Deficiencia de autofagia en trastornos del desarrollo neurológico Parte 1
Feb 28, 2024
Abstracto
La autofagia es una vía de autodigestión celular a través del lisosoma y desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis y la citoprotección celular. La caracterización de genes relacionados con la autofagia en modelos celulares y animales revela diversas funciones fisiológicas de la autofagia en varios tipos de células y tejidos.
La autofagia es uno de los puntos calientes de la investigación actual y la memoria es una parte esencial de nuestra vida diaria. Los dos no parecen tener mucha conexión, pero tienen una relación muy estrecha.
La autofagia es el proceso mediante el cual las células capturan, descomponen y reutilizan sus componentes. Este proceso existe en la mayoría de las células. Puede proporcionar los nutrientes que las células necesitan mientras limpia las sustancias nocivas en las células y mantiene el metabolismo normal de las células.
En los últimos años, los estudios han descubierto que la autofagia está estrechamente relacionada con la memoria. La autofagia puede limpiar materiales de desecho y sustancias nocivas en las células, afectando la función de las neuronas y afectando así el funcionamiento normal de la memoria. Además, la autofagia también puede favorecer el metabolismo y generar nuevos componentes celulares durante el ciclo celular, lo que resulta muy beneficioso para la reparación de las neuronas y la mejora de la memoria.
Además, los estudios han encontrado que la autofagia también puede ser muy beneficiosa para prevenir enfermedades. Por ejemplo, la autofagia puede eliminar las proteínas acumuladas en las células, que a menudo se observan en personas mayores y pacientes con enfermedades relacionadas con la edad. La limpieza de estas proteínas puede prevenir eficazmente la muerte y degeneración de las neuronas, reduciendo así la aparición de enfermedades relacionadas con la edad.
En definitiva, la autofagia juega un papel muy positivo a la hora de mejorar la memoria y prevenir la aparición de enfermedades. Debemos prestar atención a mantener un estilo de vida saludable y mantener una dieta y ejercicio adecuados, que pueden promover la aparición de autofagia, mejorar la memoria y prevenir la aparición de enfermedades. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.
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En el sistema nervioso central, al reciclar orgánulos lesionados y complejos o agregados de proteínas mal plegadas, la autofagia se integra en las funciones sinápticas de las neuronas y se somete a una regulación distinta en los compartimentos neuronales presinápticos y postsinápticos.
Una gran cantidad de estudios han demostrado la función neuroprotectora de la autofagia en las principales enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Huntington (EH) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La evidencia genética y genómica humana reciente ha demostrado un papel emergente e importante de la autofagia en el desarrollo del cerebro humano y la prevención de un espectro de trastornos del neurodesarrollo.
Aquí revisaremos la evidencia que demuestra el vínculo causal de la deficiencia de autofagia con las enfermedades cerebrales congénitas, el mecanismo por el cual la autofagia funciona en el desarrollo neurológico y el potencial terapéutico de la autofagia.
Palabras clave: Trastornos del neurodesarrollo, Autismo, Autofagia neuronal, Neurogénesis, Desarrollo sináptico.
Introducción
La macroautofagia (en lo sucesivo denominada autofagia) es una vía de degradación fundamental mediante la cual los componentes celulares se degradan y reciclan a través del lisosoma.
Las neuronas postmitóticas y de larga vida del cerebro dependen de la autofagia para eliminar agregados de proteínas y orgánulos disfuncionales para mantener la homeostasis neuronal. En las neuronas, la deficiencia de autofagia causa la acumulación de proteínas ubiquitinadas, distrofia de axones, transmisión sináptica anormal y neurodegeneración posterior. Autofagia aberrante La actividad está asociada con diversas enfermedades del sistema nervioso central (SNC) humano, incluidos trastornos neurodegenerativos y del desarrollo neurológico [1,2].
Hasta la fecha, se ha caracterizado un conjunto altamente conservado de genes relacionados con la autofagia (ATG) junto con sus funciones en el proceso de autofagia [3]. La autofagia comienza con la formación de un complejo de quinasa similar a UNC-51- (ULK1) que consta de ULK1, ATG13L, FIP200 y ATG101 [4].
En respuesta al estado nutricional de las células, el complejo ULK1 puede ser fosforilado por el objetivo de los mamíferos de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) o el complejo 1 de rapamicina (mTORC1) para iniciar o terminar la autofagia, respectivamente [5].
En condiciones de agotamiento de nutrientes, ULK1 se libera de la inhibición de mTORC1 y posteriormente fosforila los componentes del complejo Beclin1-VPS34 para regular la actividad de la quinasa VPS34, que es necesaria para la nucleación del fagóforo [6, 7]. La expansión del fagoforo depende de dos sistemas de conjugación similares a la ubiquitina que están mediados por ATG7 [8].
Como enzima similar a E1-, ATG7 puede conjugar ATG5 y ATG12 para formar un complejo ATG5-12 que se une además a ATG16L1. Con la ayuda del complejo ATG16L1/ATG5-12, ATG7 también puede promover la conjugación de la proteína LC3-I con fosfoetanolamina para generar LC3-II, que puede unirse a las membranas autofagosómicas y ayudar a la carga. reclutamiento [9, 10].
Finalmente, el autofagosoma se fusiona con un lisosoma para formar un autolisosoma, donde la degradación del material citoplasmático y los orgánulos ocurre en presencia de enzimas hidrolíticas lisosomales. Cada vez más trabajos han demostrado un vínculo entre las vías de señalización aberrantes, incluida la autofagia, con los trastornos del desarrollo neurológico. Los trastornos del neurodesarrollo son un grupo multifacético de enfermedades mentales, que se caracterizan por defectos cognitivos y deterioro del comportamiento.
Los trastornos del desarrollo más prevalentes son los trastornos del espectro autista (TEA), que se diagnostican principalmente por defectos en la comunicación e interacción social, así como por conductas restringidas y repetitivas [11].
Los TEA suelen ir acompañados de otras comorbilidades, como discapacidad intelectual, defectos motores y anomalías del procesamiento sensorial [11]. Numerosos estudios han revelado la etiología de los TEA que se atribuye a factores genéticos y no genéticos, como factores ambientales que afectan el riesgo de desarrollo de TEA de manera complementaria [12, 13].
Un subconjunto de TEA incluye el autismo, la esclerosis tuberosa, el síndrome de X frágil y otros [14]. El vínculo causal entre el deterioro de la autofagia y los trastornos del desarrollo neurológico se destaca en un informe reciente sobre variantes recesivas y nocivas de ATG7 en humanos [15].
Aquí, resumimos la evidencia que vincula la desregulación de la autofagia con los trastornos del desarrollo neurológico y revisamos las funciones concisas de la autofagia en el desarrollo neuronal y la función sináptica.
Evidencia de desregulación de la autofagia en los trastornos del desarrollo neurológico Mutaciones genéticas de genes relacionados con la autofagia en los trastornos del desarrollo neurológico
AGREGAR
El TEA es causado por una combinación de factores genéticos y ambientales. Los metanálisis estiman que la heredabilidad del TEA es del 60% al 90% [16].
Los estudios de genética humana de grandes cohortes de pacientes y controles con TEA han identificado muchas variantes genéticas raras, incluidas variantes de número de copias (CNV) y variantes de nucleótido único (SNV) asociadas con el TEA [17, 18].
Al aplicar el modelo eXomeHidden Markov (XHMM) a una muestra de casos y controles de TEA de ascendencia coincidente, Buxbaum y sus colegas identificaron previamente un aumento de NVC pequeñas en casos de TEA [19].
Al realizar análisis de enriquecimiento y vías de los genes alterados por deleciones en casos de TEA, observaron un enriquecimiento significativo de cinco genes relacionados con la autofagia, incluidos GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP y MAP1LC3B, que son ortólogos de mamíferos del gen de autofagia de levadura Atg8 [19]. El estudio implica la desregulación de la autofagia ASD.
En apoyo de esta idea, un estudio reciente ha informado que la agregación de GABARAP aumenta en el cerebro post mortem de pacientes con TEA y que el agotamiento de la autofagia en las interneuronas GABAérgicas del cerebro anterior en ratones adolescentes provoca la formación de especies de GABARAP de alto peso molecular [20]. Estos ratones con deficiencia de autofagia muestran un conjunto superpuesto de alteraciones del comportamiento social similares a las del TEA [20].
Leucoencefalopatías genéticas
Las leucoencefalopatías genéticas son un conjunto de trastornos heterogéneos caracterizados por defectos de la sustancia blanca del cerebro en el sistema nervioso central (SNC), deterioro motor, ataxia y deterioro del desarrollo cognitivo [21].
La proteína VPS11, codificada por el gen VPS11, es un componente central de los complejos proteicos CORVET (clase C core vacuole/endosome tethering) que participan en el tráfico de membranas y la fusión lisosoma-endosoma.
Mediante el uso de secuenciación del exoma completo, nuestro estudio reciente informó una homocigosidad para una variante sin sentido de VPS11 (C846G) en cinco personas con síndrome de leucoencefalopatía [14].
El estudio indica además que la mutación C846G en VPS11 muestra una pérdida de función en la vía de autofagia en células humanas y que el pez cebra que porta una mutación VPS11 muestra una reducción significativa en la mielinización del SNC [14]. El estudio revela un defecto en la vía de tráfico de lisosomas y autofagia mediada por VPS11- como mecanismo subyacente para algunas formas de leucoencefalopatía.
ataxia infantil
La ataxia infantil es una enfermedad rara que provoca dificultades de coordinación y movimientos, así como problemas cognitivos y retraso en el desarrollo en los niños [22].
Un estudio reciente ha identificado una mutación homocigótica sin sentido en ATG5, un gen central en la autofagia, en dos hermanos con ataxia congénita [22]. Las células derivadas de los sujetos muestran defectos en la actividad de autofagia [22].
La levadura que alberga una mutación homocigótica de ATG5 muestra niveles más bajos de autofagia en comparación con las células normales [22].
Experimentos adicionales demuestran que la introducción de ATG5 humano de tipo salvaje, pero no de su forma mutada, en moscas de la fruta que carecen de ATG5 puede restaurar el movimiento normal [22]. Los hallazgos implican que la mutación en ATG5 es responsable de los síntomas de la ataxia infantil.
Microcefalia primaria
La microcefalia primaria es un trastorno congénito del desarrollo neurológico caracterizado por una reducción de la circunferencia de la cabeza y del volumen cerebral [23].
Utilizando todo el análisis de secuenciación del exoma, un estudio reciente ha identificado una mutación dominante en ALFY, que codifica una proteína de andamio de autofagia, como una mutación causante de la microcefalia primaria [23].
Los resultados muestran que las moscas transgénicas con sobreexpresión del mutante ALFY humano recapitulan el fenotipo de microcefalia en pacientes humanos [23]. Experimentos adicionales demuestran que el ALFY de tipo salvaje, pero no el ALFY humano mutante, controla la eliminación de agregados de DVL3 para regular la señalización de Wnt [23].
Recientemente, Mason et al. han informado que la eliminación de la expresión de ALFY en cerebros de ratones provoca el desarrollo de la conectividad axonal y altera la formación de las comisuras principales del cerebro anterior [24].
En conjunto, estos hallazgos sugieren que la autofagia mediada por ALFY desempeña un papel fundamental en el desarrollo del cerebro humano y la microcefalia.
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