Memoria autobiográfica y función de red en modo predeterminado en la esquizofrenia: un estudio de FMRI

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Marta Martin-Subero1,2,3,*, Paola Fuentes-Claramonte1,2,*, Pilar Salgado-Pineda1,2, Josep Salavert1,3,4, Antoni Arevalo1,5, Clara Bosque1,6, Carmen Sarri1,6,

Amalia Guerrero-Pedraza1,6, Aniol Santo-Angles1, Antoni Capdevila7,8, Salvador Sarró1,2, Raymond Salvador1,2, Peter J. McKenna1,2

y Edith Pomarol-Clotet1,2

1FIDMAG Fundación de Investigación Germanes Hospitalàries, Barcelona, ​​España; 2CIBERSAM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental), Madrid, España; 3Departamento de Psiquiatría y Medicina Legal, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Barcelona, ​​España; 4Servicio de Psiquiatría, Hospital Sant Rafael, Barcelona, ​​España; 5Servicio de Psiquiatría, Hospital Sagrat Cor Martorell Barcelona, ​​Barcelona, ​​España; 6Centro Asistencial Benito Menni en Salut Mental, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, ​​España; 7Unidad de Radiología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP), Barcelona, ​​España y 8CIBER-BBN (Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina), Zaragoza, España

Resumen

Fondo. Los correlatos funcionales cerebrales de un recuerdo autobiográfico están bien establecidos, pero se han estudiado poco en la esquizofrenia. Además, autobiográficomemoriaes una de una pequeña cantidad de tareas cognitivas que activan en lugar de desactivar la red de modo predeterminado, que se ha encontrado que es disfuncional en este trastorno.

Métodos. Veintisiete pacientes esquizofrénicos y 30 controles sanos se sometieron a imágenes de resonancia magnética funcional mientras veían palabras clave que evocaban recuerdos autobiográficos. Las condiciones de control incluyeron tantomemoria-señales evocadoras y una línea de base de bajo nivel (fijación cruzada). Resultados. En comparación con ambos nomemoriaevocando señales y línea de base de bajo nivel, el recuerdo autobiográfico se asoció con la activación en regiones de red de modo predeterminado en los controles que incluyen

la corteza frontal medial, la corteza cingulada posterior y el hipocampo, así como otras áreas. Se observaron grupos de desactivación fuera de la red de modo predeterminado. No hubo diferencias de activación entre los pacientes esquizofrénicos y los controles, pero los pacientes mostraron grupos de fallas de desactivación en regiones de red de modo no predeterminado.

Conclusiones. Según este estudio, los pacientes con esquizofrenia muestran una activación intacta de la red de modo predeterminado y otras regiones asociadas con el recuerdo de recuerdos autobiográficos. El hallazgo de falla en la desactivación fuera de la red sugiere que la esquizofrenia puede estar asociada con una dificultad general en la desactivación más que con una disfunción de la red en modo predeterminado per se.

El recuerdo autobiográfico se refiere a la reimaginación consciente de eventos del pasado de uno, y los recuerdos suelen ir acompañados de algunas de sus cualidades sensoriales y emocionales originales (Rubin, 1996; Svoboda et al., 2006). Autobiográficomemoriaforma parte de la construcción más amplia de episódicomemoria, pero diferente del estándar episódicomemoriatareas, que emplean estímulos generados por el experimentador, como listas de palabras, se prueba pidiendo a los sujetos que recuerden eventos memorables en sus propias vidas. Estos pueden obtenerse en respuesta a palabras clave como 'río' o 'cachorro' (la tarea de Crovitz; Crovitz y Schiffman, 1974), o por medio de indicaciones sobre eventos como comenzar un nuevo trabajo o asistir a una boda (la tarea de Autobiographical).MemoriaPrueba, IAM; Kopelman et al., 1989). Autobiográficomemoriase ha relacionado conceptualmente con la capacidad de imaginar eventos futuros, y juntos forman el concepto de 'viaje mental en el tiempo' (Schacter et al., 2007). También se ha argumentado que la memoria autobiográfica juega un papel clave en la construcción del sentido de uno mismo (Conway y Pleydell-Pearce, 2000).

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Como era de esperar, dada la evidencia de episodiosmemoriadeterioro en el trastorno (por ejemplo, Palmer et al., 2009), autobiográficomemoriase ha encontrado que está alterado en la esquizofrenia. Un metanálisis de 20 estudios (Berna et al., 2016) encontró un rendimiento significativamente más bajo en comparación con los controles sanos en todos los aspectos examinados del recuerdo autobiográfico; los tamaños del efecto fueron grandes para la riqueza de detalles y la especificidad de los recuerdos y moderados para el recuerdo consciente, es decir, el grado de conciencia personal de participar en los eventos reexperimentados. Hasta la fecha, solo ha habido un estudio de los correlatos funcionales cerebrales del recuerdo autobiográfico en la esquizofrenia: Cuervo-Lombard et al. (2012) compararon 13 pacientes esquizofrénicos y 14 controles sanos mediante una tarea en la que vieron palabras clave y presionaron un botón cuando recordaron un evento personal asociado con ellos. La tarea de control consistió en presionar un botón en respuesta a las instrucciones de usar el dedo medio o el índice para hacer esto. La resonancia magnética funcional (fMRI) de todo el cerebro con corrección para comparaciones múltiples no reveló grupos importantes de diferencia significativa entre los grupos en la corteza, pero hubo pequeños grupos de activación reducida en los pacientes en el área tegmental ventral lateral, el cerebelo derecho. , y ambos núcleos caudados. Las comparaciones no corregidas dentro de una máscara que comprende las áreas activadas por los pacientes y/o los controles, sin embargo, revelaron áreas adicionales de activación reducida en los pacientes en la corteza frontal medial, el precúneo, la corteza prefrontal lateral izquierda, el lóbulo temporal medial izquierdo, y la corteza occipital.

El recuerdo autobiográfico también es de interés desde el punto de vista de la imagen funcional porque se ha descubierto que activa la llamada red de modo predeterminado (Buckner et al., 2008; Raichle, 2015). Esta red consta de un conjunto de regiones cerebrales que normalmente están activas en reposo pero que se desactivan durante la realización de una amplia gama de tareas que demandan atención. Incluye prominentemente dos áreas de la línea media, la corteza prefrontal medial y la corteza cingulada posterior/precúneo, así como partes de la corteza del lóbulo parietal y temporal y el hipocampo (Gusnard y Raichle, 2001; Raichle et al., 2001; Buckner et al. al., 2008). El pequeño número de tareas que se ha encontrado para activar en lugar de desactivar las regiones de red de modo predeterminado incluyen imaginar el futuro (Schacter et al., 2007), hacer juicios sobre uno mismo y los demás (van der Meer et al., 2010; Murray et al., 2012), hacer juicios morales (Boccia et al., 2017), participar en la teoría del razonamiento de tipo mental (Schurz et al., 2014) y autobiográficomemoria. Con respecto a este último paradigma, Svoboda et al. (2006) meta-analizaron 24 estudios de tomografías por emisión de positrones (PET) y fMRI utilizando autobiográficosmemoriatareas y encontraron evidencia agrupada de activaciones en la corteza frontal medial y la corteza cingulada posterior/retroesplenial, es decir, los dos 'nodos' corticales de la línea media de la red de modo predeterminado, así como otras regiones, incluida la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), la corteza ventrolateral corteza prefrontal, otras regiones prefrontales laterales, la corteza temporal medial y lateral, la unión temporoparietal y el cerebelo.

La disfunción de la red de modo predeterminado durante la realización de diversas tareas cognitivas se ha informado en la esquizofrenia desde 2007. Dos estudios iniciales (Garrity et al., 2007; Harrison et al., 2007) encontraron una mayor desactivación o un patrón mixto de mayor activación y fallo de desactivación, respectivamente. Sin embargo, desde entonces, el hallazgo casi invariable ha sido el fracaso de la desactivación, que normalmente se observa en la corteza frontal medial (Pomarol-Clotet et al., 2008; Whitfield-Gabrieli et al., 2009; Mannell et al. , 2010; Salgado-Pineda et al., 2011; Schneider et al., 2011; Dreher et al., 2012; Haatveit et al., 2016), aunque en ocasiones también se ha encontrado que la circunvolución cingulada posterior/precúneo está afectado ( Salgado-Pineda et al., 2011; Schneider et al., 2011). Parece que hay solo dos excepciones: usar un mecanismo de trabajo visualmemoriatarea con varios niveles de dificultad, Hahn et al. (2017) encontraron que 21 pacientes esquizofrénicos y 16 controles no mostraron diferencias en la desactivación en 13 regiones de interés ubicadas en la red de modo predeterminado, y en los dos niveles más difíciles la desactivación fue significativamente mayor en los pacientes. En otro estudio que utilizó una tarea que requería dirigir la atención a los estímulos visuales que predijeron o no la ubicación de un objetivo posterior, el mismo grupo (Hahn et al., 2016) nuevamente no encontró diferencias en la desactivación de la red del modo predeterminado en 20 pacientes esquizofrénicos frente a 20 controles sanos (cuando la señal era predictiva) o mayor desactivación (cuando la señal no era predictiva).

Dada la evidencia de la falla de la desactivación del modo predeterminado (y tal vez una mayor desactivación en algunas circunstancias) en la esquizofrenia, ¿cómo se comporta la red durante una tarea como la autobiográfica?memoria, que normalmente lo activa, es claramente de algún interés. En el estudio actual, examinamos tanto las activaciones como las desactivaciones asociadas con el recuerdo autobiográfico en la esquizofrenia, usando una muestra más grande de pacientes y controles que en el estudio de Cuervo-Lombard et al. (2012) y empleando análisis de cerebro completo con corrección para múltiples comparaciones.

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Métodos

Asignaturas

La muestra de pacientes estuvo formada por 27 pacientes diestros que cumplían los criterios del DSM-IV para la esquizofrenia, reclutados en tres hospitales psiquiátricos de Barcelona (Benito Menni CASM, Hospital Sagrat Cor de Martorell y Hospital Sant Rafael). El diagnóstico se estableció utilizando la Entrevista clínica estructurada para trastornos del DSM (SCID) (First et al., 2002). Los pacientes fueron excluidos si (a) tenían menos de 18 años o más de 65 años, (b) tenían antecedentes de traumatismo cerebral o enfermedad neurológica, o (c) habían mostrado abuso/dependencia de alcohol/sustancias en los 12 meses anteriores a la participación. Con respecto al último criterio, a todos los participantes se les preguntó sobre el consumo de alcohol y drogas durante el año anterior, y también se excluyó a aquellos que reportaron consumo habitual de cannabis. Se permitía el uso social de alcohol, así como el uso no habitual de cannabis. Todos los pacientes estaban en tratamiento antipsicótico (23 con neurolépticos atípicos, uno con neurolépticos típicos y tres con ambos).

La muestra de control consistió en 30 individuos sanos diestros reclutados entre el personal no clínico que trabaja en los hospitales, sus familiares y conocidos, además de fuentes independientes en la comunidad. Cumplían con los mismos criterios de exclusión que los pacientes y también fueron entrevistados utilizando la SCID para excluir trastornos psiquiátricos actuales y pasados. Fueron cuestionados y también excluidos si referían antecedentes de tratamiento con medicación psicotrópica más allá del uso no habitual de sedación nocturna.

Los dos grupos fueron seleccionados para ser emparejados por edad, sexo y CI estimado (CI premórbido en los pacientes). Esta última se midió mediante el Test de Acentuación de Palabras (Test de Acentuación de Palabras, TAP; Del Ser et al., 1997; Gomar et al., 2011). Todos los pacientes fueron escaneados cuando se encontraban en una condición relativamente estable.

Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Todos los procedimientos del estudio fueron aprobados por el comité de ética de investigación local.

Tarea de memoria autobiográfica

La tarea utilizada se basó en la desarrollada por Oertel-Knochel et al. (2012), que empleó señales personalizadas que previamente se habían encontrado para evocar recuerdos autobiográficos en los sujetos. Si bien emplearon un control que implicaba completar una oración con una palabra semánticamente apropiada, lo cambiamos a uno que involucraba la visualización de señales que previamente se había encontrado que no evocaban recuerdos autobiográficos.

Antes de la sesión de resonancia magnética funcional, a cada participante se le administraron las palabras clave de la prueba de Crovitz (Crovitz y Schiffman, 1974) y las frases autobiográficas del AMI (Kopelman et al., 1989), para generar entre cuatro y seis memorias autobiográficas. para cada uno de los períodos de tiempo que abarcan la niñez, la adolescencia, la adultez y el año anterior. Los estímulos elegidos para el paradigma fMRI consistieron en grupos de tres palabras personalizados para cada participante. La primera palabra del grupo se refería a uno de los cuatro períodos de tiempo anteriores, y las otras dos palabras se eligieron sobre la base de que previamente habían evocado recuerdos autobiográficos (por ejemplo, infancia-abuela-pastel; adulto-coche-robo). Todos los recuerdos debían haber recibido la puntuación máxima de 3 en el AMI, lo que indica que estaban claramente especificados en tiempo y lugar y eran descriptivamente ricos. Para las condiciones de control, seleccionamos aleatoriamente grupos de tres palabras de las palabras que no evocaban recuerdos autobiográficos.

Diez bloques de no-memoria-Se alternaron estímulos evocadores con diez bloques dememoria-estímulos evocadores; todos los bloques duraron 20 s. Cada bloque contenía dos oraciones clave del tipo apropiado. Se instruyó a los sujetos para que recordaran el recuerdo evocado previamente por la frase de tres palabras, o en el caso de la no-memoria-frase evocadora, leer la frase sin más requisitos. También se empleó una condición de referencia de bajo nivel, fijación cruzada. Este se presentó entre bloques durante 16 s.

Al final de la sesión de escaneo, se preguntó a todos los participantes en qué habían estado pensando durante cada condición. Específicamente, les preguntamos si podían recordar los recuerdos que informaron en la entrevista anterior durante la condición de evocación de memoria y si estaban completamente despiertos y concentrados durante la sesión. Se excluyeron los participantes que respondieron negativamente a cualquiera de estas preguntas.

Adquisición de imágen

Las imágenes se adquirieron con un escáner 3T Philips Achieva (Philips Medical Systems, Best, Países Bajos). Los datos funcionales se adquirieron mediante una secuencia de imágenes ecoplanares (EPI) ponderada en T2* con los siguientes parámetros de adquisición: TR=2000 ms, TE=30 ms, ángulo de giro=78 grados, resolución en el plano=3 × 3 mm, FOV=240 mm, espesor de corte=3 mm, espacio entre cortes=1 mm. el autobiográficomemoriaLa tarea constaba de 360 volúmenes. Se adquirieron cortes (32 por volumen) con un orden intercalado paralelo al plano AC-PC. Antes de las secuencias funcionales, se adquirió un volumen 3D anatómico de alta resolución usando una secuencia Turbo Field Echo para referencia anatómica e inspección (TR=8.15 ms; TE=3.73 ms; flip angle {{ 9}} grados; tamaño de vóxel=0.9375 × 0.9375 mm; espesor de corte=1 mm; número de corte=160; FOV=240 mm).

Any subjects with excessive head movement during the fMRI sequence, defined as an estimated maximum absolute movement >3.0 mm or an average absolute movement >0.3 mm, fueron excluidos.

Preprocesamiento y análisis de imágenes

El preprocesamiento y el análisis se realizaron con el módulo FEAT incluido en el software FSL (FMRIB Software Library) (Smith et al., 2004). Se descartaron los primeros 20 s, correspondientes a la estabilización de la señal. El preprocesamiento incluyó la corrección de movimiento (utilizando el algoritmo MCFLIRT) y el registro conjunto y la normalización en un espacio estereotáctico común (plantilla MNI). Antes de los análisis de grupo, las imágenes normalizadas se filtraron espacialmente con un filtro gaussiano (FWHM=5 mm).

El análisis estadístico se realizó mediante un modelo lineal general (GLM). Se definieron dos regresores de interés en el análisis de nivel de sujeto único (memoria-evocando bloqueos y no-memoria-bloques evocadores) y se ajustó el GLM para generar mapas de activación de cada condición en comparación con la línea de base y la comparación entre condiciones. Las comparaciones de grupos entre pacientes y controles se realizaron dentro del módulo FEAT, con GLM de efectos mixtos (Beckmann et al., 2006). Las pruebas estadísticas se llevaron a cabo a nivel de conglomerado con un valor de p corregido de 0,05 utilizando métodos de campo aleatorio gaussiano. Se utilizó un umbral de z=3.1 para definir el conjunto inicial de clústeres.

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Contrastes utilizados en el análisis

Con el fin de examinar la autobiografíamemoria-activaciones asociadas, el principal contraste empleado fue entre claves que evocaban y no evocaban recuerdos autobiográficos, algo que debería eliminar el 'ruido' debido a aspectos de ejecución comunes a ambas tareas.

Para la desactivación, nos enfocamos en el contraste entrememoria-evocando señales y la línea de base de bajo nivel. Esto fue para evitar un problema metodológico identificado por Gusnard y Raichle (2001), que el examen de los cambios relativos entre dos tareas activas no necesariamente revelará la verdadera imagen de las activaciones y desactivaciones. Específicamente, debido a que el análisis fMRI es sustractivo, la inactivación de disminuciones asociadas a la tarea se obtendrá no solo cuando haya una mayor desactivación de los niveles de referencia en la tarea de interés (en este casomemoria-señales evocadoras) que en la tarea de control (en este caso, señales no evocadoras de memoria), pero también si hay una mayor activación desde los niveles de referencia en la tarea de control que en la tarea de interés. De ello se deduce que las desactivaciones solo se pueden identificar con confianza con respecto a una línea de base de bajo nivel.

Resultados

Datos demográficos

Los datos de edad, sexo y CI estimado por TAP para los pacientes y los controles se muestran en la Tabla 1. Como se puede ver, los dos grupos coincidieron en las tres variables. Ninguno de los pacientes y dos de los controles reportaron uso esporádico de cannabis.

Hallazgos de resonancia magnética funcional:memoria-evocador v. no-memoriaevocando señales

En este contraste, los controles sanos mostraron un gran grupo de mayor activación a lamemoria-evocando señales que las no-memoriaSeñales evocadoras en la corteza frontal medial que se extienden a la corteza orbitofrontal y los polos temporales bilateralmente, así como al tálamo, los ganglios basales, el hipocampo y la corteza parahipocampal. Este grupo también se extendió posteriormente para incluir una porción de la corteza cingulada posterior/precuneus y la corteza calcarina. Otros grupos de activación incluyeron la unión temporoparietal izquierda (que comprende la porción posterior de la corteza temporal media, la circunvolución angular y la corteza occipital media), la corteza temporal media izquierda y la circunvolución angular derecha (ver Fig. 1, panel superior , y Tabla complementaria en línea S1).

Los controles sanos también mostraron tres grupos de mayor activación a no-memoria-evocando que amemoria-señales evocadoras. Estos estaban en la corteza occipital bilateralmente, la corteza parietal lateral bilateralmente, más en el hemisferio derecho, la corteza temporal superior bilateralmente y la corteza polar frontal derecha.

Los pacientes esquizofrénicos (Fig. 1, panel central) mostraron un patrón de activación bastante similar, aunque visualmente parecía menos extenso en la corteza frontal medial y las regiones subcorticales. A diferencia de los controles, no mostraron regiones donde hubiera una activación relativamente mayor en respuesta a señales que no evocan la memoria.

Se observaron diferencias de grupo significativas (Fig. 1, panel inferior) en cuatro grupos relativamente pequeños: la circunvolución lingual derecha [294 vóxeles, activación máxima en BA 19, MNI (26, −54, −4), puntuación z {{6} }.52,p=0.003], el cuneus derecho [279 vóxeles, pico de activación en BA 18, MNI (6, −90, 26), puntuación z=3.86 , p=0.004], la corteza temporal media izquierda [263 vóxeles, activación máxima en BA 21, MNI (−68, − 10, −2), puntuación z=4.48, p { {26}}.006] y la circunvolución angular derecha [199 vóxeles, pico de activación en BA 40, MNI (54, −52, 38), puntuación z=4.03, p=0.02 ]. Como se puede ver en la Fig. 1, estos grupos de diferencias significativas estaban todos en regiones donde los controles sanos mostraron una mayor activación a no-memoria-evocando señales quememoria-señales evocadoras. Los diagramas de caja de las activaciones medias dentro de estos cuatro grupos se muestran en el Suplementario en línea.

Figura S1. Esto confirmó que todos representaban regiones de activación relativamente mayor en los pacientes.

Para investigar la posible influencia del tratamiento antipsicótico en los hallazgos anteriores, se repitió el análisis dentro del grupo para los pacientes esquizofrénicos agregando la dosis del medicamento (en equivalentes de clorpromazina) como covariable. Los hallazgos en este grupo se mantuvieron muy similares (ver Material complementario en línea, Fig. S2A).

Hallazgos de resonancia magnética funcional:memoria-señales evocadoras frente a línea de base de bajo nivel

En comparación con la fijación cruzada, los controles sanos mostraron un patrón de activación similar pero más extenso que en los controles sanos.

autobiográficomemoria-Contraste evocador vs. no evocador. Un grupo grande abarcaba la corteza cingulada posterior y el precúneo, la circunvolución angular izquierda, la corteza temporal media bilateralmente, partes de la corteza prefrontal lateral y la ínsula anterior bilateralmente y la corteza prefrontal medial, y también se extendía a la corteza occipital, el hipocampo. , y parahipocampo, el tálamo, los ganglios basales y el cerebelo. Un segundo grupo cubría la porción posterior de la corteza temporal media derecha y la circunvolución angular derecha. El tercer grupo de activación se localizó en el precúneo. Los hallazgos se muestran en la Fig. 2, panel superior; se dan más detalles en la Tabla Suplementaria S2 en línea.

Como también se puede ver en la Fig. 2, los controles sanos también mostraron grupos de desactivación en comparación con la fijación cruzada. Había grupos bilaterales en la circunvolución temporal superior que se extendían a la circunvolución poscentral; el grupo de la derecha también se extendía a la corteza parietal superior y partes de la corteza cingulada posterior y el precúneo. Se observaron dos grupos bilaterales más en la corteza temporal inferior que se extendían a la corteza occipital lateral. Un quinto grupo estaba en la corteza parietal superior izquierda.

Los pacientes mostraron un patrón de activación muy similar al de los controles sanos, con grandes grupos en la corteza prefrontal medial y la corteza cingulada posterior/precúneo, hipocampo y parahipocampo, así como en la corteza prefrontal lateral bilateralmente, la corteza temporal y parietal izquierda. corteza y partes de la corteza occipital bilateralmente. Sin embargo, no mostraron grupos de desactivación (consulte la Fig. 2, el panel central y la Tabla complementaria en línea S2). Como en el contraste entrememoria-Pistas evocadoras y no evocadoras, repetir el análisis dentro del grupo para los pacientes esquizofrénicos y agregar la dosis del medicamento (en equivalentes de clorpromazina) como una covariable hizo poca diferencia en los hallazgos (ver Material complementario, Fig. S2B).

No hubo regiones en las que los pacientes mostraran menos activación en comparación con la fijación cruzada que los controles (Fig. 2, panel inferior). Sin embargo, los pacientes mostraron una mayor activación que los controles en siete grupos: el mayor estaba en la corteza parietal derecha [1336 vóxeles, pico de activación en BA 4{{10}}, MNI (38, −44 , 50), puntuación z=4.86, p < 0,001];="" un="" grupo="" más="" o="" menos="" simétrico="" pero="" más="" pequeño="" estaba="" en="" la="" corteza="" parietal="" izquierda="" [563="" vóxeles,="" activación="" máxima="" en="" ba="" 40,="" mni="" (−42,="" −46,="" 52),="" puntuación="" z="4.39," p="">< 0.001];="" otros="" grupos="" estaban="" en="" la="" circunvolución="" poscentral="" [324="" vóxeles,="" activación="" máxima="" en="" ba="" 48,="" mni="" (−64,="" −="" 18,="" 22),="" puntuación="" z="4.08," p="">< 0.001];="" la="" corteza="" temporal="" media="" izquierda="" [255="" vóxeles,="" activación="" máxima="" en="" ba="" 22,="" mni="" (−62,="" −="" 12,="" −2),="" puntuación="" z="5.01," p="0.00329];" la="" corteza="" temporal="" inferior="" izquierda="" [191="" vóxeles,="" activación="" máxima="" en="" ba="" 37,="" mni="" (−48,="" −56,="" −8),="" puntuación="" z="4.58," p="0.0145];" la="" corteza="" occipital="" superior="" izquierda="" [163="" vóxeles,="" activación="" máxima="" en="" ba="" 19,="" mni="" (−20,="" −74,="" 40),="" puntuación="" z="4.22," p="0.029];" y="" la="" ínsula="" [148="" vóxeles,="" pico="" de="" activación="" en="" ba="" 48,="" mni="" (−36,="" −20,="" 12),="" puntuación="" z="4.56," p="">

Los diagramas de caja de las activaciones medias dentro de estos siete grupos confirmaron que en seis casos representaban una falla de desactivación en los pacientes esquizofrénicos (ver la Fig. S3 complementaria). El séptimo grupo (en la corteza occipital superior) estaba en una región donde los controles no mostraban una activación o desactivación significativa.

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Discusión

Este estudio examinó los correlatos funcionales cerebrales del recuerdo autobiográfico en la esquizofrenia, comparándolo con dos tareas de control, visualización de no-memoriaSeñales evocadoras y fijación cruzada. En ambas condiciones, los controles sanos mostraron activación dentro del territorio de la red de modo predeterminado, particularmente en sus dos regiones corticales de línea media. Los pacientes no diferían significativamente de los controles sanos en el grado de activación de estas regiones. Sin embargo, mostraron evidencia de cambios, que tomaron la forma principalmente de fallas en la desactivación, en regiones fuera de la red de modo predeterminado.

Los controles sanos en nuestro estudio mostraron un patrón de autobiografíamemoriaactivaciones asociadas que fue razonablemente consistente con lo encontrado por Svoboda et al. (2006) en su metanálisis de 24 estudios. La diferencia más importante fue que, mientras que Svoboda et al. (2006) encontraron evidencia de activación frontal lateral durante la realización de tareas, en nuestro estudio esto solo se observó bajo la condición de evocación de claves de memoria frente a la línea base de bajo nivel (fijación cruzada), y no en la evocación de claves de memoria frente a contraste de no evocación. . Una posible explicación para esta diferencia podría ser que los participantes participaran activamente en estrategias de búsqueda (es decir, ejecutivas) durante las dos condiciones activas, antes de localizar o no localizar una autobiografía relevante.memoria. Cierto apoyo para esta explicación proviene de un estudio de sujetos sanos realizado por Cabeza et al. (2004) que, al igual que en nuestro estudio, contrastaron pistas diseñadas tanto para provocar como para no provocar recuerdos autobiográficos (en este caso, fotografías de un campus universitario tomadas por el propio sujeto o por otros). Se encontró que ambas condiciones activan el dorsolateral y

corteza prefrontal ventrolateral en comparación con la fijación cruzada, sin encontrar diferencias entre las dos condiciones activas.

Nuestros hallazgos en pacientes esquizofrénicos difieren notablemente de los del único otro estudio hasta la fecha, el de Cuervo-Lombard et al. (2012). Estos autores encontraron una activación reducida en los pacientes en la corteza frontal medial y el precúneo, y también en la corteza prefrontal lateral izquierda, el lóbulo temporal medial izquierdo y otras áreas, mientras que no encontramos evidencia de activación reducida en ninguna región. Sin embargo, existe una posible explicación obvia para esta discrepancia: como se señaló en la introducción, los hallazgos de Cuervo-Lombard et al. (2012) de reducción de la activación cortical en los pacientes esquizofrénicos solo se obtuvieron cuando se realizó un análisis enmascarado utilizando un umbral no corregido. empleado; El análisis corregido de todo el cerebro reveló diferencias entre los pacientes y los controles solo en pequeños grupos ubicados en regiones no corticales.

Sin embargo, los pacientes esquizofrénicos en nuestro estudio mostraron evidencia de anormalidad funcional cerebral en el nivel corregido de todo el cerebro. Se observaron grupos de diferencias significativas tanto en elmemoria-evocador v. no-memoriaevocando señales y en elmemoria-señales evocadoras versus contrastes de bajo nivel, que tomaron la forma de una activación relativamente mayor en ambos casos. Como señalaron Gusnard y Raichle (2001, ver Métodos), la interpretación de los cambios relativos entre dos tareas activas puede ser difícil, pero los hallazgos en el contraste entre tareas autobiográficasmemoriaLas señales de evocación y la línea de base de bajo nivel fueron claras: representaron una falla de desactivación en los pacientes en seis de los siete grupos de diferencias significativas que surgieron (el patrón en el séptimo grupo, en la corteza occipital superior, fue uno de activación en una región donde los controles no mostraron ni activación ni desactivación). Todos estos siete grupos estaban fuera de las regiones que generalmente se considera que forman parte de la red de modo predeterminado, según lo identificado por las desactivaciones en estudios que utilizan tareas que requieren atención (Buckner et al., 2008) o en base a la conectividad en estado de reposo (Yeo et al. ., 2011).

La interpretación obvia de este hallazgo es que los pacientes esquizofrénicos muestran el fracaso de la desactivación fuera del modo predeterminado de la red durante la realización de una tarea que normalmente la activa. Claramente, sin embargo, tal interpretación depende de hasta qué punto se puede considerar que el recuerdo autobiográfico está normalmente asociado con un patrón de desactivación de red de modo no predeterminado. Desafortunadamente, esta pregunta es difícil de responder, ya que la mayoría de los estudios de recuerdo autobiográfico en sujetos sanos no han reportado desactivaciones. Cuatro estudios tempranos de recuerdo autobiográfico utilizando PET observaron activaciones relacionadas con la tarea (es decir, recuerdo > descanso) y desactivaciones (es decir, descanso > recuerdo) (Andreasen et al., 1995; Fink et al., 1996; Gemar et al., 1996; Andreasen et al., 1999), pero los tamaños de muestra fueron en su mayoría pequeños (7 a 19 sujetos) en estos estudios y las áreas de desactivación variaron ampliamente. Solo dos estudios de fMRI parecen haber informado desactivaciones. Ino et al. (2011) examinaron a 21 sujetos sanos y encontraron una mayor activación bajo una condición de "no pensar" que durante el recuerdo autobiográfico en los polos temporales, la corteza orbitofrontal, la ínsula posterior y porciones de la corteza temporal media/superior bilateral, parietal inferior y occipital. También se observó desactivación en la corteza cingulada media y el precúneo, extendiéndose hacia la corteza parietal superior. Bado et al. (2014) examinaron a 18 sujetos sanos y encontraron una mayor activación durante una condición de "relajarse y mantenerse despierto" que durante el recuerdo de recuerdos autobiográficos tanto emocionales como neutrales en la corteza cingulada anterior subgenual, el cuerpo estriado ventral y el hipotálamo/área septal, y además en el lóbulo parietal inferior bilateralmente durante el recuerdo de recuerdos emocionales. En conjunto, estos hallazgos respaldan la idea de que el recuerdo autobiográfico está asociado con desactivaciones, y hay indicios de superposición con los hallazgos de nuestro propio grupo de controles sanos.

Los únicos otros datos relevantes provienen de un estudio de DuPre et al. (2016) en el que 31 adultos sanos vieron imágenes emocionales y participaron en el recuerdo autobiográfico, prospectivo o razonamiento de teoría de la mente basado en su contenido. Los datos de este estudio están disponibles públicamente en NeuroVault (https://neurovault.org/collections/ 1866/). Al contrastar el pensamiento autogenerado (es decir, combinar las tres condiciones de la tarea) con una línea de base que consiste en ver una imagen codificada seguida de presionar un botón, se observaron grupos de desactivación en las regiones parietal y temporal no muy diferentes a los que observamos en nuestro estudio. , así como en la corteza occipital.

Si se replica, el hallazgo del estudio actual de la activación del modo predeterminado intacto pero la falla de la desactivación fuera de la red del modo predeterminado en la esquizofrenia parecería tener dos implicaciones principales para la fisiopatología del trastorno. La primera es que, en lugar de que exista una disfunción de la red de modo predeterminado específicamente en la esquizofrenia, puede ser que haya un problema más general con la desactivación, que se manifiesta en diferentes regiones (es decir, dentro o fuera de la red de modo predeterminado) dependiendo de la tarea utilizada. Tal propuesta ha sido hecha recientemente por Allen et al. (2019), quienes argumentan que en lugar de asociar la esquizofrenia con disfunciones 'estáticas' en la corteza prefrontal y la red de modo predeterminado, en realidad, la disfunción cerebral subyacente implica el equilibrio dinámico entre las redes de 'tarea positiva' (una de las cuales es la red de control frontoparietal, ejecutiva o cognitiva) y la 'tarea negativa' o red de modo predeterminado con la que normalmente están anticorrelacionados (Fox et al., 2005). Allen et al. (2019) continúan relacionando dicha disfunción con un cambio en el equilibrio entre los principales transmisores excitadores e inhibidores en el cerebro, el glutamato y el GABA, aunque actualmente la evidencia de disfunción en el último de estos sistemas transmisores en la esquizofrenia es escasa.

En segundo lugar, los hallazgos del estudio actual se relacionan con la cuestión de hasta qué punto la disfunción de la red en modo predeterminado podría ser la base del deterioro cognitivo observado en la esquizofrenia. Anticevic et al. (2012) revisaron la evidencia sobre la relación entre la actividad de la red en modo predeterminado y la función cognitiva en sujetos sanos, y señalaron que se ha encontrado que una actividad de red en modo predeterminado más baja está asociada con un mejor rendimiento en una serie de tareas cognitivas y que los niveles más altos de actividad son correlacionado con lapsos de atención. En base a esto, sugirieron que la relevancia de la desactivación de la red en modo predeterminado para la cognición en la esquizofrenia justificaba una mayor investigación. Sin embargo, hasta ahora, esta investigación ha sido extremadamente limitada. En lo que parece ser el único estudio que aborda directamente esta pregunta, Ortiz-Gil et al.

(2011) examinaron a 18 pacientes con deterioro cognitivo y 19 pacientes esquizofrénicos (relativamente) conservados cognitivamente durante la ejecución del programa de trabajo n-back.memoriatarea. Descubrieron que, si bien los pacientes con deterioro cognitivo mostraron hipoactivación en comparación con los pacientes con preservación cognitiva en la DLPFC y otras regiones, no se observaron diferencias en la desactivación entre los dos grupos, a pesar de que el grupo de pacientes en su totalidad mostró el fracaso esperado de desactivación en la corteza frontal medial. El hallazgo del estudio actual de activación intacta durante el recuerdo autobiográfico en la esquizofrenia agrega una dimensión adicional, aunque actualmente no del todo clara, a este debate.

En conclusión, el estudio actual no encuentra evidencia de alteración de la función de red del modo predeterminado en la esquizofrenia durante la realización de una tarea que normalmente la activa, recuerdo autobiográfico. Este hallazgo debe verse en el contexto de (a) hallazgos contradictorios en el único otro estudio que utilizó tal tarea en la esquizofrenia; y (b) la actual falta de certeza de que el recuerdo autobiográfico esté asociado con la desactivación fuera de la red de modo predeterminado en sujetos sanos. Otros estudios utilizando no sólo autobiográficamemoriapero tal vez también serían deseables otras tareas que activen la red de modo predeterminado y, de manera crucial, emplear una línea de base de bajo nivel para examinar las desactivaciones. Es necesario reconocer algunas limitaciones. Los tamaños de muestra que empleamos fueron relativamente pequeños, y es posible que las diferencias de activación entre los pacientes esquizofrénicos y los controles pudieran haber surgido si estas fueran más grandes. Los pacientes esquizofrénicos estaban tomando medicamentos antipsicóticos, y este posible factor de confusión no es fácil de abordar por completo en un estudio que hace comparaciones con sujetos sanos. No medimos autobio-gráficomemoriarendimiento en los pacientes y, por lo tanto, hay una pregunta sin respuesta sobre si y en qué medida las activaciones relacionadas con la tarea (y las desactivaciones) fueron influenciadas por el bajo rendimiento de la tarea.

Material suplementario. El material complementario de este artículo se puede encontrar en https://doi.org/10.1017/S0033291719003052.

Soporte financiero. Este trabajo ha sido financiado por CIBERSAM y la Generalitat de Catalunya (2017 SGR 1271 y 2017 SGR 1265). También por una beca del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades: Contrato Juan de la Cierva-formación (FJCI-2015-25278 a PF-C) y una Beca de Proyecto de Investigación (FFI2016-77647-C{{8} }P a PS-P). Y por el Instituto de Salud Carlos III, cofinanciado por la Unión Europea (FEDER/FSE, 'Invertir en tu futuro'): contrato de Investigación Miguel Servet (MSII16/00018 a EP-C), contrato Rio Hortega (CM15/00024 a MM-S) y Becas para Proyectos de Investigación (PI18/00877 a RS, PI18/00880 a PM).