Campo de batalla: Trastornos renales crónicos Enfermedad mineral y ósea: obsesión por el calcio, vitamina D y confusión con los aglutinantes

Csaba P. Kovesdy, Rajnish Mehrotra y Kamyar Kalantar-Zadeh

La osteodistrofia renal es una complicación importante encrónicoriñónenfermedad. Esta condición se conoce como trastornos minerales y óseos encrónicoriñónenfermedad, principalmente debido a su amplio impacto, incluida una asociación con una mayor mortalidad y morbilidad no relacionada con los huesos. Debido a que la mayoría de las anomalías que caracterizan los trastornos minerales y óseos encrónicoriñónenfermedad(por ejemplo, hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo secundario) son susceptibles de intervenciones terapéuticas, este campo también ha estado en la mira de muchas compañías farmacéuticas. El advenimiento de una serie de nuevas opciones terapéuticas para los trastornos minerales y óseos en la enfermedad renal crónica ha ampliado nuestro arsenal pero también ha resultado en una intensa batalla de marketing entre las compañías farmacéuticas. La escasez de ensayos controlados aleatorios en este campo ha permitido que las distintas empresas promuevan unilateralmente datos que se ajusten a sus necesidades e intenten desacreditar los datos que respaldan los productos de sus competidores. Aunque esta actitud se espera y se considera aceptable en una sociedad de consumo, a nivel científico, ha resultado en una audiencia polarizada y, a menudo, confundida: los nefrólogos en ejercicio. Este artículo proporciona una descripción histórica de cómo el campo de los trastornos minerales y óseos encrónicoenfermedad del riñonha evolucionado desde un punto de vista farmacéutico, con un énfasis crítico en los momentos clave que dieron lugar al clima enconado actual. También se evalúan cuáles son las preguntas clave sin respuesta en este campo y se brindan soluciones prácticas a los temas discutidos.

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Pocos órganos defectuosos tienen un impacto tan amplio como elriñones, pero ninguna de las consecuencias deletéreas decrónicoriñón enfermedad(ERC) ha tenido una historia tan intrigante y enrevesada como lo que se conoce como los "trastornos minerales y óseos" delERC(CKD-MBD) (1), que engloba conceptos tan tradicionales como la osteodistrofia renal y el hiperparatiroidismo secundario (SHPT). Como una de las primeras complicaciones descritas de la uremia, CKD-MBD ha disfrutado de la atención exclusiva de la comunidad de nefrología. Esto no solo se debe a la hermosa y compleja interrelación del calcio, el fósforo, la vitamina D y la hormona paratiroidea (PTH), sino también a la creciente evidencia que muestra un vínculo entre varios aspectos de la CKD-MBD y los resultados adversos, especialmente en pacientes que se someten a mantenimientodiálisis(2,3).

Con la mayoría de las anomalías de CKD-MBD susceptibles de intervenciones terapéuticas y sin estudios que demuestren la superioridad inequívoca de cualquier régimen de tratamiento, las compañías farmacéuticas han atacado agresivamente a los profesionales de la salud que intentan utilizar cualquier evidencia científica disponible para promocionar sus productos. Los esfuerzos competitivos de muchas de estas empresas llevaron a que los médicos, enfermeras y dietistas fueran bombardeados con una gran cantidad de información sobre el manejo de CKD-MBD, que a menudo es contradictoria y tal vez comercialmente sesgada. Como resultado, tanto los proveedores como los pacientes están algo confundidos acerca de cuál es el mejor manejo para CKD-MBD. En este artículo, brindamos una descripción general crítica de cómo ha evolucionado el panorama actual de CKD-MBD desde un punto de vista farmacéutico y evaluamos cuáles son los problemas más urgentes para los profesionales en este campo.

Evolución de la osteodistrofia urémica

Durante mucho tiempo se ha reconocido que la osteodistrofia renal es una característica destacada del síndrome urémico. Hasta hace poco, se consideraba que el HPTS era la anomalía central que conduce a la enfermedad ósea asociada con la uremia. En las tres décadas anteriores, los expertos han discutido sobre la importancia relativa de la hiperfosfatemia, la hipocalcemia y la deficiencia de vitamina D en la génesis de este HPTS (4–8). Por lo tanto, el SHPT había sido manejado mediante la provisión de suplementos de calcio (en forma de suplementos orales y a través de concentraciones de calcio en el dializado de hasta 3,5 mEq/L) y vitamina D activa en forma de calcitriol sintético (en los Estados Unidos) y alfacalcidol (en Europa) (9–11). Hasta mediados de la década -1980, la hiperfosfatemia se controlaba con quelantes de fósforo que contenían aluminio y restricción de fósforo en la dieta (8). Los datos emergentes sobre las consecuencias adversas de los aglutinantes a base de aluminio (demencia, anemia refractaria y osteomalacia [12,13]) hicieron que los medicamentos a base de calcio fueran los aglutinantes de elección a principios de la década de 1990 con el supuesto beneficio adicional de suprimir aún más la producción de PTH (14 ).

Cambio de paradigma en el manejo de la osteodistrofia renal

Dos eventos importantes a mediados-1990condujeron a un cambio drástico de paradigma en el régimen de gestión anterior. Primero, el advenimiento de la llamada "enfermedad ósea de bajo recambio (adinámica)", que se atribuyó a una supresión excesiva de la secreción de PTH por la administración de calcitriol e hipercalcemia y/o "carga de calcio" por la ingesta elevada de calcio y la concentración suprafisiológica de calcio en el dializado (15). En segundo lugar, se encontró que la calcificación vascular era muy prevalente en pacientes con ERC y se asociaba con una supervivencia deficiente (16,17); esto también se encontró asociado con un nivel más alto de calcio sérico y una mayor ingesta de calcio en algunos (17–19) pero no en todos los estudios (20–24). Como resultado de la consiguiente carga de calcio, la concentración de calcio en el dializado disminuyó de 3,5 a 2,5 mEq/L para el cambio de milenio, y ha surgido un movimiento significativo hacia el uso de aglutinantes no basados ​​en calcio (25).

Estos eventos coincidieron con varios estudios observacionales importantes que mostraron que la hiperfosfatemia y el SHPT se asociaron con un aumento de la mortalidad (3,26), lo que aumentó el riesgo de intervenciones terapéuticas dirigidas a las anomalías de CKD-MBD. Aunque ningún ensayo clínico ha examinado el impacto de la reducción del fósforo sérico o la PTH en la mortalidad, la confluencia de datos de observación creó un mercado que estaba listo para la aparición de nuevos productos farmacéuticos que podrían reducir el fósforo sérico y la PTH sin aumentar el calcio sérico, incluidos clorhidrato de sevelamer (Renagel; Genzyme, Cambridge, MA) como el primer aglutinante de noaluminio sin calcio aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) (27) y las generaciones más nuevas de vitamina D activa con efectos calcémicos menos prominentes, como el paricalcitol ( Zemplar; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), doxercalciferol (Hectorol; Genzyme) (28) y paricalcitol (29) (Figura 1). Por lo tanto, siguió una lucha implacable contra el calcio como el miembro más nuevo del "eje del mal" (hipercalcemia, hiperfosfatemia e hiperparatiroidismo), con un tono unificado de varias compañías farmacéuticas importantes. El lado anticalcémico del frente de batalla se fortaleció aún más con la aprobación por parte de la FDA del primer agonista del receptor sensible al calcio, cinacalcet (Sensipar; Amgen, Thousand Oaks, CA) (30).

En el lado más débil del campo de batalla estaban los fabricantes de los aglutinantes tradicionales a base de calcio, como el acetato de calcio (Phoslo; Fresenius Medical Care North America, Walnut Creek, CA), que tuvieron que defenderse de la alianza anti-calcio. Algunos tradicionalistas no encontraron los datos emergentes suficientemente convincentes para abandonar su paradigma basado en calcio de dos décadas de antigüedad a una velocidad tan alta (31). Los leales al calcio y sus partidarios farmacéuticos también intensificaron sus esfuerzos defensivos y patrocinaron sus propios estudios para demostrar que los viejos (y, por cierto, económicos) aglutinantes a base de calcio todavía son dignos de consideración (32,33). Se ha agregado combustible a este fuego por la incapacidad del estudio Dialysis Clinical Outcomes Revisited (DCOR) y de un metanálisis para demostrar una ventaja de supervivencia con clorhidrato de sevelamer sobre los aglutinantes a base de calcio (34,35) y por datos preliminares del Estudio de evaluación de Renagel de acetato de calcio-2 (CARE-2) que sugiere que el beneficio del clorhidrato de sevelamer sobre los aglutinantes que contienen calcio puede estar relacionado con la reducción del colesterol y no con la carga de calcio de este último (36). Un pequeño ensayo controlado aleatorizado (RCT, por sus siglas en inglés) reciente en pacientes que tenían ERC y aún no estaban en diálisis también indicó que la calcificación de la arteria coronaria en pacientes que fueron tratados con carbonato de calcio mostró una progresión idéntica a la de los pacientes no tratados, por lo que se cuestionó la papel de la ingesta de calcio en el proceso de calcificación; sin embargo, el resultado más favorable se observó en el grupo tratado con clorhidrato de sevelamer (que no mostró progresión de la calcificación), incluso sin cambios significativos en los niveles de lípidos en sangre (37). Los resultados mixtos de estos ECA sugieren que la cuestión de cuál podría ser la cantidad ideal de ingesta de calcio está lejos de resolverse. Faltan estudios de balance de masa de calcio en pacientes de diálisis contemporáneos; A falta de tales estudios, es muy difícil hacer afirmaciones acerca de lo que significa "demasiado" o "muy poco" consumo de calcio. La vía de ingesta puede ser otra cuestión importante, dado que cualquier detrimento propuesto de la ingesta de calcio puede hasta cierto punto ser contrarrestado por los beneficios de la reducción de fosfato con la ingesta oral pero no con la administración parenteral (como con el dializado).

Durante esta fase actual de la batalla, varios estudios patrocinados por la industria farmacéutica competidora han presentado resultados que respaldan los argumentos presentados por el fabricante pertinente (32,36,38–40). La batalla se volvió feroz con volantes masivos opuestos y cartas a los nefrólogos de compañías competidoras que desacreditaban los datos de las demás, especialmente durante el período posterior a la publicación de los principales resultados del ensayo DCOR (34). Estas actividades instigaron un grado creciente de confusión tanto entre los pacientes con ERC como entre los nefrólogos, que a veces no estaban seguros de cómo traducir todos los datos a la práctica clínica. Sin embargo, el nuevo paradigma anticalcémico pareció convertirse en la tendencia dominante, disfrutando de las bendiciones de las primeras pautas de la Iniciativa de calidad de los resultados de la enfermedad renal (K/DOQI) sobre el metabolismo óseo y mineral en 2003, y ha tenido un gran impacto en nuestro patrón de práctica actual ( 25).

Campo de batalla confundido

Recientemente, la guerra contra el calcio, una vez enfocada y directa, se ha vuelto confusa, ya que varios otros productos farmacéuticos se han abierto camino en el mercado de la ERC. En cuanto a los aglutinantes, se han aprobado o están a la espera de aprobación nuevos aglutinantes sin calcio, como el carbonato de lantano (Fosrenol; Shire Pharmaceuticals, Hampshire, Reino Unido) (41) u otros productos a base de metales (42) (Figura 1) . Esto ha abierto nuevos frentes de batalla entre los mismos aglutinantes no cálcicos, desplazando el debate hacia temas como la seguridad a largo plazo del carbonato de lantano (43) o el empeoramiento de la acidemia observado con el clorhidrato de sevelamer (44). Se están realizando esfuerzos para obtener la aprobación de la FDA para el carbonato de sevelamer (Renvela; Genzyme). Se espera que en un futuro cercano salgan aglutinantes adicionales con características diversas (Figura 1).

En el frente de la vitamina D, la llegada del doxercalciferol (Hectorol) (45) al mercado de los EE. UU. ha interrumpido el mensaje previamente enfocado de que el paricalcitol de vitamina D activa de tercera generación es el mejor de todos. Se produjo un debate un tanto artificial sobre la pertenencia del doxercalciferol a una generación evolucionada de compuestos de vitamina D "activos" que superan al calcitriol frente a que es una mera prohormona por debajo de su rango; esto ha generado más confusión entre los nefrólogos y dietistas de base. La batalla se ha vuelto aún más complicada ya que el agonista del receptor sensible al calcio cinacalcet (Sensipar) ha surgido como una terapia alternativa prometedora para el HPTS (30). Por lo tanto, la alianza anti-calcio, una vez unificada, parece estar sufriendo luchas internas entre sus propios miembros.

Varios estudios observacionales recientes han demostrado que la administración de cualquier dosis de cualquier vitamina D activa se asocia con una supervivencia significativamente mejor, independientemente del nivel de calcio, fósforo o PTH; estos estudios, a su vez, podrían haber restado importancia a los peligros de la carga de calcio (3,46,47). Como parte de la misma tendencia, análisis epidemiológicos más recientes han reabierto la pregunta sobre el rango óptimo de calcio sérico (3). Además, estudios en pacientes con ERC no dependientes de diálisis han encontrado que la calcificación vascular puede ser independiente de niveles séricos elevados de calcio (20,22–24). Claramente, también hay evidencia que implica la hipercalcemia y la ingesta de calcio en la calcificación coronaria (17–19,37), y los estudios mencionados anteriormente simplemente complementan el cuadro de una enfermedad compleja, pero aún es muy común ver solo un lado. de la historia incluida en las presentaciones que tratan sobre las consecuencias de CKD-MBD, y es fácil ver cómo esto generaría confusión o resentimiento en la audiencia.

¿Qué hacer a continuación?

No se puede negar que el campo de CKD-MBD se ha convertido en un campo de batalla complicado en los últimos años. Que el sector farmacéutico escoja a partir de datos emergentes tampoco debería sorprender a los nefrólogos. Desafortunadamente, la escasez de ensayos clínicos en este campo permitirá un énfasis continuo en los estudios que utilizan diseños observacionales o criterios de valoración alternativos. Debido a que ninguno de estos ofrece respuestas que se consideren definitivas, es probable que veamos una continuación del estilo actual de debate. Para complicar más las cosas, se alega ampliamente que los conflictos de intereses financieros han ensombrecido las recomendaciones de los expertos; Es probable que esto siga siendo un problema persistente que podría ofrecer formas de tratar de desacreditar opiniones científicamente sólidas o hallazgos de investigación (48). Esto ha culminado en una serie reciente de debates abiertos sobre el NacionalRiñónlas guías K/DOQI de la Fundación (NKF), donde se cuestionaba la independencia de la influencia farmacéutica del proceso e incluso de los expertos involucrados en el proceso (48,49). La participación sustancial de las compañías farmacéuticas en el proceso de financiación hace concebible que se sigan lanzando críticas similares a las futuras directrices revisadas de CKD-MBD de la NKF o laRiñónEnfermedad: Mejorando los Resultados Globales (KDIGO) (1,25).

Entonces, ¿cuál es el mejor curso de acción para el manejo de CKD-MBD? No hay una respuesta clara a esta pregunta. En un mundo perfecto, podríamos estar desprovistos de sesgo farmacéutico al tener un ECA patrocinado de forma independiente que examine los puntos finales duros relacionados con todas las posibles intervenciones para establecer la mejor estrategia de tratamiento. Desafortunadamente, es poco probable que esta comparación directa de las numerosas estrategias de gestión suceda en un futuro cercano. En el lado positivo, las diversas anomalías que caracterizan la CKD-MBD son tratables, y existe un armamento cada vez mayor disponible para nosotros para facilitar estos tratamientos (Figura 1). Todavía hay una serie de preguntas que deberán responderse para que podamos tener una comprensión clara de cuáles deben ser los puntos finales de la terapia y cuáles son los mejores regímenes de tratamiento (Tabla 1).

Finalmente, ¿existe una solución viable a los problemas que mencionamos? El primer paso hacia una solución es sintetizar lo que sabemos y, aún más importante, reconocer las deficiencias de nuestro conocimiento (Cuadro 1). Los tratamientos que prescribimos nacen del deseo de hacer lo mejor para nuestros pacientes y se basan en nuestro conocimiento de la medicina. Muchas de las preguntas a las que nos enfrentamos al tratar la CKD-MBD nunca tendrán respuestas definitivas (definidas como prueba a través de RCT), pero esto no es motivo de nihilismo terapéutico. El conocimiento puede ser significativo incluso sin RCT y debe permitir la toma de decisiones acertadas con miras al mejor interés del paciente. Necesitamos usar las limitaciones de nuestro conocimiento para limitar el alcance de nuestra toma de decisiones en la medida en que sigamos ante todo el principio básico de "no hacer daño". Así, nuestra opinión es que la solución a los problemas enumerados no es una simple guía de práctica clínica sino los principios más universales de escrupulosidad y diligencia. En lo que se refiere a la estudiosidad, reconocemos las presiones diarias a las que se enfrentan los médicos atareados, lo que hace que el estudio en profundidad de los muchos campos de la nefrología de forma continua sea una tarea abrumadora. Por lo tanto, desde un punto de vista práctico, el K/DOQI patrocinado por la NKF y las próximas directrices KDIGO sobre CKD-MBD probablemente sean las mejores herramientas disponibles siempre que los profesionales entiendan las muchas áreas de incertidumbre y controversia. Desacreditar estas directrices en su totalidad debido a su financiación por parte de la industria farmacéutica puede ser injusto e inapropiado. Sin embargo, los defensores de las guías de práctica clínica también deben reconocer que la colaboración con el sector farmacéutico se ha convertido, sin duda, en el talón de Aquiles de estos procesos. Una colaboración equilibrada, transparente y de no intervención en la que la industria apoye el proceso en lugar del conjunto específico de pautas que involucran sus productos puede disminuir la percepción de conflicto de intereses.

Divulgaciones

CPK ha recibido honorarios de Genzyme, Inc., el fabricante de clorhidrato de sevelámero (Renagel), y de Amgen, Inc., el fabricante de clorhidrato de cinacalcet (Sensipar), y ha recibido una subvención de Abbott Laboratories, el fabricante de Paricalcitol (Zemplar ). RM ha recibido honorarios y subvenciones de Genzyme, Inc., y ha recibido subvenciones y honorarios de Shire Pharmaceuticals, el fabricante de carbonato de lantano (Fosrenol), y se desempeña como consultor. KK-Z. ha recibido honorarios o subvenciones de Genzyme, Inc., Shire Pharmaceuticals y Abbott Laboratories.

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Referencias

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