Asociación entre el GDF circulante-15 y los resultados cardiorrenales y el efecto de la canagliflozina: resultados del ensayo CANVAS
Mar 03, 2022
El ensayo CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) mostró que el inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), canagliflozina, redujo el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) y ralentizó la progresión deFunción del riñóndisminución en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular.1 Los mecanismos subyacentes de estos efectos no se conocen por completo. Se cree que varios mecanismos están involucrados, incluida la restauración de la retroalimentación tubuloglomerular, reducciones en la presión arterial y mejoras en la función vascular que conducen a reducciones en la poscarga, así como reducciones en la frecuencia cardíaca y cardíaca.riñóninflamación y fibrosis.2–7
LA CITANCHE MEJORARÁ LA INSUFICIENCIA RENAL/RENAL
El factor de diferenciación del crecimiento-15 (GDF-15) es una citoquina inducida por estrés liberada en respuesta a una lesión o estrés oxidativo en varios órganos y es miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante.8 GDF{{5 }} se libera en cardiomiocitos y células del conducto colector.8,9 Se observan niveles más altos de GDF-15 en las circulaciones sistémicas en pacientes con diabetes tipo 2, crónicaenfermedad del riñon,e IC u otras enfermedades cardiovasculares.8,10–14 Los estudios observacionales también han demostrado que el GDF elevado-15 se asocia con un mayor riesgo de desarrollar IC yinsuficiencia renalen pacientes con diabetes tipo 2 con o sin crónicaenfermedad del riñon.8,15,16 Un estudio de aleatorización mendeliana sugirió que el GDF-15 puede estar causalmente involucrado en la progresión de la enfermedad cardiovascular.17 túbulo proximal se reduce, lo que sugiere una posible interacción entre SGLT2 y GDF-15.18 En este análisis post hoc del ensayo CANVAS, primero evaluamos si los niveles plasmáticos de GDF-15 están asociados con la IC cardiovascular primaria. , yriñónresultados. En segundo lugar, investigamos el efecto del tratamiento con canagliflozina sobre los niveles de GDF-15 y si el GDF plasmático inicial-15 o los cambios tempranos en el GDF-15 mediaron el efecto beneficioso observado de la canagliflozina sobre la salud cardiovascular, la IC y lariñónresultados.
palabras clave:canagliflozina; GDF-15; resultados renales y cardiovasculares; inhibidor de SGLT2; Función del riñón;
MÉTODOS
Pacientes y diseño del estudioPara este análisis post hoc, utilizamos muestras de plasma almacenadas obtenidas durante el ensayo CANVAS. El diseño, los resultados y los resultados de este ensayo se publicaron previamente.1 En resumen, el ensayo CANVAS fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, que evaluó el efecto de la canagliflozina sobre la salud cardiovascular,renal,resultados de seguridad y eficacia en pacientes con diabetes tipo 2 que tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular o múltiples marcadores de riesgo cardiovascular. Durante el ensayo, se almacenaron muestras de sangre y orina para la investigación exploratoria de biomarcadores. Los participantes elegibles para la inclusión se asignaron al azar en una proporción de 1:1:1 al tratamiento con 100 mg de canagliflozina, 300 mg de canagliflozina o placebo. En total, se inscribieron 4330 participantes de 24 países con diabetes tipo 2. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por las autoridades reguladoras y los comités de ética necesarios. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. El ensayo está registrado en ClinicalTr ials.gov (identificador NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 agente antihipertensivo, fumar actualmente, micro o macroalbuminuria, o nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad de<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 ml/min por 1,73 m² y cumplen otros criterios de inclusión.
Evaluación de biomarcadoresLas muestras de plasma sanguíneo almacenadas obtenidas durante el ensayo CANVAS al inicio y en las semanas 52, 156 y 312 se usaron para medir el GDF-15 usando el inmunoensayo de electroquimioluminiscencia Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Suiza). Todas las mediciones de GDF-15 ocurrieron entre el 27 de febrero de 2019 y el 8 de agosto de 2019. Se midió un total de 405 muestras por duplicado para evaluar la variabilidad de la medición. El coeficiente de variación de estos duplicados fue<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
ResultadosEl resultado cardiovascular se definió como una combinación de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte atribuible a una causa cardiovascular. El resultado de IC se definió como la hospitalización por IC, incluidos los sujetos con IC al inicio del estudio. el compuestoriñónEl resultado se definió como una disminución sostenida del 40 por ciento de eGFR, etapa finalenfermedad del riñon(definido como eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">trasplante de riñón) orenalmuerte. Estos criterios de valoración fueron adjudicados por un comité de adjudicación independiente utilizando definiciones de criterios de valoración rigurosos y predefinidos.
LA CITANCHE MEJORARÁ LA INFECCIÓN RENAL/RENAL
Análisis estadísticoLas variables continuas basales con distribuciones normales se informaron como medias con DE. Las variables de referencia con distribuciones asimétricas se informaron como medianas con rango intercuartílico. Las variables con distribuciones asimétricas se transformaron logarítmicamente antes del análisis. Las variables en orden categórico se reportaron como porcentajes. Los cocientes de riesgos instantáneos por duplicación en el GDF inicial-15 se estimaron mediante la regresión de riesgos multivariable de la proporción de Cox. Además, los niveles de referencia de GDF-15 se categorizaron en cuartiles, y la razón de riesgo (HR) en cada cuartil se estimó utilizando el primer cuartil como referencia común. Se construyeron cuatro modelos consecutivos, cada uno agregando diferentes covariables para evaluar el efecto de la adición paso a paso de covariables en la asociación entre GDF-15 y los resultados. En el primer modelo, se incluyeron la edad, el sexo, la raza y la asignación aleatoria del tratamiento (canagliflozina o placebo). En el segundo modelo se agregaron antecedentes de enfermedad cardiovascular (sí o no), hemoglobina A1c, presión arterial sistólica y diastólica, índice de masa corporal y colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad. El tercer modelo introdujo eGFR (calculado con la Modificación de la Dieta enEnfermedad renalfórmula) y, en el modelo final, se agregó la proporción de albúmina a creatinina en orina (UACR) transformada en logaritmo natural a las covariables mencionadas anteriormente. El modelo completamente ajustado también se usó para estimar los HR de la asociación entre GDF 15 y los resultados en subgrupos definidos por asignación aleatoria de tratamiento, edad inicial, sexo, eGFR, UACR y antecedentes de enfermedad cardiovascular. Evaluamos las estadísticas C para evaluar la capacidad discriminatoria de GDF-15.
pocos pacientes (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">riñónlos resultados por GFD inicial-15 se exploraron en modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los términos de interacción entre el grupo tercil de GDF-15 de plasma y la asignación aleatoria de tratamientos se ajustaron en modelos de Cox relevantes para probar la heterogeneidad. El efecto de canagliflozina versus placebo en las concentraciones de GDF-15 a lo largo del tiempo se evaluó calculando la diferencia entre grupos en el cambio desde el inicio en GDF-15 utilizando modelos lineales de efectos mixtos. Los modelos incluyeron la asignación al tratamiento y el tiempo como factores, un término de interacción entre la asignación al tratamiento y el tiempo, y se ajustaron para el valor de GDF-15 inicial y el término de interacción entre el tiempo y el valor de GDF-15 inicial. Se supuso que la matriz de varianza-covarianza no estaba estructurada (es decir, dependía puramente de los datos). Análisis de subgrupos por línea de base (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Para cada resultado, también proporcionamos una evaluación descriptiva del porcentaje del efecto del tratamiento aleatorizado eliminado con el ajuste por cambio en los niveles de biomarcadores plasmáticos, como se hizo anteriormente en el ensayo CANVAS.19 Para cada resultado, el porcentaje del efecto del tratamiento explicado fue expresado usando la ecuación: 100 por ciento × ([HR−HRadjusted]/[HR−1]). Todos los análisis se realizaron en SAS, versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, EE. UU.) y Stata, versión 16.1 (StataCorp College Station, TX, EE. UU.).
RESULTADOS
Población de estudioEn total, 3549 (82.0 por ciento) de los 4330 participantes en el ensayo CANVAS tenían plasma disponible al inicio del estudio. Las características iniciales de estos participantes se muestran en la Tabla 1. Las características iniciales coincidieron bien entre los grupos aleatorizados y fueron representativas de la población general del ensayo. En general, la edad media de la población fue de 62,8 años, el 33,1 % eran mujeres, el 13,3 % tenía antecedentes de insuficiencia cardíaca, el 59,5 % tenía antecedentes de enfermedad cardiovascular, el índice de masa corporal medio fue de 32,7, la hemoglobina A1c media fue de 65,7 mmol/mol ( 8,2 por ciento), la duración media de la diabetes fue de 13,5 años, la eGFR media fue de 77,0 ml/min por 1,73 m² y la mediana del nivel de GDF-15 fue de 1774 pg/ml al inicio del estudio. Los coeficientes de correlación de Pearson mostraron correlaciones generalmente débiles entre los valores de GDF-15 iniciales y los marcadores de riesgo cardiovascular, excepto para la eGFR inicial, la UACR y la edad (Figura S1).
Asociación de GDF inicial-15 con resultados cardiovasculares, de IC, renales y de mortalidad por todas las causasLos participantes fueron seguidos durante una mediana de 6,1 (rango intercuartílico, 5,8 a 6,3) años. Durante el seguimiento, 555 (15,6 por ciento), 129 (3,6 por ciento) y 137 (3,9 por ciento) participantes experimentaron enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca yriñónresultados, respectivamente. La regresión de riesgos proporcionales de Cox con ajuste para la demografía del paciente y el tratamiento aleatorio mostró que cada duplicación en GDF-15 se asoció significativamente con el cardiovascular, HF yriñónresultados (Tabla 2). Estas asociaciones se mantuvieron estadísticamente significativas después de un ajuste adicional para los marcadores de riesgo, incluidos eGFR y UACR, con los HR correspondientes por duplicación del GDF inicial-15 en el modelo totalmente ajustado de 1,2 (IC del 95 %, 1,0‒ 1,3; P=0.01), 1,5 (IC del 95 %, 1,2‒2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">riñónresultados, respectivamente (Tabla 2). Se obtuvieron resultados similares en los análisis de subgrupos por asignación de tratamiento, edad, sexo, UACR, eGFR y antecedentes de enfermedades cardiovasculares para los grupos cardiovascular, HF yriñónresultados (Figura 1). Cuando se analizó el GDF inicial-15 como una variable categórica, el cuartil más alto de GDF-15 se asoció con un riesgo 2- y 3- veces mayor de IC yriñónresultados, respectivamente, en el modelo completamente ajustado (Tabla 2). En un análisis adicional, observamos que cada duplicación del GDF inicial-15 se asoció con mortalidad por todas las causas con un HR correspondiente de 1,3 (IC del 95 %, 1,1‒1,5) en el modelo totalmente ajustado con resultados similares para los subgrupos (Tabla S1 y Figura S2). La evaluación de las estadísticas C de los modelos para cada resultado mostró un rendimiento pronóstico de moderado a bueno (Tabla S2).
Efecto de la canagliflozina en los resultados cardiovasculares, de IC y renales según los niveles basales de GDF en plasma-15En esta cohorte de participantes de CANVAS con concentraciones disponibles de GDF-15, la canagliflozina redujo el riesgo deriñónresultado en un 44 % (HR, 0,56 [IC del 95 %, 0,40‒0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">riñón outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; Figura 2).
Efecto de la canagliflozina sobre el GDF plasmático-15 En el grupo de placebo, el GDF-15las concentraciones aumentaron con el tiempo (Figura 3). La canagliflozina atenuó este aumento, lo que dio como resultado una modesta diferencia media de mínimos cuadrados en GDF-15 de −3,4 % (IC del 95 %, −6,5 % a −0,3 %; P{{1{{ 32}}}},032) a los 3 años y −7,1 % (IC del 95 %, −11,6 % a −2,4 %; P=0,004) a los 6 años (Figura 3). La diferencia media de mínimos cuadrados durante el seguimiento entre canagliflozina y placebo, considerando todas las mediciones, fue de −3,7 % (IC del 95 %, −6,3 % a −1,0 %; P=0,007). El efecto de la canagliflozina en comparación con el placebo en la diferencia en el tiempo extra de GDF-15 fue consistente en los subgrupos definidos por la UACR inicial<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
La proporción del efecto del tratamiento explicado por el cambio en GDF-15Los análisis de la proporción de los efectos del tratamiento en el sistema cardiovascular, HF yriñónresultados, explicados por el cambio en los biomarcadores plasmáticos, demostraron que los cambios en GDF{{0}} no explicaron los efectos de la canagliflozina en estos resultados (proporción del efecto explicada 0.1 por ciento, 2.3 por ciento y 2.3 por ciento para cardiovascular, IC yriñónresultados, respectivamente).
DISCUSIÓNEl GDF circulante-15 es un marcador de inflamación y lesión celular y aumenta en pacientes con diabetes tipo 2, crónicaenfermedad del riñony alta frecuencia. En este análisis post hoc del ensayo CANVAS, demostramos que en pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, los niveles elevados de GDF circulante-15 están asociados con enfermedades cardiovasculares, IC yriñónresultados. También demostramos que la canagliflozina atenuó el aumento de GDF-15 con el tiempo, aunque la proporción del efecto protector de canagliflozina en los 3 resultados preespecificados no pudo explicarse por la modesta reducción de GDF-15 observada. Estudios anteriores ya han examinado la asociación entre GDF-15 y enfermedades cardiovasculares yriñónresultados en pacientes con diabetes tipo 2 con o sinenfermedad del riñon.8,16 Confirmamos y extendemos estos hallazgos a una población grande y heterogénea de pacientes de diversas etnias con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, que fueron tratados de acuerdo con las guías actuales. También mostramos que estas asociaciones eran consistentes en varios subgrupos de pacientes definidos por parámetros de laboratorio clínicos y demográficos iniciales. La comparabilidad de nuestros resultados con hallazgos previos en diferentes poblaciones destaca el valor pronóstico del GDF inicial-15 para cardiopatías adversas.riñónresultados.
Un estudio experimental anterior en un modelo de ratones diabéticos knock-out para GDF-15 informó un aumento de la glucosuria debido a la disminución de la expresión de SGLT2 tubular, lo que sugiere que, a niveles bajos de GDF-15, la actividad de SGLT2 puede disminuir.18 Para evaluar Si estos hallazgos experimentales tienen implicaciones terapéuticas, evaluamos el efecto de la canagliflozina de acuerdo con los niveles iniciales de GDF-15 y observamos efectos consistentes de la canagliflozina sobre la salud cardiovascular, la IC y lariñónresultados, independientemente de los niveles de referencia de GDF-15. Mientras que las reducciones del riesgo relativo fueron consistentes, los beneficios absolutos de la canagliflozina en la prevención de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca yriñónlos resultados fueron mayores en el tercil más alto de los niveles iniciales de GDF-15 debido al mayor riesgo absoluto entre estos participantes.
Los mecanismos que explican cómo los inhibidores de SGLT2 disminuyen las enfermedades cardiovasculares yriñóneventos es un área de gran interés para la investigación. Como marcador general de estrés inflamatorio y de lesiones tisulares, es interesante que los niveles de GDF-15 se redujeran modestamente con la canagliflozina. Estos efectos se hicieron evidentes después de 3 años de tratamiento y fueron consistentes en pacientes con conservación y deterioro.Función del riñón. Estos resultados contrastan con un estudio anterior de empagliflozina, que informó que la empagliflozina aumentó los niveles de GDF-15.20 Sin embargo, existen diferencias importantes entre nuestro ensayo y el estudio de empagliflozina. Primero, nuestro estudio fue mucho más grande e involucró a 3549 pacientes en comparación con solo 72 en el estudio anterior. Además, comparamos el efecto de la canagliflozina con un placebo, mientras que el estudio anterior no incluía un grupo de control. Aunque la canagliflozina redujo modestamente el GDF-15, el ajuste del efecto del tratamiento con canagliflozina para los cambios en el GDF-15 demostró que el GDF-15 no explicaba el efecto protector de la canagliflozina sobre enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca yriñónresultados. Por lo tanto, aunque GDF-15 es un marcador de pronóstico, es poco probable que los efectos beneficiosos de la canagliflozina estén mediados por vías moleculares representadas por GDF-15.
LA CITANCHE MEJORARÁ LA ENFERMEDAD RENAL/RENAL
Las vías de señalización aguas abajo de cómo GDF-15 se asocia con enfermedades cardiovasculares yriñónLos resultados no se comprenden completamente, pero se cree que el efecto podría estar mediado por diferentes vías, como el receptor del factor neurotrófico derivado de células gliales, la óxido nítrico sintasa endotelial, SMAD 2 y 7, y el factor nuclear kappa B.21 –23 Algunos estudios indican que el GDF-15 se libera en el contexto del daño y puede ejercer un papel preventivo a través de la atenuación de la fibrosis intersticial en elriñonesy previene la hipertrofia y reduce la formación de lesiones cardíacas.23–27 No está claro si el aumento del GDF circulante-15 en varias enfermedades es una respuesta a la lesión para prevenir un daño mayor o marca una falla en la protección del corazón yriñón.El GDF-15 está elevado en varias enfermedades crónicas, como diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades autoinmunes, lo que sugiere que está involucrado en la fisiopatología de múltiples enfermedades.10,28–31 Debido a que el GDF-15 está elevado en diferentes enfermedades, la utilidad clínica de GDF-15 como marcador de diagnóstico es limitada. Sin embargo, se ha demostrado que GDF-15 predice criterios de valoración clínicos en estas diferentes enfermedades, lo que ilustra su utilidad como marcador de riesgo pronóstico.
Este estudio tiene algunas limitaciones. Primero, debido a que el diseño del estudio fue post hoc, no se puede inferir causalidad entre GDF-15 y los resultados. Es probable, como se muestra con los análisis de mediación, que el GDF-15 refleje otras vías moleculares que intervienen en los efectos para prevenir enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca yriñóneventos. En segundo lugar, aunque medimos muestras obtenidas durante un gran ensayo clínico multicéntrico, los resultados solo pueden aplicarse a pacientes con características similares a la cohorte del ensayo CANVAS. Sin embargo, la consistencia en los análisis de subgrupos y los hallazgos consistentes en la literatura respaldan la generalización de GDF-15 como un marcador de riesgo cardiovascular, IC yriñónresultados. Por último, la atenuación de GDF-15 en el grupo de canagliflozina en comparación con el grupo de placebo después de 3 años de seguimiento podría ser el resultado de un mejor estado de la enfermedad en lugar de un efecto del tratamiento de canagliflozina per se. En conclusión, confirmamos la asociación pronóstica de GDF-15 con enfermedades cardiovasculares, IC yriñónresultados en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida o que tenían un alto riesgo cardiovascular. Además, el tratamiento con canagliflozina atenuó las elevaciones de GDF-15 con el tiempo. Este efecto fue consistente en subgrupos de pacientes hospitalizados, pero no explicó el efecto protector de la canagliflozina sobre enfermedades cardiovasculares, IC oriñónresultados.
