Vía autofagia-lisosomal como objetivo terapéutico potencial en la enfermedad de Parkinson, parte 2

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3.4.2. Papel de la macroautofagia en la EP

La participación de la macroautofagia y sus defectos se ha investigado ampliamente en las enfermedades neurodegenerativas y la sinucleinopatía, y algunos estudios también se refieren a la EP[141-144]. La evidencia acumulada indica que varios componentes de la vía de la macroautofagia están involucrados en la EP (Figura 3). Los análisis genéticos de pacientes con EP han revelado niveles de expresión anormales para los genes que codifican ATG5, ATG7, ATG12 y MAP1LC3B (Tabla 2). Dos estudios independientes de secuenciación del exoma [145,146] también identificaron mutaciones puntuales en el gen ortólogo de clasificación de proteínas vacuolar 35 (VPS35), lo que causa una forma autosómica dominante de PD (PARK17) (Tabla 2). Este subtipo monogénico de la enfermedad de Parkinson es raro, y el papel preciso de las mutaciones VPS35 (especialmente VPS35 D620N) aún no se comprende por completo (discutido en [147I). complejo proteico en el que VPS35 es un componente intrínseco, en la vía de degradación -syn [148,149].beneficios de la cistancheLos estudios en neuronas DA que carecen del gen VPS35 muestran acumulación y toxicidad de -syn, en particular pérdida de fusión y funciones mitocondriales [150]. Los defectos de tráfico de ATG9 (el sistema ATG9 es necesario para la expansión del fagóforo) también se asociaron con el mutante VPS35, lo que llevó a la acumulación de -syn. El aumento de los niveles de VPS35 en ratones con EP rescató la acumulación de -syn e indujo neuroprotección, lo que demuestra que la regulación de VSP35 puede ser de interés para tratar la EP [147,151].

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Aunque todavía es un tema de debate, los datos recientes sugieren la participación de vías de autofagia más selectivas, particularmente dirigidas a -syn, es decir, sinucleinfagia (Tabla 1) [58]. Los estudios in vitro e in vivo realizados en células microgliales demostraron claramente que -syn se degradaba mediante macroautofagia. El receptor tipo Toll (TLR)-4 en la microglía reconoce -syn y activa la señalización de NF-kB, que a su vez altera la transcripción de SQSTM1. La proteína producida, que está presente en niveles elevados, se une selectivamente al -syn internalizado, lo que conduce a su colocalización con los autofagosomas. colesterol cistanche La falta de TLR-4 y SOSTM1 altera la degradación -syn mediada por la autofagia [58]. Por lo tanto, TLR-4 o SQSTM1 pueden servir como marcadores relevantes en las neuronas donde se ha acumulado x-syn.

3.4.3.Papel de la CMA en la DP

Además de la mitofagia y la macroautofagia lisosomal, que tienen funciones relativamente bien establecidas en la degradación de -syn, la CMA también parece estar involucrada en este proceso vital. CMA es un proceso central que degrada las proteínas que albergan una combinación específica de cinco aminoácidos: el "motivo KFERQ" (Figuras 2 y 3). Este motivo permite que la proteína de choque térmico chaperona A8 (HSPA8)/proteína análoga de 70 kDa (HSC70) se una a la proteína sustrato y la dirija a la membrana lisosomal, donde se encuentra con la proteína de membrana asociada al lisosoma tipo 2A (LAMP2A), que desempeña un papel rol decisivo. La unión del complejo promueve la multimerización de LAMP2A para formar un complejo de orden molecular superior unido a la membrana. Luego, la proteína sustrato se despliega dentro de este complejo y se traslada al lisosoma. Una isoforma HSPA8 residente en lisosomas (Lys-HSPA8) contribuye a la translocación de la proteína sustrato a través de la membrana hacia la luz lisosomal, donde es degradada por hidrolasas ácidas [36,152-155]. -syn contiene un motivo similar a KFERO y su degradación mediada por CMA se reduce significativamente para las construcciones -syn que carecen del motivo similar a KFERQ y por la eliminación de LAMP2A [152,156].

Curiosamente, otra proteína, la cinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2), que también está vinculada a las formas familiares de la enfermedad de Parkinson (Tabla 2), se degrada en los lisosomas como parte de la CMA. Por el contrario, la forma mutante patogénica más común de LRRK2, G2019S, se degrada poco por esta vía [154,157]. La actividad de CMA puede ser modulada por la tasa de ensamblaje/desensamblaje del complejo de translocación [40]. En este contexto, un hallazgo clave para la enfermedad de Parkinson fue el descubrimiento de que la unión lisosomal de las formas LRRK2 de tipo salvaje y varias mutantes patógenas aumentaba en presencia de otros sustratos de CMA. Estos sustratos interfieren con la organización del complejo de translocación CMA ya que la unión mejorada inhibe el ensamblaje del complejo de translocación CMA en la membrana lisosomal. En respuesta a esta inhibición, las células afectadas produjeron más LAMP2A. Se ha observado una característica similar en los cerebros de pacientes con EP con mutaciones en LRRK2. Este mecanismo conduce a la acumulación de otros sustratos de CMA, incluido -syn, que permanecen unidos más tiempo de lo normal en la superficie de la membrana lisosomal en espera de la translocación [157]. Por lo tanto, en la EP, el gen SCNA no es el único que contribuye a la patología, y los genes implicados en la eliminación de -syn agregado también pueden estar implicados [154]. Este hallazgo es importante ya que tanto el -syn mutante como el -syn agregado que han escapado a la degradación autofágica pueden obstaculizar el proceso de CMA en las neuronas, lo que lleva a la muerte de las células neuronales [158].

Varios estudios post-mortem han revelado que los niveles de los componentes LAMP2A y HSPA8 de CMA limitantes de la frecuencia están reducidos en pacientes con EP, especialmente en el SNpc [156,159,160]. Curiosamente, el regulador mitocondrial oxidado MEF2D descrito anteriormente también se une a HSPA8 y está indirectamente involucrado en CMA [161]. Los estudios sobre leucocitos periféricos de pacientes con EP esporádica revelaron que los niveles de transcritos y proteínas de LAMP2 se reducen significativamente en comparación con los niveles medidos en individuos sanos [162]. Aunque en el mismo estudio parecía inducirse la macroautofagia (medida por análisis MAP1LC3I), esta conclusión merecería una confirmación independiente más completa, con la adición de la medición del flujo autofágico (no realizado en el estudio inicial).

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Algunos otros genes y proteínas relacionados con la autofagia involucrados en CMA se han asociado con la EP. Por ejemplo, el sensor redox similar a la peroxirredoxina DJ-1 modula la actividad de SQSTM1 y la orientación de las proteínas conjugadas con ubiquitina a la macroautofagia bajo estrés oxidativo causado por la superfamilia de ligandos del factor de necrosis tumoral, miembro 10 (TNFSF10/TRAIL)[163 ]. La implicación de D-1 mutado (PARK7) en PDis familiar de inicio temprano es bien conocida (Tabla 2). DJ-1 está involucrado en una amplia variedad de funciones celulares, incluido un papel como antioxidante, funciones de chaperona, regulación transcripcional y control de los transitorios de Ca mitocondrial, entre otros. Esta proteína regula la disfunción mitocondrial inducida por p53-, estabiliza las membranas del RE asociadas a las mitocondrias e interactúa con las proteínas antiapoptóticas [164]. Además de sus efectos sobre la mitofagia y la macroautofagia lisosomal, DJ-1 también modula CMA a través de sus interacciones con LAMP2A y HSPA8 lisosomal [165]. En particular, acompaña a la -syn de tipo salvaje para la degradación por CMA. La falta del gen DJ-1 inhibe la actividad de CMA y la degradación de -syn tanto in vitro como in vivo[165]. Por el contrario, DJ-1 se estabiliza en las neuronas corticales mediante un proceso mediado por CMA que involucra a LAMP2A [166]. Curiosamente, las proteínas -syn mutadas pueden escapar de la degradación mediada por CMA, lo que una vez más respalda el proceso de autofagia selectiva de CMA.

Además del deterioro de la autofagia debido a genes relacionados con CMA en la EP familiar, las alteraciones de la CMA también se han implicado en la EP esporádica, que representa la mayoría de los casos de EP. La etiología es más complicada de definir en este entorno y puede estar relacionada con varios factores, incluidos los estresores ambientales (p. ej., pesticidas) y celulares (p. ej., estrés oxidativo; ver arriba). La implicación propuesta del mal funcionamiento de la CMA en la patogenia de la EP está respaldada por cambios relacionados con la edad en la propia proteína LAMP2A, que conducen a una reducción gradual de la CMA y la posterior aceleración de la enfermedad en pacientes mayores [154,156,157,167,168].

Recientemente, varios datos notables han destacado diversas alteraciones inmunitarias que subyacen a que la EP se asocia con características autoinmunes y podría considerarse una enfermedad autoinmune [87]. La presencia de autoanticuerpos séricos que reaccionan con LAMP2A aún no se ha investigado en la EP.efectos secundarios de la cistanche deserticolaEstos anticuerpos autorreactivos se han descrito recientemente en el suero de pacientes autoinmunes con lupus y enfermedades autoinmunes sistémicas estrechamente relacionadas[169].

3.4.4.Papel de los lisosomas en la EP

Independientemente de las funciones desempeñadas por los diferentes tipos de autofagia en la EP (macroautofagia, CMA e incluso algunas formas de autofagia secretora [170]), los lisosomas desempeñan un papel central en la degradación de -syn. Las alteraciones en el contenido de enzimas lisosomales (particularmente hidrolasas) influyen en el proceso de degradación, lo que conduce a la acumulación de agregados de proteínas que causan daño neuronal [48]. Los estudios han informado niveles reducidos de hidrolasas lisosomales como o-manosidasa, -manosidasa y -glucocerebrosidasa (GBA) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con FD.dosis de cistanche redditPor el contrario, en el suero del mismo paciente, la actividad de estas hidrolasas no se alteró significativamente [171]. La diferencia en los niveles de hidrolasas en el LCR ahora se está utilizando con fines de diagnóstico [171]. Por el contrario, se encontró que el nivel de o-syn en el LCR de pacientes con EP estaba muy disminuido [172]. Estos niveles reducidos probablemente se deban a la acumulación de a-syn en los LB [172]. Varios genes asociados con la EP también están directamente relacionados con las funciones lisosomales. Como se mencionó anteriormente, todas las vías de autofagia en algún punto involucran lisosomas, como el punto al que se entrega el material para su procesamiento por varias enzimas [48]. Entre las enzimas implicadas en estos procesos, la catepsina D está asociada con la degradación de -syn. Los estudios sobre Drosophila han demostrado que la falta de catepsina D conduce a la acumulación de sustratos no procesados ​​en los lisosomas y los endosomas tardíos [10,148].

GBA, codificada por GBAl, es otra enzima lisosomal involucrada en la degradación de a-syn. La falta de función de GBA o los niveles bajos de GBA en el cerebro humano inducen la acumulación de una forma oligomérica de o-syn [173-175], que a su vez interfiere con la maduración de GBA[173], lo que genera un círculo vicioso . Las mutaciones heterocigotas en ATP10B, que codifica ATP10B (Tabla 2), una flipasa lipídica endo-lisosomal tardía que transloca los lípidos glucosilceramida y fosfatidilcolina hacia la membrana citosólica, se han implicado en la EP [13]. Estas mutaciones alteran las funciones de translocación de ATP10B, lo que lleva a una acumulación de glucosilceramida que puede conducir a la disfunción lisosomal [13]. ATP13A2 (PARK9) (Tabla 2) es otra proteína lisosomal que es importante en la EP. Es responsable del transporte de cationes en vesículas similares a lisosomas. Se han observado mutaciones en ATP13A2 en la EP de inicio temprano[12]. Los estudios in vitro confirmaron que el aumento de los niveles de proteína ATP13A2 reduce la toxicidad inducida por -syn [176,177]. De manera similar, se observaron niveles reducidos de transcrito y proteína de -galactosidasa A en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con EP [178]. Además, los estudios en el cerebro de pacientes con EP revelaron que las neuronas DA contenían numerosas vesículas y gránulos similares a lisosomas, lo que sugiere que incluso en las etapas finales de la enfermedad, estas neuronas experimentan apoptosis activa y participan en procesos de autofagia [179].

La proteína transmembrana humana 175 (TMEM175), uno de los genes altamente expresados ​​que codifican los canales K plus unidos a lisosomas, también se ha relacionado con la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Tanto los estudios in vitro como los in vivo en neuronas confirmaron que la deficiencia de TMEM175 provoca la acumulación de ox-syn con defectos en los procesos de macroautofagia, degradación lisosomal y respiración mitocondrial [117].

Otra proteína lisosomal con vínculos significativos con la EP es el factor de transcripción EB (TFEB), que coordina la expresión de hidrolasas lisosomales, proteínas de membrana y genes implicados en la autofagia. Este regulador maestro de la biogénesis de los lisosomas está regulado por el objetivo de rapamicina (mTOR) C1 en mamíferos a través de la fosforilación de residuos de serina específicos [180. Un estudio basado en un modelo de roedores de toxicidad inducida por o-syn confirmó que la vía autofagia-lisosomal está alterada, con TFEB retenido en el citosol. Por lo tanto, aumentar la degradación de SNCA mediada por autofagia a través de la regulación de TFEB podría ser una estrategia prometedora para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson [180-183]. Varios agonistas directos e indirectos de TFEB se han descrito como potentes reguladores en ensayos clínicos y preclínicos [183].

En conjunto, estas observaciones nos llevan a concluir que cualquier fármaco que aumente las propiedades funcionales de los lisosomas debería tener un efecto potente, deteniendo la progresión de la EP.

3.5.¿Es la maquinaria de autofagia un objetivo potencial para la intervención selectiva en la EP?

El vínculo entre la EP y la disfunción de la autofagia aún se desconoce en gran medida. Por lo tanto, no hay información suficiente para responder a la pregunta de si la alteración de la autofagia ocurre en todos los pacientes con EP y no está asociada solo con genes de riesgo de EP. En este contexto, sería de gran interés examinar la actividad autofágica a nivel celular en pacientes con y sin mutaciones en genes ligados a la autofagia. A pesar de la complejidad de los defectos de autofagia en la EP, este sistema celular vital podría representar un objetivo de considerable interés para el tratamiento de la enfermedad. De hecho, hasta la fecha, aunque nuestra comprensión de las bases moleculares de la EP y su diagnóstico [184,185] está mejorando, los aspectos terapéuticos de la EP siguen estando por debajo de las expectativas, con un arsenal limitado de fármacos eficaces y específicos. Así, las terapias actuales son fundamentalmente sintomáticas, con el objetivo de mantener parcialmente los niveles de dopamina limitando su degradación mediante inhibidores de la monoaminooxidasa B, aportando precursores de dopamina mediante levodopa [186], o agonistas dopaminérgicos como ropinirol, pramipexol o rotigotina [187] (Figura 4). ). Hoy en día, numerosas estrategias, incluidas las soluciones basadas en medicina regenerativa, como implantes basados ​​en células, injertos fetales, construcciones de ingeniería tisular específicas para pacientes, y algunos enfoques tecnológicos de vanguardia que involucran la entrega de luz infrarroja cercana directamente en el SN en el cerebro de pacientes con EP, se han utilizado o están siendo explorados [188,189]. Se han evaluado productos biológicos, como los anticuerpos contra a-syn (prasinezumab, desarrollado por Roche y Prothena), pero lamentablemente demostraron un éxito limitado en un primer ensayo clínico de fase II. Otras empresas también están explorando la misma línea de posible intervención con anticuerpos monoclonales contra -syn [190].beneficios del extracto de cistancheSin embargo, esta línea de tratamiento sigue siendo incierta; en febrero de 2021 se anunció el fracaso de Ipanema de Biogen, este anticuerpo monoclonal tiene un modo de acción similar al prasinezumab de Roche. Paralelamente, se están evaluando nuevas intervenciones farmacológicas en ensayos clínicos. Algunos de estos también se dirigen a -syn[191]mientras que otros se dirigen a TNF, factores de transcripción, factor nuclear eritroide 2-factor relacionado 2 (NRF2) y PPARy, receptores acoplados a proteína G, receptores de glucocorticoides, péptido 1 similar al glucagón (GLP1) y el dominio de pirina de la familia del inflamasoma/NLR que contiene 3 (NLRP3) (ver [187, 192-194]). El NLRP3 microglial es una fuente de neuroinflamación sostenida que puede contribuir a la pérdida progresiva de neuronas DA [195]. También se están investigando moléculas y productos biológicos dirigidos a los linfocitos B y T. En este contexto, los compuestos dirigidos a la autofagia siguen siendo una ruta inexplorada para el desarrollo de tratamientos innovadores para la EP.

Se han realizado varios estudios de prueba de concepto con compuestos dirigidos a la autofagia in vitro en células e in vivo, generalmente en modelos animales genéticamente deficientes. Las moléculas analizadas se diseñaron para dirigirse a la mitofagia, la macroautofagia, la CMA o los lisosomas (Tabla 3 [196]). En el contexto de la mitofagia, dado que el estrés oxidativo es una de las principales causas de la disfunción mitocondrial, los agentes se evalúan principalmente para proteger contra la producción de radicales libres o neutralizarlos. Además, se han investigado agentes que se dirigen a la biogénesis mitocondrial, como los factores respiratorios nucleares 1 y 2 (NRF1, NRF2), TFAM y PGC1- (descritos anteriormente) (Tabla 3). Este proceso también podría controlarse ajustando algunas de sus interacciones cruciales. Por ejemplo, la proteína supresora de tumores p53 es un objetivo relevante ya que interactúa con PRKN, inhibiendo su translocación al citosol. En comparación con controles sanos, se midieron niveles significativamente más altos de proteína p53 en el núcleo caudado en pacientes con EP [197]. Los experimentos en modelos de EP demostraron que la inhibición de esta interacción activa la mitofagia dependiente de PRKN y reduce los síntomas de la EP [197]. Se han explorado, o se están explorando actualmente, varios otros objetivos relacionados con la vía de la mitofagia en relación con la EP[197-199]. Las moléculas prometedoras emergentes incluyen inhibidores selectivos de la deubiquitinasa mitocondrial, USP30, que regula negativamente la mitofagia mediada por PRKN [132,200]. Además, se encontró que los agentes que se dirigen a la disfunción mitocondrial en lugar de la mitofagia per se (p. ej., nimodipino o tetrahidroisoquinolina; Tabla 3) tienen un efecto protector contra la EP [201,202].

Estudios independientes en modelos animales también han demostrado que mejorar la macroautofagia al actuar sobre TFEB o BECN1 puede proteger a las neuronas contra la toxicidad inducida por -syn [180,275]. Nicolini, ambroxol, curcumina, espermidina, Torin1, 2-hidroxipropil- -ciclodextrina (2-HP CD) o el conocido excipiente trehalosa son todos representativos de esta clase farmacológica (Tablas 3 y 4 ) [196,276]. Una molécula importante a mencionar aquí es el péptido Tat-Beclin-1, un péptido permeable a las células que consta de BECN1(residuos 267-284) conjugado con la proteína Tat del VIH-1. Esta construcción peptídica mejora el inicio de la autofagia al interactuar con el inhibidor de la autofagia relacionado con la patogénesis vegetal asociada a Golgi 1 (GAPR-1/GLIPR2). Esta interacción conduce a la distribución de BECN1 en todo el citosol al mismo tiempo que aumenta la formación de autofagosomas en las neuronas. Los análogos de este péptido se están explorando actualmente en ensayos clínicos.

Las moléculas que se dirigen a CMA también son muy relevantes. El papel decisivo de LAMP2A en la degradación de o-syn ha sido claramente demostrado (ver arriba). Las células y Drosophila que sobreexpresan LAMP2A muestran una capacidad para resistir la neurotoxicidad inducida por a-syn o la degeneración neuronal y las características relacionadas con la EP [293,294]. Estos datos, junto con los datos presentados anteriormente, sin duda indican que los reguladores de CMA LAMP2A y HSPA8 representan objetivos de elección para los tratamientos de la EP [192,295]. Geranilgeranilacetona, un compuesto isoprenoide acíclico no tóxico que se ha aplicado clínicamente como fármaco antiulceroso en países asiáticos y es un inductor conocido de HSP que actúa a través de la activación del factor de transcripción de choque térmico-1, forbol 12-miristato { {15}}acetato y otros, podrían representar moléculas exploratorias para tratar la EP a través de la modulación de la vía CMA [296]. Como se indicó anteriormente, numerosas moléculas que se dirigen a la mitofagia o las vías de autofagia lisosomal están bajo investigación en estudios preclínicos o clínicos (Tablas 3 y 4). Sin embargo, hasta donde sabemos, ninguno de ellos ha sido aprobado y/o ya se aplica en el tratamiento de la EP.

4. En espera de respuestas satisfactorias: investigaciones futuras

Un número significativo de nuevas líneas de investigación sugieren nuevas vías de investigación centradas en la autofagia. En el contexto específico de la enfermedad de Parkinson, revisamos anteriormente algunos de los resultados clave que indican que dirigirse a las vías de mitofagia y CMA podría ser un medio para proteger contra la toxicidad relacionada con -syn (el Apéndice B proporciona una declaración de importancia general). Sin embargo, subsisten algunas limitaciones, relacionadas tanto con el desarrollo de moléculas farmacológicas eficientes, con su administración, como con algunas consideraciones teóricas.

De hecho, muy pocas moléculas son selectivas para un tipo de autofagia, o incluso autofagia distinta de otras vías celulares, como la apoptosis [48,271,297-301] (Figura 4). En consecuencia, la mayoría de las moléculas pueden presentar efectos secundarios no deseados, especialmente cuando se administran diariamente a medio o largo plazo a pacientes con EP. La estabilidad de un compuesto también puede representar una limitación para su uso. En general, la vida media en el cuerpo es de alrededor de 10-25 min, especialmente en el hígado. Debe mencionarse, sin embargo, que en la mayoría de los órganos y tejidos, la inducción de la formación de autofagosomas es muy rápida. Por lo tanto, la activación de la autofagia sigue siendo una estrategia objetivo racional cuando se acumulan proteínas agregadas. Además, los autofagosomas generalmente se reciclan rápidamente. Esto representa una ventaja con respecto a posibles eventos tóxicos vinculados a las consecuencias de la autofagia inducida/activada. Sin embargo, también puede ser una limitación, en el sentido de que será necesario prolongar los periodos de tratamiento. De hecho, en el caso particular de las neuronas, la biogénesis del autofagosoma es extremadamente compleja, y se ha descrito cierta heterogeneidad según el compartimento neuronal considerado. Este aspecto sigue siendo un tema de debate. También se requiere más información in vivo sobre la formación y la dinámica del autofagosoma en los sistemas en desarrollo frente a los maduros [302].

La autofagia es un proceso compartimentado muy dinámico; puede aumentar en ciertos órganos y tejidos pero disminuir en otros órganos del mismo sujeto. Esta activación diferencial se ha descrito en varios modelos de inflamación crónica y enfermedades autoinmunes, por ejemplo, en modelos murinos del síndrome de Sjogren [303], polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica [304] e inflamación crónica de las vías respiratorias inducida por ácaros del polvo doméstico [305]. Con respecto a las neuronas, como se indicó anteriormente, la autofagia es aún más compleja, con etapas específicas de la vía que ocurren en distintos compartimentos subcelulares. Como consecuencia, tratar a un individuo con un compuesto para inducir o inhibir la autofagia puede tener una variedad de efectos individuales. Debido a esta variedad de efectos, tratar a un sujeto con un inhibidor puede restaurar niveles anormalmente débiles de actividad autofágica en otro tejido, como lo ilustra el efecto del péptido modulador de CMA P140 [303-305]. P140, que se dirige a CMA y probablemente indirectamente a la macroautofagia, ha mostrado un efecto corrector sobre la actividad alterada de CMA, pero no muestra ningún efecto sobre el proceso de autofagia basal, bien equilibrado y vital. Este péptido terapéutico se evalúa actualmente en ensayos clínicos de fase III para el lupus.colesterol cistancheOtra cuestión crítica que surge es el momento del tratamiento con respecto al curso de la enfermedad. ¿Qué tan temprano debemos intervenir para ver la eficacia? Este aspecto no ha sido realmente resuelto y plantea la cuestión general del beneficio-riesgo de tales tratamientos. La funcionalidad de la autofagia que disminuye con la edad también representa un aspecto que debe tenerse en cuenta en cualquier tratamiento de la EP basado en la autofagia.

5. Conclusiones generales

Aunque las consideraciones descritas en esta revisión resaltan algunas lagunas en nuestra comprensión y apreciación del potencial de los moduladores de la autofagia para tratar la EP, varias moléculas son prometedoras para futuros tratamientos específicos. Un aspecto importante a destacar aquí es que estas moléculas actúan sobre un mecanismo celular y no sobre el daño final inducido. Por lo tanto, podrían incluirse en el tratamiento temprano, o incluso como parte de estrategias preventivas, para evitar o detener el desarrollo de la enfermedad.

Curiosamente, además de las moléculas descritas anteriormente en el contexto de la EP, otras que se dirigen a la autofagia han mostrado efectos beneficiosos contra las enfermedades neurodegenerativas [306-309], y posiblemente podrían considerarse para revisar sus indicaciones. Estos incluyen, por ejemplo, referencia, Lu AE58054/idalopirdina, SB-742457, latrepirdina, MCI-186/Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662,RSVA314, RSVA405, AUTEN{{9} }, cistatina C, MSL, Digoxina, FTY720, carbamazepina, cimetidina, clonidina, verapamilo, SMER28,BRD5631 y AUTEN-67, entre otros. Sin embargo, su selectividad, eficacia y seguridad deben demostrarse en el contexto de la EP. Se está realizando un trabajo extenso para descubrir nuevos compuestos químicos potentes para el tratamiento de la EP [308,310]. Los nuevos objetivos que están estrechamente relacionados con las vías de autofagia también podrían resultar relevantes en la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, la N-acetil- -D-glucosaminidasa ligada a la proteína O (O-GlcNAcase) [311,312].

Desde un punto de vista técnico, vale la pena recordar aquí que es muy recomendable estudiar la eficacia de estas novedosas estrategias en varios modelos independientes, tanto in vitro como in vivo, si esperamos lograr resultados reproducibles y, en el contexto de la autofagia. , para monitorear varios biomarcadores relevantes [313-315], así como para medir el flujo autofágico [79,80].

La EP afecta a {{0}} individuos por cada 1000 en la población general en cualquier momento. Su prevalencia aumenta con la edad. En los países industrializados, se estima que la enfermedad afecta al 0,6 por ciento -0,8 por ciento de los individuos de 65-69-años y al 2,6 por ciento -3,5 por ciento de los 85-89-años. viejos Actualmente, no existe una prueba específica para diagnosticar la EP y no se puede curar. Los medicamentos (fármacos dopaminérgicos), así como un tratamiento quirúrgico únicamente, actúan sobre los síntomas. El objetivo final de las investigaciones en curso es desarrollar terapias, idealmente no invasivas, que puedan volver a sintonizar las vías de degradación celular responsables de eliminar las proteínas anormalmente plegadas o agregadas que son tóxicas para las neuronas. Apuntar a la autofagia sin alterar otras vías celulares vitales es un desafío que puede lograrse en la EP y otras enfermedades neurodegenerativas si se pueden aplicar y administrar moléculas seguras y selectivas de manera adecuada.

Este artículo está extraído de Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells