Evaluación de la función renal en sobrevivientes después de la paliación de Fontan

Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com

Sheena Sharma, MD,* Rebecca L Ruebner, MD,* Susan L Furth, MD,* Kathryn M Dodds, CRNP,† Jack Rychik, MD,† y David J Goldberg, MD†

*División de Nefrología y † División de Cardiología, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pa, EE. UU.

Resumen

Objetivo.La operación de Fontan es un procedimiento paliativo para la cardiopatía congénita del ventrículo único. La función renal a largo plazo en esta cohorte no se conoce bien. Nuestro objetivo fue evaluar la función renal en los sobrevivientes a largo plazo después de la paliación de Fontan, y planteamos la hipótesis de que esta cohorte tendrá una mayor prevalencia decrónicoriñón enfermedad(ERC) en comparación con los controles.Diseño.Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo de 68 sujetos evaluados a través del Programa de supervivencia de ventrículo único en el Children's Hospital of Philadelphia entre julio de 2010 y diciembre de 2014 en comparación con 70 niños sanos de edad y sexo similares. El resultado primario fue la ERC, definida como la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe)<90 ml/min/1.73="" m2="" using="" creatinine="" and="" cystatin="" c–based="" estimating="" equations.="" secondary="" outcomes="" included="" proteinuria="" and="" elevated="" intact="" parathyroid="" hormone.="">Resultados.La cohorte de Fontan incluyó a 68 sujetos con una mediana de edad de 13 años (IQR 9.0, 17,3) que tenían una mediana de 11,1 años (IQR 6,5, 15,7) después de la paliación de Fontan. Esta cohorte se comparó con 70 individuos sanos (mediana de edad de 15,5 años (IQR 12,5, 18,3). Aunque la TFG media fue comparable: 102,6 frente a 101,9 ml/min/1,73 m2 (P 5,89) en Fontan frente a sujetos sanos<18 years="" of="" age="" (full="" ckid="" equation),="" and="" 128.5="" vs.="" 129.7="" ml/min/1.73="" m2="" (p="" 5="" .56)="" in="" fontan="" vs.="" healthy="" subjects="" ="" 18="" years="" of="" age="" (ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="" formula);="" 10%="" of="" fontan="" subjects="" had="" an=""><90 ml/min/1.73="" m2="" .="" median="" intact="" parathyroid="" hormone="" level="" was="" higher="" at="" 59.4="" pg/ml="" (iqr="" 43.0,="" 83.1)="" in="" the="" fontan="" group="" compared="" to="" 23.4="" pg/ml="" (iqr="" 16.7,="" 30.0)="" in="" controls="" (p="" ="" .001).="" proteinuria="" was="" present="" in="" 10%="" of="" the="" fontan="" group="" compared="" to="" 4.7%="" in="" controls="" (p="" 5="" .27).="">Conclusión.El diez por ciento de los sobrevivientes a largo plazo después de la paliación de Fontan tenían eGFR<90 ml/min/1.73="" m2,="" and="" higher="" median="" parathyroid="" hormone="" levels="" compared="" to="" controls.="" taken="" together,="" these="" measures="" may="" indicate="" early="">riñónenfermedad. Los estudios futuros se centrarán en la evaluación longitudinal de la función renal y la evaluación de los factores de riesgo de ERC después de la paliación de Fontan.

Palabras clave. CrónicoRiñónEnfermedad; Enfermedad cardíaca de ventrículo único; Paliación de Fontan

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Introducción

La cardiopatía congénita del tipo de ventrículo único afecta aproximadamente a 1 de cada 2000 nacidos vivos.1 La operación de Fontan es un procedimiento paliativo para los niños que nacen con ventrículos únicos funcionales. Es el tercero de una serie de procedimientos quirúrgicos por etapas en los que se crea una conexión cavopulmonar que permite que la sangre regrese pasivamente a los pulmones desde las venas sistémicas en un intento de eliminar la hipoxemia y la sobrecarga ventricular. Por lo general, se realiza después de los 2 años de edad, cuando la resistencia vascular pulmonar está en su punto más bajo, para optimizar el potencial de flujo sanguíneo pulmonar pasivo. Debido a la mejora en el diagnóstico prenatal y los avances en las técnicas quirúrgicas, un mayor número de niños sobreviven hasta la edad adulta con esta fisiología cardiovascular única. La supervivencia a largo plazo es de aproximadamente 75 a 80 por ciento en los 20 años posteriores al procedimiento.2,3

Las anormalidades en el sistema circulatorio comúnmente se desarrollan con el tiempo en pacientes paliativos post-Fontan como resultado de la falta de un ventrículo subpulmonar. Dada la ausencia de una "bomba" y empuje ventricular para impulsar la sangre a través de la vasculatura pulmonar, los pacientes con fisiología de Fontan tienen una elevación obligatoria de la presión venosa central y un gasto cardíaco reducido.4,5 Con el tiempo, estas características fundamentales de la fisiología de Fontan pueden conducir a una serie de consecuencias secundarias que incluyen fibrosis/cirrosis hepática, desarrollo óseo y muscular anormal, crecimiento lineal deficiente, enteropatía con pérdida de proteínas y bronquitis plástica.6–8 Estas consecuencias de la fisiología de Fontan tienen el potencial de afectar sustancialmente la calidad a largo plazo y duración de la vida.

Los riñones reciben aproximadamente del 20 al 25 por ciento del gasto cardíaco total y, por lo tanto, estas anomalías circulatorias eventualmente afectan el sistema renal. varios factores que pueden contribuir a la lesión renal. 9–11 Sin embargo, los estudios que se centran en la función renal a largo plazo en esta cohorte son limitados.

El Programa de Supervivencia de Ventrículo Único (SVSP) en el Children's Hospital of Philadelphia es un programa único en el que los pacientes paliativos post-Fontan son referidos para atención multidisciplinaria.12 El programa se enfoca en una evaluación integral de las consecuencias de los órganos terminales relacionadas con el las deficiencias se manifiestan después de la paliación de Fontan. Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo para evaluar la prevalencia y el grado de ERC en una cohorte de pacientes pediátricos y adultos jóvenes con Fontan remitidos al SVSP en comparación con controles sanos. También evaluamos la proteinuria y el hiperparatiroidismo, que pueden ser signos adicionales de lesión renal. Por último, estudiamos la prevalencia de factores pre, peri y postoperatorios para determinar los posibles factores de riesgo para el desarrollo de ERC.

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Métodos

Diseño del estudio

Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo de todos los pacientes que se habían sometido a paliación de Fontan y asistieron al SVSP en el Children's Hospital of Philadelphia entre el 1 de julio de 2010 y el 5 de diciembre de 2014. No hubo criterios de exclusión. Los sujetos de control fueron reclutados dentro de las prácticas pediátricas generales del Children's Hospital of Philadelphia y eran de edad y sexo similares. Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional del Children's Hospital of Philadelphia (CHOP IRB 14-011593). El punto final primario fue la prevalencia de la ERC, definida como la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)<90 ml/min/1.73="" m2,="" using="" age-appropriate="" creatinine="" and="" cystatin="" c–based="" estimating="" equations.="" for="" subjects,="" less="" than="" 18="" years="" of="" age,="" the="" traditional="" schwartz,="" bedside="" ckid,="" ckid="" cystatin="" c,="" and="" full="" ckid="" formulas="" were="" used.13="" for="" patients="" greater="" than="" or="" equal="" to="" 18="" years="" of="" age,="" the="" ckd-epidemiology="" (epi)="" creatinine,="" ckd-epi="" cystatin,="" and="" ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="" formulas="" were="" used.14="" creatinine="" was="" measured="" by="" enzymatic="" assay.="" cystatin="" c="" was="" measured="" by="" immunonephelometric="" assay="" (associated="" regional="" and="" university="" pathologists,="" salt="" lake="" city,="" ut,="" the="" usa="" for="" the="" fontan="" cohort,="" and="" university="" of="" pennsylvania="" translational="" core="" lab,="" philadelphia,="" pa,="" the="" usa="" for="" the="" control="" cohort).="" all="" other="" laboratory="" studies="" were="" performed="" in="" the="" clinical="" laboratories="" of="" the="" children's="" hospital="" of="" philadelphia.="" secondary="" outcomes="" included="" proteinuria="" and="" elevated="" parathyroid="" hormone="" levels.="" proteinuria="" was="" defined="" as="" urine="" protein="" to="" urine="" creatinine="" ratio="">=0.2 or >= 11 proteinurias en tira reactiva de orina.

Comparamos la prevalencia de factores de riesgo que incluyen el preoperatorio (edad gestacional en el momento del diagnóstico, edad en el momento de la paliación de Fontan, tipo de cardiopatía congénita, afecciones urológicas conocidas), perioperatorio (necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea y/o hemodiálisis) y posoperatorio (uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [inhibidores de la ECA], bloqueadores de los receptores de angiotensina [ARB], diuréticos, aspirina) en personas con eGFR<90 ml/min/="" 1.73="" m2="" to="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" within="" the="" fontan="" cohort="" using="" the="" full="" ckid="" or="" ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="">

Enfoque analítico

Los análisis estadísticos se realizaron con STATA/IC 13.1 (Stata Corporation, College Station, TX, EE. UU.). Las variables continuas se informaron como mediana con rango intercuartílico (IQR, percentil 25 a 75) y se compararon mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Las variables categóricas se informaron como porcentajes y se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado. valor AP<.05 was="" the="" threshold="" for="" statistical="">

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Resultados

En este estudio se incluyeron un total de 68 pacientes con Fontan y 70 pacientes de control. Las características demográficas iniciales de la población de estudio y la cohorte de control se muestran en la Tabla 1. La mediana de edad de los sujetos de Fontan fue de 13 años (IQR 9,0, 17,3). La mediana de edad de los sujetos de control fue similar a la del grupo Fontan de 15,5 años (IQR 12,5, 18,3). En la cohorte de Fontan, 42 (61 por ciento) eran hombres y 58 (85 por ciento) eran blancos en comparación con el grupo de control donde 39 (56 por ciento) eran hombres y 42 (60 por ciento) eran blancos. Diecisiete (32 por ciento) sujetos de Fontan en comparación con sujetos sin control tenían alturas por debajo del percentil 3 para sexo y edad. Cuatro (6 por ciento) sujetos de Fontan tenían bajo peso (índice de masa corporal<5th percentile="" for="" subjects="" less="" than="" 19="" years="" of="" age="" or=""><18.5 kg/m2="" in="" those="" greater="" than="" or="" equal="" to="" 20="" years="" of="" age)="" compared="" to="" 1="" subject="" (1%)="" within="" the="" control="" group.="" the="" median="" age="" at="" the="" time="" of="" fontan="" surgery="" was="" 25="" months="" (iqr="" 20.8,="" 38.8),="" and="" the="" most="" common="" congenital="" heart="" anomaly="" was="" hypoplastic="" left="" heart="" syndrome="" in="" 38="" subjects="" (56%).="" within="" the="" fontan="" cohort,="" 63="" (93%)="" were="" on="" aspirin,="" 42="" (61%)="" were="" on="" one="" or="" more="" ace="" inhibitors="" and/or="" arbs,="" and="" 22="" (32%)="" were="" on="" one="" or="" more="" diuretic(s)="" at="" the="" time="" of="" study="" visit.="" patients="" were="" on="" aspirin="" for="" surgical="" indications="" and="" not="" for="" any="" other="">

Los resultados de los valores de laboratorio tanto para los participantes de Fontan como para los de control sanos se muestran en la Tabla 2. El grupo de Fontan tuvo niveles de hemoglobina sérica ligeramente más altos con una mediana de 14,8 g/dL (IQR 14.0, 15,5) en comparación al grupo control de 14.0 g/dL (IQR 13.2, 15.1). El grupo de Fontan tuvo niveles de fósforo sérico ligeramente más altos con una mediana de 4,7 mg/dL (IQR 4.0, 5.0) en comparación con 4,3 mg/dL (IQR 4.0 , 4.8) dentro del grupo de control. La mediana del nivel de hormona paratiroidea intacta en suero fue más del doble en la cohorte de Fontan con 59,4 pg/ml (IQR 43.0, 83,1), en comparación con los controles sanos con 23,4 pg/ml (IQR 16,7, 3{ {36}}.0) (P .001). Dos participantes con ERC en etapa 2 tenían una hormona paratiroidea intacta elevada según lo definido por la Fundación Nacional del RiñónRiñónEnfermedadOutcomes Quality Initiative guidelines with normal serum 25-OH vitamin D levels. Within the Fontan group, 10.2% (5/50 participants) had proteinuria compared to 4.6% (3/64 participants) within the control group (P5 .27). Of the five participants within the Fontan cohort with proteinuria, three were on one or more ACE inhibitors and/or ARBs. All five subjects had eGFR >= 90 ml/min/1,73 m2.

Entre los sujetos de Fontan, la mediana de la concentración de creatinina sérica fue de {{0}},6 mg/dl (IQR 0,5, 0,7) y la mediana de la concentración de cistatina C sérica fue mayor a 0.7 mg/L (IQR {{10}}.6, 0.8). Entre los controles, la mediana de la concentración de creatinina sérica fue de 0,7 mg/dl (IQR 0,6, {{20}},8) y la mediana de la concentración de cistatina C sérica también fue de 0,7 mg/L (RIC 0,6, 0,7). Los resultados de la TFGe calculada con múltiples ecuaciones de estimación basadas en la creatinina y la cistatina C para las cohortes de control y Fontan se resumen en la Tabla 3. Dentro de los sujetos pediátricos, hubo una tendencia hacia una TFGe más alta entre la cohorte de Fontan en comparación con los controles que utilizaron la estimación basada en la creatinina. ecuaciones, con una mediana de eGFR estadísticamente significativamente más alta utilizando la fórmula CKiD al lado de la cama. La TFG estimada fue similar cuando se utilizó la ecuación de cistatina sola de CKiD. Entre los sujetos adultos, la TFGe fue similar para los sujetos y los controles de Fontan utilizando ecuaciones basadas en la creatinina. Hubo una tendencia hacia una TFGe más baja usando la ecuación de cistatina sola de CKD-EPI, aunque esto no alcanzó significación estadística.

La Tabla 4 muestra los siete sujetos de Fontan con eGFR<90 ml/min/1.73="" m2="" compared="" to="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" .="" these="" seven="" subjects="" were="" slightly="" older="" at="" the="" time="" of="" fontan="" surgery="" with="" a="" median="" age="" of="" 38="" months="" compared="" to="" 25="" months="" in="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/="" 1.73="" m2="" (p="" 5="" .59).="" the="" seven="" participants="" had="" a="" median="" time="" from="" surgery="" to="" follow-up="" of="" 10.8="" years="" which="" was="" slightly="" earlier="" compared="" to="" a="" median="" of="" 13="" years="" in="" those="" with="" egfr="">= 90 ml/min/1,73 m2. Ningún sujeto dentro de la cohorte de Fontan tenía problemas urológicos preexistentes o requería hemodiálisis u oxigenación por membrana extracorpórea en el período posoperatorio. En aquellos con eGFR<90 ml/min/1.73="" m2="" ,="" 100%="" were="" on="" aspirin="" compared="" to="" 92%="" on="" aspirin="" within="" the="" group="" whose="" egfr="" was="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" (p="" 5="" .43),="" 100%="" were="" on="" an="" ace="" inhibitor(s)="" or="" arb(s)="" compared="" to="" 57%="" on="" an="" ace="" inhibitor(s)="" or="" arb(s)="" (p="" 5="" .03),="" and="" 57%="" were="" on="" diuretic(s)="" compared="" to="" 30%="" on="" diuretic(s)="" (p="" 5="">

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Discusión

In this retrospective cohort study of pediatric and young adult Fontan recipients, we found that approximately 90% had an eGFR >90 ml/min/ 1,73 m2 usando ecuaciones de estimación basadas en creatinina y cistatina C apropiadas para la edad. Aunque este estudio demostró que la función renal era similar a la de los controles de edad similar en toda la cohorte, todavía había un número significativo de pacientes dentro de la cohorte de Fontan con insuficiencia renal. También encontramos que los sujetos en el grupo de Fontan tenían un nivel medio de hormona paratiroidea intacta mayor que el doble que entre los controles, y el 10 por ciento de los sujetos de Fontan tenían proteinuria. Estos son otros marcadores que pueden indicar un mayor riesgo de ERC en esta población. Hasta donde sabemos, este es el estudio más grande de un solo centro sobre la función renal en sobrevivientes a largo plazo después de la paliación de Fontan en comparación con un grupo de control.

Estudios previos han evaluado la función renal después de Fontan. Ana et al. describieron 21 sujetos que se habían sometido a la paliación de Fontan.15 Estos participantes eran similares a nuestra cohorte en edad y tiempo desde la paliación de Fontan. Usando la fórmula de Schwartz, encontraron que todos los pacientes tenían una eGFR normal y que el 43 por ciento de los sujetos de Fontan tenían microalbuminuria. Solo se encontró que la resistencia vascular pulmonar antes y después de Fontan se asoció positivamente con el desarrollo de microalbuminuria. El uso de inhibidores de la ECA fue protector y los participantes que recibieron una dosis equivalente de lisinopril superior a 0,4 mg/kg/día no tuvieron proteinuria. Esch et al examinaron 211 sujetos para el desarrollo de lesión renal aguda dentro de los primeros tres días después de la cirugía de Fontan.11 Se obtuvo al menos una creatinina en una mediana de 373 días (IQR 9 días a 3,8 años) para el 94 por ciento de estos pacientes. La mediana del aclaramiento de creatinina en el seguimiento fue de 111 ml/min/1,73 m2, pero el 8 % (16 pacientes) tuvo una eGFR de<80 ml/min/1.73="" m2="" .="" of="" these="" 16="" patients,="" 25%="" had="" pre-fontan="" renal="" dysfunction.="" acute="" kidney="" injury="" was="" not="" associated="" with="" the="" development="" of="" long-term="" kidney="">

En este estudio, encontramos que aunque la mediana de la concentración de creatinina sérica fue ligeramente más baja entre los sujetos de Fontan en comparación con los controles, tenían una mediana del nivel de cistatina C más alta. También hubo una mayor proporción de sujetos Fontan con menor estatura e IMC. Esto puede indicar que los sujetos de Fontan tienen una masa muscular o un estado nutricional deficientes, y la creatinina puede no ser un indicador fiable de la función renal en esta población. Esto se ha destacado en varios estudios.16–18 En el estudio de Ylinen et al., la TFGe de 52 pacientes pediátricos con diversas afecciones renales se determinó a través del aclaramiento de 51Cr-EDTA y se comparó con la cistatina C y la creatinina.19 Se encontró una fuerte correlación entre el recíproco de la cistatina C y la TFGe medidos utilizando el aclaramiento de 51Cr-EDTA. Además, en pacientes con función renal reducida, la correlación entre la TFGe y la cistatina C recíproca (r 5 0.90) fue más fuerte (P 5 .08) que la correlación entre la TFG y la creatinina recíproca (r {{12 }}.75). Por lo tanto, calcular la tasa de filtración glomerular usando creatinina solo con base en ecuaciones de estimación puede dar una estimación falsamente elevada de la función renal en este grupo. La cistatina C es independiente de la masa muscular y, por lo tanto, puede proporcionar una estimación más precisa de la función renal en esta población, especialmente entre los pacientes pediátricos y aquellos con una pérdida muscular significativa. La estadificación de Tanner se realizó en aproximadamente la mitad de la cohorte de Fontan y fue en general consistente con el desarrollo puberal esperado. Por lo tanto, es menos probable que el retraso puberal sea un factor que contribuya a la reducción de la masa muscular.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se obtuvieron los valores de creatinina y cistatina C en un único punto temporal. Por lo tanto, no pudimos comentar sobre el riesgo de ERC a lo largo del tiempo en esta cohorte. La evaluación longitudinal de la TFG durante muchos años sería útil para evaluar los cambios en la función renal a medida que aumenta la duración del tiempo con la fisiología de Fontan. Además, los sujetos de Fontan incluidos en este estudio se inscribieron en el SVSP en el Children's Hospital of Philadelphia. Estos pacientes son referidos a nivel nacional a discreción de su cardiólogo principal para recibir atención adicional en un entorno clínico multidisciplinario. Por lo tanto, existe un posible sesgo de selección ya que estos pacientes pueden ser inherentemente más complejos o enfermos, aunque todos fueron atendidos en un entorno ambulatorio en el momento de la evaluación. Como consecuencia, es posible que nuestros resultados no sean generalizables a todos los pacientes que se han sometido a paliación de Fontan. Además, dado que estos pacientes fueron remitidos en gran parte a CHOP, hay una falta de información en su curso quirúrgico que es importante señalar. En este estudio, las muestras de orina obtenidas no fueron todas muestras de la primera mañana y, por lo tanto, existe la posibilidad de que la proteinuria ortostática en los participantes mayores pueda ser un factor contribuyente. Aunque la proteinuria se evaluó de manera diferente dentro de las cohortes de Fontan y control, muchos estudios han demostrado una buena correlación entre las tiras reactivas de orina y las proporciones de proteína en orina y creatinina en orina.20,21 Finalmente, evaluamos los factores de riesgo potenciales para el desarrollo de ERC después de Fontan, pero dado Debido al tamaño de muestra relativamente pequeño de los sujetos de Fontan con baja eGFR, no pudimos sacar ninguna conclusión estadísticamente significativa. Los factores de riesgo para el desarrollo de CKD deben estudiarse más a fondo en estudios más amplios de sujetos de Fontan.

En resumen, encontramos que aproximadamente el 90 por ciento de los sobrevivientes a largo plazo después de la paliación de Fontan tenían una función renal normal. A medida que la supervivencia a largo plazo después de Fontan continúa mejorando, la ERC puede ser otra comorbilidad importante que afecta a esta población. Aunque no encontramos una diferencia significativa en la TFGe usando ecuaciones basadas en creatinina y cistatina C entre los sujetos de Fontan en comparación con un grupo de controles sanos, la mayor prevalencia de proteinuria e hiperparatiroidismo pueden ser otros indicadores de la función renal anormal en la población de Fontan. La cistatina C puede proporcionar una estimación más precisa de la TFG que la creatinina sérica en esta población dado el riesgo de disminución de la masa muscular. Los estudios futuros se centrarán en la evaluación longitudinal de la TFG a lo largo del tiempo y la evaluación de los factores de riesgo de ERC entre los pacientes después de Fontan.

Contribuciones de autor

SS fue responsable del análisis de datos, la redacción del artículo y las estadísticas. RLR fue responsable del análisis estadístico, la interpretación de datos, la revisión crítica del artículo y la aprobación del artículo. SLF fue responsable de la revisión crítica del artículo y la aprobación del artículo. KMD fue responsable de la recopilación de datos, la revisión crítica y la aprobación del artículo. JR fue responsable del diseño del estudio, análisis de datos, revisión crítica y aprobación del artículo. DJG fue responsable del diseño del estudio, análisis de datos, revisión crítica y aprobación del artículo.

Expresiones de gratitud

El Dr. Rychik y la investigación de investigación relacionada con el proyecto del Programa de supervivencia de un solo ventrículo cuentan con el apoyo de la Cátedra de cardiología pediátrica Robert and Dolores Harrington.

Autor correspondiente:

Sheena Sharma, MD, División de Nefrología, The Children's Hospital of Philadelphia, 34th Street and Civic Center Boulevard, Filadelfia, PA 19104, EE. UU.

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