Mitocondrias de astrocitos en lesiones de sustancia blanca, parte 4

Papel de las mitocondrias de los astrocitos en las interacciones de las células gliales y la función de la materia blanca

El papel que tienen las mitocondrias disfuncionales en la función de las células gliales y sus implicaciones para la homeostasis neuronal y la función de la sustancia blanca no se han estudiado en gran medida. Una razón subyacente es la percepción errónea de que debido a que la sustancia blanca y las células gliales son más resistentes a las lesiones en comparación con las neuronas, no mueren ni sufren una lesión.

Disfunción en la relación con la memoria La disfunción, ya sea física o psicológica, puede dañar la memoria. Porque la memoria es una parte importante del funcionamiento del cerebro humano y la disfunción es una señal de que el cerebro no está funcionando correctamente.

Por ejemplo, la disfunción física incluye la falta de sueño, la desnutrición, la falta de ejercicio, etc., todos ellos factores que afectan la salud física y mental de una persona. Estos factores pueden hacer que el cuerpo de una persona se encuentre en un estado de carga y no pueda recuperarse de forma natural. Una vez que el cuerpo sufre una carga, el cerebro también se ve afectado. Como resultado, estas disfunciones pueden provocar incapacidad para concentrarse, juzgar y flexibilidad, lo que puede afectar la memoria.

Los trastornos psicológicos incluyen ansiedad, depresión, estrés, etc. Estas emociones pueden provocar emociones y pensamientos negativos. Cuando las personas experimentan estas emociones, el cerebro afecta las conexiones neuronales y la producción de dopamina, lo que lleva a la pérdida de memoria.

Para garantizar una buena salud y una mejor memoria, debemos mantener un estilo de vida saludable que incluya alimentación saludable, sueño adecuado, ejercicio moderado y reducción del estrés. Esto ayuda a que el cerebro funcione mejor, mejora la memoria y la función cognitiva y mejora la calidad de vida y la felicidad.

En definitiva, una buena salud física y mental es la clave para mantener una buena memoria. Al adaptarnos a un estilo de vida y una mentalidad positivos y saludables, podemos prevenir y superar mejor los efectos negativos de la disfunción y mantener nuestro cerebro sano y eficiente en funcionamiento. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los numerosos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de diversas formas.

Haga clic para conocer formas de mejorar su memoria.

De hecho, los oligodendrocitos, los astrocitos y la microglía no se degeneran ante el deterioro de la función mitocondrial, ya que dependen principalmente de la glucólisis para producir energía y tienen una mayor capacidad antioxidante que las neuronas. Sin embargo, los oligodendrocitos, los axones y la mielina sufren daños duraderos debido a cambios en la señalización del Ca2+, inflamación y estrés oxidativo, lo que resulta en un deterioro de la función de la sustancia blanca.

Además, evidencia reciente destaca el papel del metabolismo mitocondrial y la señalización en la función de las células gliales y el soporte neuronal cercano. La Tabla 1 proporciona una descripción general de los hallazgos clave sobre el papel de las mitocondrias de los astrocitos en el estado fisiológico, fisiopatológico o el envejecimiento.

Los astrocitos y oligodendrocitos se originan en el ectodermo embrionario, mientras que la microglia se origina en el mesodermo y ingresa al cerebro de los vertebrados durante la embriogénesis. Los avances en las técnicas de recuento han demostrado que, si bien la proporción general de neuronas y células gliales varía entre las diferentes regiones del cerebro, existe una proporción de ~1:1 de glia a neuronas en todo el cerebro humano [170].

Los oligodendrocitos son responsables de la mielinización de los axones, proporcionando a los axones una "capa aislante" que mejora la conducción del impulso nervioso interrumpida a intervalos regulares por segmentos internodales de mielina separados por espacios (nódulos de Ranvier) [171].

Los oligodendrocitos se encuentran tanto en la materia gris como en la sustancia blanca, pero son una fracción importante de todas las células de la materia blanca. Las células microgliales son macrófagos residentes distribuidos por todo el sistema nervioso central (SNC) [172].

Como células inmunes innatas, la microglía se activa mediante infección, lesión tisular o xenobióticos. Tras su activación, la microglía retrae sus extensiones citoplasmáticas y migra al sitio de la lesión, donde prolifera y se convierte en células presentadoras de antígenos. En los astrocitos, la estimulación con IFN aumenta la expresión de MHCII, mientras que la endocitosis se inhibe para prolongar la retención de antígenos en la superficie [173].

Las células degeneradoras de fagocitosis de microglía actúan como fuentes de factores inmunorreguladores y neuromoduladores como citocinas, quimiocinas y factores neurotróficos. La microglía puede ser activada por receptores de la superficie celular para endotoxinas, citocinas, quimiocinas, proteínas mal plegadas, factores séricos y ATP. Si bien la activación leve es una respuesta inmune adaptativa clave, se cree que la activación continua o sobreactivación de la microglía contribuye a la neurodegeneración [174-176].

A pesar de los informes de apoptosis en astrocitos y microglia en diferentes condiciones experimentales, hay poca información sobre la pérdida o degeneración de estas células gliales en relación con los trastornos humanos. Por el contrario, se sabe que los oligodendrocitos degeneran en trastornos desmielinizantes como la esclerosis múltiple y se ven afectados directa o indirectamente por la mayoría. Trastornos conocidos en el SNC que incluyen isquemia, traumatismo y neurodegeneración.

La excitotoxicidad del glutamato/Ca2+, la inflamación (citocinas) y el estrés oxidativo son desencadenantes comunes de la lesión de los oligodendrocitos en estas situaciones patológicas. El alto contenido de lípidos y hierro de los oligodendrocitos también los hace susceptibles al daño oxidativo inducido por citoquinas [177].

Es importante destacar que la respiración/metabolismo mitocondrial parece estar implicado principalmente en la diferenciación de oligodendrocitos, mientras que la glucólisis parece ser suficiente para mantener los oligodendrocitos posmielinizados (diferenciados) [178]. En consecuencia, los trastornos de desmielinización relacionados con la disfunción mitocondrial parecen estar relacionados principalmente con un aumento del daño oxidativo y cambios en el metabolismo de los ácidos grasos libres (AGL), pero no con la insuficiencia energética [179-181].

La disfunción de las mitocondrias gliales puede ser perjudicial para la función de la sustancia blanca y puede desencadenar y participar en diversas enfermedades neurodegenerativas. El patrón de señalización mitocondrial de Ca2+ y la capacidad de iniciar y contribuir a la inflamación y el estrés oxidativo abarcan juntos importantes mecanismos de lesión que contribuyen a diversas patologías. Sin embargo, se sabe muy poco sobre el impacto de la homeostasis del Ca2+ mitocondrial en la señalización glial.

Como en otros tipos de células, las mitocondrias funcionales en los astrocitos y oligodendrocitos regulan las ondas de Ca2+ generadas por la activación de los receptores de inositol1,4,5-trifosfato (IP3) (IP3R) y la liberación de Ca{{6} } del retículo endoplasmático (ER) [182-184]. También se ha demostrado que el Ca2+ mitocondrial regula la liberación de glutamato vesicular de los astrocitos, lo que modula la comunicación sináptica y la excitabilidad [185].

La acumulación de Ca2+ en las mitocondrias también modula la fosforilación oxidativa y la producción de energía. La liberación de Ca2+ desde el RE estimula la producción de energía dependiente de las mitocondrias en los astrocitos [186]. Un informe reciente demostró que la liberación de Ca2+ a través de NCX está acoplada a la entrada de Ca2+ operada por la tienda (activada por el agotamiento de Ca2+ de las tiendas del RE) y regula la proliferación de astrocitos y la liberación de glutamato excitotóxico [72, 187, 188].

Por lo tanto, las mitocondrias no sólo regulan la acumulación y dinámica de Ca2+, sino también su liberación. El análisis ultraestructural ha revelado que las mitocondrias de los astrocitos de sustancia blanca son más alargadas que las de los astrocitos de materia gris [189], pero ¿cómo contribuye esto? La interacción y función entre células aún no se ha explorado.

Tenga en cuenta que, además de su impacto local, las redes de astrocitos pueden agravar y diseminar la señalización de Ca2+ mitocondrial lejos del centro de la lesión, reclutando más células y contribuyendo a la progresión de enfermedades neurodegenerativas en la sustancia blanca.

Se ha establecido que la disfunción mitocondrial desencadena respuestas inflamatorias debido principalmente a cambios en el metabolismo mitocondrial microglial después de la activación. En consecuencia, recientemente se informó que la activación clásica de la microglía (fenotipo similar a M1-) va paralela a un cambio metabólico del OXPHOS mitocondrial a la glucólisis. que mejora el flujo de carbono a la vía de las pentosas fosfato (PPP) [190-192].

Curiosamente, la inhibición de la actividad del complejo I activa las células microgliales [193-195], mientras que el deterioro de la fisión mitocondrial reduce la producción de señales proinflamatorias [196]. La inducción del fenotipo similar a M2- no produce cambios observables en el oxígeno mitocondrial. consumo o producción de lactato [191]. Sin embargo, las toxinas mitocondriales como el ácido 3-nitropropiónico y la rotenona perjudican la transición al fenotipo similar a M2-inducido por IL-4 [197].

Estos resultados sugieren que la disfunción mitocondrial en la microglia puede exacerbar el fenotipo proinflamatorio M1 y dar como resultado la liberación de citoquinas neurotóxicas proinflamatorias y una mayor formación de ROS/RNS [198]. Las citocinas proinflamatorias liberadas por la microglía también "activan" los astrocitos, que también podrían producir TNF para potenciar la activación de la microglía. La inflamación es un factor clave en la mayoría de los trastornos neurológicos.

Como resultado, los cocultivos de microglía y astrocitos producen más factores neurotóxicos que cualquiera de los tipos de células activadas por separado [199]. Aún no está claro si los astrocitos pueden activarse en ausencia de microglía, ya que la mayoría de los estudios que utilizan cultivos primarios de astrocitos también contienen al menos un 5% de microglía que contribuye significativamente a la activación de los tostrocitos [200, 201].

La mayor resistencia al daño oxidativo en los astrocitos se observa a pesar de que las mitocondrias de los astrocitos tienen una respiración mitocondrial deficiente y una mayor formación de ROS en comparación con las neuronas [202]. Curiosamente, un estudio comparativo demostró que los astrocitos son más resistentes al daño oxidativo que la microglía o los oligodendrocitos [203].

Los astrocitos contienen niveles más altos de antioxidantes endógenos y sistemas antioxidantes que incluyen NADPH y G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa). La importancia de los astrocitos para la homeostasis redox neuronal fue establecida por un estudio reciente que demuestra que el agotamiento condicional de los astrocitos promueve la lesión neuronal por estrés oxidativo [204].

Este estudio plantea la cuestión de cuál es el papel de las mitocondrias en la homeostasis redox de los astrocitos y las neuronas. Se espera que la pérdida de GSH por su exportación a las neuronas o debido a la desintoxicación de electrófilos impulse a los astrocitos a reponer los precursores de GSH. Curiosamente, el agotamiento de GSH regula positivamente la actividad mitocondrial en los astrocitos [205], pero los mecanismos exactos que regulan este fenómeno aún no están claros.

Esta breve descripción general del papel de las mitocondrias en la función de las células gliales, que incluye el metabolismo, la homeostasis redox, la señalización de Ca2+, la inflamación y la muerte celular, indica claramente la importancia de la salud mitocondrial en las células gliales y su relevancia para la función neuronal. Sin embargo, esta revisión también destaca nuestra comprensión limitada de la función de las mitocondrias en las células gliales y la necesidad de realizar más investigaciones en esta área en rápida expansión.

Quedan muchas preguntas por responder sobre el papel de las mitocondrias en los trastornos neurológicos, lo que sugiere que es hora de pensar en la salud y disfunción mitocondrial en un contexto más inclusivo fuera de las células neuronales. Ha quedado claro que la mtPTP mitocondrial desempeña un papel clave en una amplia variedad de enfermedades humanas cuya patología común puede basarse en una disfunción mitocondrial desencadenada por Ca2+ y potenciada por el estrés oxidativo [206].

Las especies reactivas de oxígeno causan degeneración axonal y una reducción en el transporte axonal, lo que conduce a distrofias axonales y neurodegeneración, incluida la enfermedad de Alzheimer [207], la esclerosis lateral amiotrófica [208], la enfermedad de Parkinson [209] y la enfermedad de Huntington [210].

Dada la importancia del transporte axonal para la preservación de la integridad axonal, sorprendentemente se sabe poco sobre cómo el estrés oxidativo afecta el transporte axonal y si esto contribuye a los efectos dañinos de los niveles elevados de ROS. Los avances recientes en la investigación de inhibidores de moléculas pequeñas para mtPTP representan compuestos de alto valor terapéutico dado que la activación y apertura de mtPTP forman un objetivo compartido para numerosas enfermedades [206].

En consecuencia, avanza la búsqueda de terapias dirigidas con moléculas pequeñas para algunas de las enfermedades humanas más extendidas y terapéuticamente más desafiantes, como la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y los accidentes cerebrovasculares.

Por ejemplo, la lesión por isquemia-reperfusión es un trastorno clave en el que la apertura de mtPTP desempeña un papel destacado en el daño isquémico de cualquier tejido, que es más pronunciado en el daño isquémico del corazón y el cerebro. La excitotoxicidad, que es una vía importante de lesión por isquemia-reperfusión, se caracteriza por la entrada excesiva de Ca2+ en las neuronas que puede desencadenarse principalmente por la activación del glutamato y del receptor NMDA que induce la apertura de mtPTP.

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de discapacidad mental en las personas mayores y la combinación de varios mecanismos que conducen a la deshomeostasis del Ca2+ activa mtPTP, iniciando la apoptosis de las neuronas y las células cercanas.

Las neuronas dopaminérgicas dependen claramente de los canales de Ca2+ tipo L dependientes de voltaje para realizar una actividad de marcapasos independiente y una liberación tónica de dopamina [211]. En consecuencia, estas células son particularmente vulnerables a las perturbaciones en la capacidad amortiguadora de Ca2+ de las mitocondrias, que conducen a la apertura de mtPTP en los pacientes de Parkinson. La enfermedad de Huntington, un trastorno genético progresivo que produce trastornos motores, cognitivos y psiquiátricos causados ​​por mutaciones en el gen que codifica la Huntingtina (Htt) y que en última instancia provoca la muerte en la edad adulta, es otro ejemplo que parece implicar defectos mitocondriales dependientes de mtPTP en su patogénesis.

En la esclerosis lateral amiotrófica, las neuronas motoras afectadas muestran hinchazón y fragmentación mitocondrial, y el Ca2+ mitocondrial induce despolarizaciones anormales de la membrana que conducen a la apertura de mtPTP.

La esclerosis múltiple es la enfermedad incapacitante más común en adultos jóvenes y de mediana edad, y la degeneración axonal es una parte crítica de la patogénesis de la EM y un determinante importante de la discapacidad permanente. Se postula una sobrecarga de Ca2+ axoplásmica impulsada por desequilibrios iónicos y ROS. provocar disfunción mitocondrial y provocar una apertura patológica del PTP, que en última instancia puede ser fundamental para la degeneración axonal en la EM [211].

Por tanto, existe una larga lista de patologías humanas en las que dichos inhibidores de mtPTP pueden desempeñar un papel crucial. Tenga en cuenta que la disfunción mitocondrial que contribuye se ha atribuido convencionalmente a las neuronas y los axones.

Actualmente se reconoce la importancia de las interacciones glia-axón en términos de metabolismo, señalización y función, pero las preguntas sobre cuál es el papel de las mitocondrias de los astrocitos en la patogénesis de estas enfermedades siguen sin respuesta. Las investigaciones futuras que aborden estas preguntas revelarán una mejor comprensión de las enfermedades neurodegenerativas e identificarán nuevos objetivos terapéuticos.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA, AG033720) y el Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas (NINDS, NS094881) para SB. Agradecemos al Dr. Chris Nelson por ayudarnos a editar este artículo.

Referencias

1. Verkhratsky A, Nedergaard M (2018) Fisiología de Astroglia. Physiol Apocalipsis 98:239–389. 10.1152/physrev.00042.2016 [PubMed: 29351512]

2. Zonta M, Angulo MC, Gobbo S, Rosengarten B, Hossmann KA, Pozzan T, Carmignoto G (2003) La señalización de neuronas a astrocitos es fundamental para el control dinámico de la microcirculación cerebral. NatNeurosci 6:43–50. 10.1038/nn980 [PubMed: 12469126]

3. Iadecola C, Nedergaard M (2007) Regulación glial de la microvasculatura cerebral. Nat Neurosci10:1369–1376. 10.1038/nn2003 [PubMed: 17965657]

4. Takano T, Tian GF, Peng W, Lou N, Libionka W, Han X, Nedergaard M (2006) Control del flujo sanguíneo cerebral mediado por astrocitos. Nat Neurosci 9:260–267. 10.1038/nn1623 [PubMed: 16388306]

5. Chesler M, Kaila K (1992) Modulación del pH por actividad neuronal. Tendencias Neurosci 15:396–402.10.1016/0166-2236(92)90191-a [PubMed: 1279865]

6. Han X, Chen M, Wang F, Windrem M, Wang S, Shanz S, Xu Q, Oberheim NA, Bekar L, BetstadtS, Silva AJ, Takano T, Goldman SA, Nedergaard M (2013) Injerto de cerebro anterior por progenitor glial humano Las células mejoran la plasticidad sináptica y el aprendizaje en ratones adultos. Célula madre celular 12:342–353.10.1016/j.stem.2012.12.015 [PubMed: 23472873]

7. Wang DD, Bordey A (2008) La odisea de los astrocitos. Prog. Neurobiol 86: 342–367. 10.1016/j.pneurobio.2008.09.015 [PubMed: 18948166]

8. Belanger M, Allaman I, Magistretti PJ (2011) Metabolismo energético del cerebro: enfoque en la cooperación astrocito-neuronametabólica. Metab celular 14:724–738. 10.1016/j.cmet.2011.08.016 [PubMed: 22152301]

9. Brown AM, Tekkok SB, Ransom BR (2002) Hipoglucemia y sustancia blanca: fisiopatología de la lesión del axón y papel del glucógeno. Diabetes Nutr Metab 15:290–293 discusión 293–294 [PubMed:12625471]

For more information:1950477648nn@gmail.com