La excreción urinaria basal de angiotensinógeno predice el deterioro de la función renal en pacientes con enfermedad renal crónica

Abstracto:

ObjetivoEl sistema renina-angiotensina (RAS) intrarrenal se activa en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), y los niveles de angiotensinógeno urinario (AGT), un marcador sustituto de la activación del RAS intrarrenal, se asocian con la presión arterial (PA) y la excreción urinaria de albúmina. . Además, se ha demostrado que los cambios en los niveles de AGT en orina se correlacionan con los cambios anuales en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en pacientes con diabetes tipo 2 y que los niveles elevados de AGT en orina en pacientes diabéticos tipo 2 con albuminuria son un factor de alto riesgo. factor de riesgo para el empeoramiento de las complicaciones renales y cardiovasculares. Sin embargo, si los niveles iniciales de AGT en orina predicen o no el deterioro de laFunción del riñónen todopacientes con ERCno esta claro.

MétodosWe recruited 62 patients with CKD whose eGFR was >15 ml/min/1,73 m2 . Realizamos una monitorización ambulatoria de la PA de 24- horas a intervalos de 30- minutos y una recolección diaria de orina para examinar los niveles urinarios de AGT y la excreción de albúmina y medimos los niveles de angiotensina II plasmática (Ang II), un marcador sustituto de la sangre circulante. RAS. Además, se siguieron los cambios anuales en la TFGe durante 3,4 ± 1,5 años.

Resultados Los cambios anuales en la TFGe se asociaron significativa y negativamente con los niveles de AGT en orina (r=-0.31, p=0.015), así como con la edad, la PA sistólica y los niveles de albúmina en orina. Por el contrario, los cambios anuales en la TFGe no se correlacionaron con los niveles plasmáticos de Ang II. Además, al dividir a los pacientes en cuartiles según los niveles de AGT en orina, los pacientes con los niveles de AGT en orina más altos mostraron una disminución progresiva en la TFGe.

ConclusiónEstos resultados sugieren que los niveles basales elevados de AGT en orina pueden predecir la disfunción renal en pacientes con ERC.

Palabras clave:enfermedad renal crónica, sistema renina-angiotensina intrarrenal, pronóstico renal,urinario

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Introducción

el circulantesistema renina-angiotensina(RAS) juega un papel fundamental en la regulación de la presión arterial y la homeostasis del sodio (1). En varios órganos se ha caracterizado un RAS específico de tejido, independiente del RAS circulante. Los investigadores han informado que el RAS intrarrenal se activa en algunos modelos animales y pacientes conenfermedad renal crónica(ERC) o hipertensión y que la activación del RAS intrarrenal está íntimamente involucrada en la fisiopatología dedaño renal (2-6).

El angiotensinógeno (AGT) es el único sustrato conocido de la renina, la enzima limitante de la velocidad del RAS. Los niveles de AGT influyen en la activación de RAS, ya que están cerca de la constante de Michaelis-Menten para la renina (7, 8), y se informa que la AGT urinaria es un biomarcador útil que refleja la actividad de RAS intrarrenal y la gravedad de la ERC (2, 5, 6, 9-13).

Recientemente, Lee et al. Reclutó a 91 pacientes con diabetes tipo 2 que fueron seguidos durante 52 meses y encontró que los cambios en la AGT urinaria se correlacionaban con una disminución de la función renal (14). Además, Sawaguchi et al. informaron que los niveles elevados de AGT en orina en pacientes diabéticos tipo 2 con albuminuria eran un factor de riesgo para el empeoramiento de las complicaciones renales y cardiovasculares (15). Sin embargo, no está claro si los niveles iniciales de AGT en orina predicen o no el deterioro de la función renal en todos los pacientes con ERC, independientemente de la causa de la ERC.

Por lo tanto, en el presente estudio, examinamos las relaciones entre los niveles iniciales de AGT en orina y los cambios anuales en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en cuartiles de acuerdo con los niveles iniciales de AGT en orina.

Materiales y métodos

Pacientes

Este estudio fue aprobado por el comité de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Hamamatsu y se adhirió a los principios de la Declaración de Helsinki. Reclutamos consecutivamente a 111pacientes con ERC20-80 años que ingresaron en nuestro hospital para una investigación minuciosa mediante una biopsia renal y cuya excreción urinaria basal de AGT se había medido para evaluar la función RAS en el riñón entre enero de 2012 y diciembre de 2016. Excluimos a 25 pacientes con ERC. cuyo eGFR fue<15 mL/min/1.73 m2 (CKD stage 5) because those patients were introduced to dialysis or underwent a kidney transplant within less than 1 year and annual follow-up was not expected. In addition, we excluded 24 patients with CKD whose 1-year follow-up data were not obtained for reasons such as switching hospitals. We ultimately evaluated 62 patients with CKD in this study (Fig. 1). The patients were followed up annually in our outpatient department until December 2018. Written informed consent was obtained from all patients. 

Protocolos de estudio

Al ingreso, se realizó una monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) mediante un dispositivo automático (TM-2431; A y D, Tokio, Japón) durante 24 horas con intervalos de 30-min, y se recogieron muestras de sangre. a las 6:00 AM al finalizar el MAPA después de que los pacientes con ERC hubieran descansado en decúbito supino durante al menos 15 minutos. También se obtuvieron muestras de orina durante todo el día en que se realizó la MAPA. Las muestras de sangre se centrifugaron a 3000 rpm a 4 grados durante 10 minutos, mientras que las muestras de orina se centrifugaron a 1500 rpm a 4 grados durante 5 minutos. Ambas muestras se almacenaron a -80 grado hasta que se realizaron los ensayos. Estos experimentos se realizaron como se describió anteriormente (2, 16-18). Posteriormente, los pacientes fueron seguidos anualmente en nuestro departamento ambulatorio.

Datos clinicos

Los datos clínicos del paciente, incluyendo edad, sexo e índice de masa corporal (IMC), se registraron en el momento del ingreso. Durante 24-hora MAPA, la PA se midió de forma no invasiva cada 30 minutos, como se describe anteriormente. Las concentraciones de creatinina sérica y urinaria se midieron en el laboratorio clínico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Hamamatsu, Hospital Universitario. Los niveles de AGT urinaria, que se sabe que es un marcador sustituto de la actividad RAS intrarrenal (2, 5, 6, 9-13), se midieron utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas como se describió anteriormente (19). Las concentraciones de albúmina en orina y los niveles de angiotensina II (Ang II) en plasma se determinaron mediante un radioinmunoensayo (SRL, Tokio, Japón). Las concentraciones de creatinina sérica se midieron en sangre extraída a las 6:00 a. m. y la eGFR se calculó utilizando las concentraciones de creatinina sérica en la ecuación japonesa eGFR (20). Se calcularon las relaciones de excreción urinaria de AGT/creatinina (AGT/Cr). La tasa de cambio anual en la TFGe (mL/min/1,73 m2 /año) se determinó a partir de la pendiente calculada mediante un análisis de regresión lineal de la TFGe medida para cada individuo anualmente durante el seguimiento, como se describió anteriormente (14, 15). .

Análisis estadístico

Los resultados se expresan como desviación estándar. Se realizó la prueba de Shapiro-Wilk para examinar si las variables estaban distribuidas normalmente o no. Debido a que los niveles de excreción urinaria diaria de albúmina y AGT/Cr urinaria no estaban distribuidos normalmente, se aplicó una transformación logarítmica. Se evaluaron las correlaciones entre el cambio anual en la TFGe y la edad, el sexo, el IMC, la presión arterial sistólica y diastólica, la frecuencia cardíaca y los niveles basales de la TFGe, la excreción urinaria diaria de albúmina, la Ang II plasmática y la AGT/Cr urinaria al ingreso. utilizando la prueba de correlación momento-producto de Pearson. Se realizaron análisis de regresión lineal múltiple para evaluar las relaciones entre el cambio anual en la TFGe y los niveles basales de AGT/Cr en orina. La edad, el sexo, el IMC y la TFGe inicial se seleccionaron como variables independientes, ya que estos parámetros se incluían comúnmente en los análisis de regresión lineal múltiple.

Luego dividimos a todos los pacientes en cuartiles según la excreción urinaria inicial de AGT/Cr. Posteriormente, se realizó una comparación entre estos cuatro grupos mediante un análisis de varianza (ANOVA) con la prueba Tukey-Kramer HSD o la prueba de Games Howell. Se realizaron análisis de covarianza para examinar la asociación entre los cuartiles de la excreción urinaria inicial de AGT/Cr y el cambio anual en la TFGe ajustada por edad, sexo, IMC y TFGe inicial. Consideramos valores de p<0.05 to indicate statistical significance. Statistical analyses were performed using the IBMⓇSPSSⓇ software program, version 25 (IBM, Armonk, USA).

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