación entre los niveles de PCR y la ERC en diferentes poblaciones, la evidencia sobre la causalidad de esta asociación sigue siendo controvertida.5–7 Sin embargo, algunos investigadores demostraron el efecto de las funciones biológicas orientadas a la PCR enriñónfunción.8,9 Un investigador también publicó un metanálisis que sugiere que los suplementos de vitamina D podrían reducir los niveles de PCR circulante.10 En conjunto, estos estudios sugieren que las intervenciones sobre la PCR pueden ayudar a mejorarrenalfunción.

En los últimos años, el enfoque de aleatorización mendeliana (MR) ha atraído mucha atención en la epidemiología genética. La mayor ventaja de este método es investigar una relación causal entre una exposición (X) y un resultado (Y) de un conjunto de datos observacionales usando variantes genéticas como variables instrumentales (G: IV).11 El desarrollo del análisis MR ocurrió consecutivamente después de identificar polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en estudios de asociación del genoma completo (GWAS). Al igual que con otros resultados de salud, los GWAS anteriores identificaron SNP asociados con los niveles de PCR, incluido el gen de PCR en el cromosoma 1.12,13 Curiosamente, se sabe que los niveles séricos de PCR se ven afectados por polimorfismos genéticos,14 lo que indica que los SNP asociados con los niveles de PCR pueden reflejar la exposición prolongada a niveles de CRP más altos=más bajos. Por lo tanto, los SNP asociados con los niveles séricos de PCR son adecuados para que los IV investiguen las relaciones causales entre la PCR y varias condiciones fisiopatológicas, y se utilizaron en estudios previos de RM entre adultos en países europeos.15–17

En los países asiáticos, los estudios de cohortes a gran escala han recolectado genomas humanos y realizado genotipado en las últimas décadas. Varios investigadores realizaron GWAS y encontraron nuevos loci asociados con los niveles de PCR en poblaciones asiáticas.18–20 Estos estudios permiten a los investigadores realizar estudios de RM utilizando SNP asociados a PCR en poblaciones asiáticas, lo que parece ser importante en términos de diferencias étnicas. Por lo tanto, investigamos si los niveles de hs-CRP determinados genéticamente usando dos IV diferentes, basados ​​en SNP identificados en poblaciones europeas y asiáticas, estaban relacionados causalmente conriñónfunciónen una población japonesa utilizando enfoques MR.

MÉTODOS

Medición de hs-CRP y eGFR

Se recogieron muestras de suero de todos los participantes. Medimos hs-CRP utilizando nefelometría mejorada con látex. La creatinina sérica se midió básicamente mediante un método enzimático. Algunos institutos midieron la creatinina sérica utilizando el método de Jaffffe y luego la transformaron al valor equivalente del método enzimático. La eGFR se calculó utilizando la ecuación japonesa propuesta por la Sociedad Japonesa de Nefrología: eGFR (mL= min=1.73 m2 )=194 × creatinina sérica (mg=dL) −1.{{10}}94 × edad−0,287 (× 0,739 para mujeres).24

Selección de variables instrumentales

La lista de SNP candidatos para IV se muestra en la tabla 1. Primero, seleccionamos cuatro SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 y rs1800947) dentro del gen CRP que se usó como IV en estudios de RM anteriores.15 Estos SNP se seleccionaron como un subconjunto mínimo para obtener diversidad en el gen CRP en poblaciones europeas y llamado IVCRP en este estudio. A continuación, consideramos que es necesario seleccionar SNP y desarrollar IV originales en una población asiática porque el IVCRP se desarrolló en base a SNP identificados en personas de ascendencia europea. Por lo tanto, buscamos la palabra 'CRP' en el catálogo de GWAS y la redujimos a los estudios de acuerdo con los siguientes criterios: 1) un estudio realizado en una población asiática, y 2) un estudio con la fase de descubrimiento y replicación. Después de la selección basada en la web, finalmente seleccionamos 13 SNP. Para 151233628, por baja calidad de imputación (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">riñónfunción. Se excluyó rs3093059 debido al alto desequilibrio de vinculación (LD) con rs3093068 en el conjunto de datos CRP (r2 > 0,9). Finalmente, tres SNP (rs30933068, rs7553007 y rs7310409) se incluyeron en nuestro análisis y se denominaron asiáticos (Tabla 2)

RESULTADOS

La Tabla 1 muestra las características básicas de los conjuntos de datos de CRP y eGFR. Las edades medias de los participantes no fueron significativamente diferentes entre el conjunto de datos de CRP (55,5; desviación estándar [SD], 9,6) y el conjunto de datos de eGFR (55,1; SD, 9,2), y casi la mitad de los sujetos eran mujeres en ambos conjuntos de datos (CRP: 64,7 por ciento y eGFR: 53,4 por ciento). La mediana y el rango intercuartílico [IQR] de los niveles de PCR-us y eGFR fue 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) y 77.2 mL =min=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

Asociaciones entre variables instrumentales y PCR-us basal

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14.8 y 22.5, respectivamente), que indicaron que dos IV cumplieron con un criterio para el supuesto de relevancia. Cuatro SNP en IVCRP y tres SNP en IVAsian explicaron el 3,4 por ciento y el 3,9 por ciento de la variación en hs-CRP, respectivamente.

Análisis convencional para la asociación entre hs-CRP y eGFR

Antes del análisis MR, realizamos el análisis estadístico convencional para la asociación transversal entre hs-CRP y eGFR. Entre 1598 participantes que estaban disponibles tanto en hs-CRP como en eGFR, ln(hs-CRP) se asoció fuertemente con ln(eGFR) (=−0.{{10 }}15; intervalo de confianza [IC] del 95 por ciento, −0,024 a −0,007; P=3,26 × 10−4), después de ajustar por sexo, edad y sitios de estudio. El gráfico de dispersión para la asociación entre ln(hs-CRP) y ln(eGFR) se muestra en la figura 2.

Análisis de RM de dos muestras

Usando el IVCRP, la PCR-hs determinada genéticamente no se asoció significativamente con la TFGe en el método IVW (estimación por aumento de 1 unidad en ln(PCR-hs)=0.000; IC del 95 por ciento, −{ {6}}.019 a 0.020;P {{10}}.97) (Figura 1, bloques negros ). De acuerdo con el resultado del método IVW, no se encontró una relación causal en el método WM (estimación por aumento de 1 unidad en ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; IC del 95 por ciento, −0.019 a 0.014, P=0.77) y el método MR-Egger (estimación por aumento de 1 unidad en ln(hs -CRP)=−0,008; IC del 95 %, −0,058 a 0,042; P=0,75). Es probable que la intersección estimada en el método MR-Egger sea cero (estimación, 0,003; IC del 95 %, -0,011 a 0,016; P=0,71). El gráfico de dispersión que usa IVCRP se proporciona en la Figura 3A.

La relación causal estimada usando los instrumentos genéticos reportados en poblaciones asiáticas (IV asiática) no fue significativa, lo cual fue consistente con el resultado usando IVCRP (Figura 1, bloques rojos). Las estimaciones de ln(eGFR) por incremento de 1 unidad en ln(hs-CRP) determinada genéticamente en el IVW y el método WM fueron −0.005 (IC del 95 por ciento, −0.020 a 0.010; P {{10}}.54 ) y −0.004 (IC del 95 %, −0,020 a 0,012; P=0,61), respectivamente. El resultado en el MR-Egger fue direccionalmente inconsistente con otros dos métodos, pero aún insignificante (estimación, 0,001; IC del 95 por ciento, -0,036 a 0,036; P=0,99). El intercepto en el método MR-Egger fue igual a cero (estimación, −0,001; IC del 95 %, −0,010 a 0,008; P=0,77). El gráfico de dispersión que usa IVAsian se proporciona en la Figura 3B.

DISCUSIÓN

Evaluamos la causalidad entre la inflamación determinada genéticamente y la función renal empleando enfoques de RM en una población japonesa. En este estudio, utilizamos cuatro y tres SNP como diferentes instrumentos genéticos (IVCRP y IV Asian). Ninguna de las dos variables instrumentales para hs-CRP se asoció con los niveles de eGFR en el análisis de RM de dos muestras. Estos resultados no sugirieron una relación causal significativa entre hsCRP y eGFR en esta población.

Encontramos que IVCRP no se asoció significativamente con eGFR, lo que indica que no hay una relación causal entre determinados genéticamenteinflamacióny función renal. En este estudio, utilizamos cuatro SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 y rs1800947) dentro del gen CRP como variables instrumentales. Un estudio anterior informó que estos cuatro SNP se seleccionaron como un conjunto de SNP de etiquetado en el gen CRP.17 Uno de los estudios de RM anteriores en caucásicos informó que la CRP determinada genéticamente no se asoció significativamente con la eGFR basada en creatinina (=0 0,004; IC del 95 por ciento, -0,01 a 0,02). Curiosamente, este estudio anterior utilizó el mismo conjunto de SNP (IVCRP) que en este estudio, y el tamaño del efecto de IV en eGFR fue similar al observado en el presente estudio. Por lo tanto, es probable que esta asociación insignificante entre los niveles de PCR determinados genéticamente y la TFGe sea consistente en diferentes grupos étnicos.

Los SNP en IVCRP se seleccionaron originalmente entre personas de ascendencia europea. Además, es bien sabido que el nivel de CRP en la población asiática era más bajo que el de los caucásicos.31 Por lo tanto, intentamos desarrollar el IV específico para personas asiáticas y seleccionamos tres SNP asociados a CRP (rs3093068, rs7553007 y rs7310409) encontrados en GWAS previos en poblaciones asiáticas.18–20 Sin embargo, no se encontró evidencia de que IV asiática estuviera asociada con eGFR en la población de estudio.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), era probable que los resultados fueran empíricamente verificables para el supuesto de relevancia. Teniendo en cuenta que adoptamos los principales SNP significativamente asociados como IV de la PCR, que no estaba asociada con funciones renales, las contribuciones de la PCR genéticamente determinada sobre el riesgo de enfermedad renal pueden ser relativamente limitadas en comparación con los múltiples factores de riesgo de esta compleja enfermedad.32 ,33

Otra suposición clave para el análisis de RM es la suposición de restricción de exclusión.34 Esta revisión metodológica proporcionó múltiples escenarios que violan esta suposición (p. ej., definición inadecuada del fenotipo y exposición variable en el tiempo). Para escenarios de definición inadecuada del fenotipo y error de medición, utilizamos los niveles de PCR-as como variable de exposición. Esta es una definición clara de exposición y puede generar menos errores de medición en comparación con el fenotipado basado en cuestionarios. Para un escenario de presencia de LD, excluimos cuidadosamente cualquiera de los SNP en LD, que parece haber abordado adecuadamente el problema. Los escenarios de exposición variable en el tiempo y causalidad inversa están estrechamente relacionados y suelen ser preocupantes para un estudio retrospectivo de casos y controles, donde los datos sobre la exposición se recopilan después del diagnóstico de los resultados. Como se mencionó anteriormente, abordamos adecuadamente estos problemas, o nuestro análisis no tiene una posibilidad sustancial de cumplir con estos escenarios. Además de estos escenarios, la pleiotropía horizontal puede violar el supuesto de restricción de exclusión. IV Asian consistía en SNP no solo en el gen CRP sino también en HNF1A. Aunque estudios previos sugirieron que el SNP en HNF1A puede tener otras pleiotropías,35–37 los análisis de sensibilidad (métodos MR-Egger y WM) en este estudio indican que la estimación de IVW no estuvo sesgada por el efecto pleiotrópico horizontal promedio (conocido como pleiotropía direccional).

La principal fortaleza de este estudio es que usamos el IV específicamente para poblaciones asiáticas. Dado que el nivel de CRP es diferente en cada población, la construcción de IV Asian podría proporcionar un enfoque significativo para la inferencia causal en la población asiática. El presente estudio también tiene limitaciones a ser discutidas. Primero, creamos IVAsian en este estudio pero investigamos la asociación solo en una población japonesa. Por lo tanto, no está claro si este resultado es consistente en todos los grupos asiáticos. Se necesitan más estudios para examinar esta asociación en otras poblaciones asiáticas. En segundo lugar, el número de SNP utilizados en los IV fue pequeño. Ambos de los dos IV cumplieron con la suposición de relevancia de IV en MR pero fueron relativamente débiles. Dada la variación relativamente baja de los niveles de PCR en sangre y la existencia de una serie de otros determinantes de PCR en entornos humanos, como infecciones bacterianas u otras enfermedades inflamatorias no derivadas de los niveles de PCR heredados, la contribución de los niveles de PCR en sangre determinados genéticamente puede ser limitada. en el desarrollo de la enfermedad renal humana. Potencialmente, cuanto mayor sea el número de SNP en IV, mayor será la varianza explicada de la exposición. Por el contrario, con un incremento de SNPs en IV, los efectos pleiotrópicos también aumentarán. En un artículo reciente, un investigador sugirió que no había necesidad de excluir los SNP con efectos pleiotrópicos.37,38 En este estudio, sin embargo, priorizamos la selección de SNP dentro del gen CRP sobre la tasa explicativa (es decir, el número de SNP en IV ). En futuros estudios, la selección de IV será más importante. En tercer lugar, el tamaño de la muestra del estudio fue relativamente grande en las poblaciones asiáticas, pero este tamaño de la muestra puede conducir a una potencia limitada para la RM de dos muestras (eMaterials 1). Por lo tanto, el resultado debe validarse en un conjunto de datos más grande. Además, es difícil concluir que no hay causalidad entre hs-CRP y eGFR porque el coeficiente estimado en el análisis convencional se incluyó en los intervalos de confianza de los métodos de RM.

En conclusión, los presentes análisis de RM investigaron la relación causal entre hs-CRP y la función renal. Nuestros análisis de RM de dos muestras con dos IV diferentes no respaldaron un efecto causal de la PCR-us en la TFGe en esta población.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Los autores desean agradecer a Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi y otros miembros del Laboratorio para el desarrollo de genotipado, Centro de medicina genómica, RIKEN, por su ayuda con la genotipificación. Los autores agradecen a Yoko Mitsuda y Keiko Shibata del Departamento de Medicina Preventiva de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya por su asistencia técnica, y también agradecen al Dr. Hideo Tanaka del Centro de Salud Pública de la ciudad de Kishiwada y al Dr. Nobuyuki Hamajima del Departamento de Administración de Salud, Escuela de Graduados de Medicina de la Universidad de Nagoya por encargarse del estudio J-MICC como antiguos investigadores principales.

Miembros del comité de este Consorcio (J-MICC Study Group): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki,12 Hiroki Nagase,13 Haruo Mikami,13 Hiroaki Ikezaki,14 Kiyonori Kuriki,15 Ritei Uehara,16 Kokichi Arisawa,17 y Hiroto Narimatsu19 (Afiliaciones en la lista de autores, excepto 19 División de Prevención y Control del Cáncer, Kanagawa Cancer Center, Instituto de Investigación, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 Japón)

Financiamiento: Este estudio fue apoyado por Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority Areas of Cancer [número de concesión: 17015018] y Áreas Innovadoras [número de concesión: 221S0001] y por JSPS KAKENHI Grants [números de concesión: 16H06277, 15H02524, 19K21461, y 19K10659] del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología de Japón. Este estudio fue apoyado en parte por la financiación del Proyecto BioBank Japan de la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médicos desde abril de 2015, y el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología desde abril de 2003 hasta marzo de 2015.

Contribuciones de los autores (los nombres deben indicarse como iniciales): Las responsabilidades de los autores eran las siguientes: KW supervisó este estudio colaborativo de cohortes; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW y J-MICC Study Group realizaron la investigación en cada sitio de estudio; RF organizó los datos de cada estudio; AH y MN organizaron los datos para el análisis genético; RF conceptualizó y analizó datos; RF escribió el borrador original; AH, TN, KM, TC y KW revisaron críticamente el manuscrito en busca de contenido intelectual importante; RF tuvo la responsabilidad principal del contenido final, y todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Conflictos de interés:El Dr. Nakatochi informa subvenciones de Boehringer Ingelheim fuera del trabajo presentado.

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