Evaluación de la relación entre la proteína C reactiva de alta sensibilidad y la función renal mediante aleatorización mendeliana en el estudio J-MICC basado en la comunidad japonesa

RESULTADOS

La tabla 1 muestra los conceptos básicos.características de los conjuntos de datos de PCR y eGFR. Las edades medias de los participantes no fueron significativamente diferentes entre el conjunto de datos de PCR (55,5; desviación estándar [DE], 9,6) y el conjunto de datos de eGFR (55,1; DE, 9,2), y casi la mitad de los sujetos eran mujeres en ambos conjuntos de datos (PCR: 64,7% y TFGe: 53,4%). La mediana y el rango intercuartil [RIQ] de los niveles de PCR-as y la TFGe fueron 0.04 mg=dL (RIQ, 0.02–0,08) y 77,2 ml =min=1.73 m2 (RIC, 68,7–86.7).

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Asociaciones entre variables instrumentales y PCRus basal

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14,8 y 22,5, respectivamente), lo que indicó que dos IV cumplían un criterio para el supuesto de relevancia. Cuatro SNP en IVCRP y tres SNP en IVAsian explicaron el 3,4% y el 3,9% de la variación en hs-CRP, respectivamente.

Análisis convencional para la asociación entre hs-CRP y eGFR.

Antes del análisis de RM, realizamos el análisis estadístico convencional para la asociación transversal entre hs-CRP y eGFR. Entre 1598 participantes que estaban disponibles tanto en hs-CRP como en eGFR, ln(hs-CRP) se asoció fuertemente con ln(eGFR) (=−0.{{10} }15; intervalo de confianza [IC] del 95%, −0,024 a −0,007; P=3.26 × 10−4), después del ajuste por sexo, edad y sitios de estudio. El diagrama de dispersión para la asociación entre ln(hs-CRP) y ln(eGFR) se muestra en la figura 2.

Dos muestras

Análisis de RM Utilizando el IVCRP, la PCR-us determinada genéticamente no se asoció significativamente con la TFGe en el método IVW (estimación por aumento de 1 unidad en ln(PCR-as)=0.000; IC del 95%, −0.019 a 0.020; P {{10}}.97) (Figura 1, bloques negros). De acuerdo con el resultado del método IVW, no se encontró ninguna relación causal en el método WM (estimación por aumento de 1 unidad en ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; IC del 95 %, −0.019 a 0,014, P=0.77) y el método MR-Egger (estimación por aumento de 1 unidad en ln(hs). -PCR)=−0,008; IC del 95 %, −0,058 a 0,042; P=0.75). Es probable que el intercepto estimado en el método MR-Egger sea cero (estimación, 0,003; IC del 95 %, −0,011 a 0,016; P=0.71). El diagrama de dispersión utilizando IVCRP se proporciona en la eFigura 3A.

Figura 1. Los resultados de un estudio de RM de dos muestras utilizando dos IV diferentes (IVCRP e IVAsian). Los tamaños del efecto sobre la relación causal entre hs-CRP (X) y eGFR (Y) se estimaron en tres métodos de RM diferentes. Las estimaciones de eGFR se muestran por 1 unidad de aumento de log(hs-CRP). Los bloques rojos y las líneas continuas indican las estimaciones y el IC del 95 % utilizando IVAsian, mientras que los bloques negros y las líneas continuas indican las estimaciones y el IC del 95 % utilizando IVCRP. IC: intervalo de confianza; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada; hs-CRP, proteína C reactiva de alta sensibilidad; IV, variable instrumental; RM: aleatorización mendeliana.

DISCUSIÓN

Evaluamos la causalidad entre la inflamación determinada genéticamente y la función renal empleando enfoques de RM en una población japonesa. En este estudio, utilizamos cuatro y tres SNP como instrumentos genéticos diferentes (IVCRP e IVAsian). Ninguna de las dos variables instrumentales para hs-CRP se asoció con los niveles de eGFR en un análisis de RM de dos muestras. Estos resultados no sugirieron una relación causal significativa entre hs-CRP y eGFR en esta población.

Descubrimos que la IVCRP no se asoció significativamente con la eGFR, lo que indica que no hay una relación causal entre la inflamación determinada genéticamente y la función renal. En este estudio, utilizamos cuatro SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 y rs1800947) dentro del gen CRP como variables instrumentales. Un estudio anterior informó que estos cuatro SNP fueron seleccionados como un conjunto de SNP de etiquetado en el gen de la PCR.17 Uno de los estudios de RM anteriores en caucásicos informó que la PCR determinada genéticamente no se asoció significativamente con la TFGe basada en creatinina (= 0 0,004; IC del 95 %, −0,01 a 0,02). Curiosamente, este estudio anterior utilizó el mismo conjunto de SNP (IVCRP) que en este estudio, y el tamaño del efecto de la vía intravenosa sobre la TFGe fue similar al observado en el presente estudio. Por lo tanto, es probable que esta asociación insignificante entre los niveles de PCR determinados genéticamente y la TFGe sea consistente en diferentes grupos étnicos.

Los SNP del IVCRP se seleccionaron originalmente entre personas de ascendencia europea. Además, es bien sabido que el nivel de PCR en la población asiática era más bajo que el de los caucásicos.31 Por lo tanto, intentamos desarrollar la vía intravenosa específica para los asiáticos y seleccionamos tres SNP asociados a la PCR (rs3093068, rs7553007 y rs7310409) encontrados. en GWAS anteriores en poblaciones asiáticas.18–20 Sin embargo, no se encontró evidencia de que IVAsian estuviera asociado con eGFR en la población de estudio.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), era probable que los resultados fueran empíricamente verificables para el supuesto de relevancia. Teniendo en cuenta que adoptamos los SNP más significativamente asociados como IV de la PCR, que no estaban asociados con las funciones renales, las contribuciones de la PCR determinada genéticamente sobre el riesgo de enfermedad renal pueden ser relativamente limitadas en comparación con los múltiples factores de riesgo de esta compleja enfermedad.32 ,33

Otro supuesto clave para el análisis de RM es el supuesto de restricción de exclusión.34 Esta revisión metodológica proporcionó múltiples escenarios que violan este supuesto (por ejemplo, definición inadecuada del fenotipo y exposición variable en el tiempo). Para escenarios de definición inadecuada del fenotipo y error de medición, utilizamos los niveles de hs-CRP como variable de exposición. Esta es una definición clara de exposición y puede conducir a menos errores de medición en comparación con el fenotipado basado en cuestionarios. Para un escenario de presencia de LD, excluimos cuidadosamente cualquiera de los SNP en LD, lo que parece haber abordado adecuadamente el problema. Los escenarios de exposición variable en el tiempo y causalidad inversa están estrechamente relacionados y suelen ser preocupantes para los estudios retrospectivos de casos y controles, donde los datos sobre la exposición se recopilan después del diagnóstico de los resultados. Como se indicó anteriormente, abordamos adecuadamente estos problemas, o nuestro análisis no tiene posibilidades sustanciales de cumplir con estos escenarios. Además de estos escenarios, la pleiotropía horizontal puede violar el supuesto de restricción de exclusión. IVAsian constaba de SNP no solo en el gen CRP sino también en HNF1A. Aunque estudios previos sugirieron que el SNP en HNF1A puede tener otras pleiotropías,35–37 los análisis de sensibilidad (métodos MR-Egger y WM) en este estudio indican que la estimación de IVW no estuvo sesgada por el efecto pleiotrópico horizontal promedio (conocido como pleiotropía direccional).

La principal fortaleza de este estudio es que utilizamos la vía intravenosa específica para poblaciones asiáticas. Dado que el nivel de PCR es diferente en cada población, la construcción de IVAsian podría proporcionar un enfoque significativo para la inferencia causal en la población asiática. El presente estudio también tiene limitaciones que discutir. Primero, creamos IVAsian en este estudio pero investigamos la asociación solo en una población japonesa. Por lo tanto, no está claro si este resultado es consistente en todos los grupos asiáticos. Se necesitan más estudios para examinar esta asociación en otras poblaciones asiáticas. En segundo lugar, la cantidad de SNP utilizados en las vías intravenosas era pequeña. Ambos IV cumplieron con el supuesto de relevancia de IV en RM, pero fueron relativamente débiles. Dada la variación relativamente baja de los niveles de PCR en sangre y la existencia de varios otros determinantes de la PCR en entornos humanos, como infecciones bacterianas u otras enfermedades inflamatorias no derivadas de niveles de PCR hereditarios, la contribución de los niveles de PCR en sangre determinados genéticamente puede ser limitada en el desarrollo de la enfermedad renal humana. Potencialmente, cuanto mayor sea el número de SNP en IV, mayor será la varianza explicada de la exposición. Por el contrario, con un incremento de SNP en IV, los efectos pleiotrópicos también aumentarán. En un artículo reciente, un investigador sugirió que no había necesidad de excluir los SNP con efectos pleiotrópicos.37,38 Sin embargo, en este estudio, priorizamos la selección de SNP dentro del gen CRP sobre la tasa explicativa (es decir, el número de SNP en IV ). En el futuro estudio, la selección de IV será más importante. En tercer lugar, el tamaño de la muestra del estudio fue relativamente grande en las poblaciones asiáticas, pero este tamaño de muestra puede dar lugar a un poder estadístico limitado para la RM de dos muestras (eMaterials 1). Por lo tanto, el resultado debe validarse en un conjunto de datos más grande. Además, es difícil concluir que no hay causalidad entre hs-CRP y eGFR porque el coeficiente estimado en el análisis convencional se incluyó en los intervalos de confianza de los métodos de RM. En conclusión, los presentes análisis de RM investigaron la relación causal entre hs-CRP y la función renal. Nuestros dos análisis de RM de muestra con dos IV diferentes no respaldaron un efecto causal de hs-CRP sobre eGFR en esta población.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Los autores desean agradecer a Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi y otros miembros del Laboratorio para el Desarrollo del Genotipado, Centro de Medicina Genómica, RIKEN, por su ayuda con el genotipado. Los autores agradecen a Yoko Mitsuda y Keiko Shibata del Departamento de Medicina Preventiva de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya por su asistencia técnica, y también agradecen al Dr. Hideo Tanaka del Centro de Salud Pública de la ciudad de Kishiwada y al Dr. Nobuyuki Hamajima del Departamento de Administración de Atención Médica, Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya por encargarse del estudio J-MICC como ex investigadores principales.

Miembros del comité de este Consorcio (J-MICC Study Group): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki,12 Hiroki Nagase,13 Haruo Mikami,13 Hiroaki Ikezaki,14 Kiyonori Kuriki,15 Ritei Uehara,16 Kokichi Arisawa,17 y Hiroto Narimatsu19 (Afiliaciones en la lista de autores, excepto 19División de Prevención y Control del Cáncer, Centro Oncológico de Kanagawa , Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japón) Financiamiento: este estudio fue financiado por subvenciones para la investigación científica en áreas prioritarias del cáncer [número de subvención: 17015018] y Áreas innovadoras [número de subvención: 221S0001] y por las subvenciones JSPS KAKENHI [números de subvención: 16H06277, 15H02524, 19K21461 y 19K10659] del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología de Japón. Este estudio fue financiado en parte por la financiación del Proyecto BioBank Japón de la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médico desde abril de 2015, y el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología desde abril de 2003 hasta marzo de 2015.

Contribuciones de los autores (los nombres deben indicarse con sus iniciales): Las responsabilidades de los autores fueron las siguientes: KW supervisó este estudio de cohorte colaborativo; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW y J-MICC Study Group realizaron la investigación en cada sitio de estudio; RF organizó datos de cada estudio; AH y MN organizaron datos para análisis genéticos; RF conceptualizó y analizó datos; RF escribió el borrador original; AH, TN, KM, TC y KW revisaron críticamente el manuscrito en busca de contenido intelectual importante; RF tenía la responsabilidad principal del contenido final; y todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. Conflictos de intereses: el Dr. Nakatochi informa subvenciones de Boehringer Ingelheim fuera del trabajo presentado.

APÉNDICE A. DATOS COMPLEMENTARIOS

Puede encontrar datos complementarios relacionados con este artículo en https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

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