Efectos beneficiosos de los suplementos cetogénicos exógenos sobre los procesos de envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, parte 2

Los SIRT y AMPK también desempeñan un papel en la modulación de la esperanza de vida. La activación de las vías mediadas por AMPK por niveles bajos de energía tiene un papel en la inhibición de la producción de glucosa, el aumento de la actividad de la beta-oxidación (quema de grasa) y la promoción de las funciones mitocondriales y la biogénesis mitocondrial [79,80] (Figura 1).

Como principales productoras de energía dentro de la célula, las mitocondrias tienen un impacto que va mucho más allá. En los últimos años, cada vez más estudios han demostrado que la función de las mitocondrias está estrechamente relacionada con nuestra capacidad cognitiva y memoria. Esta conexión ofrece una nueva forma de comprender mejor y prevenir el deterioro cognitivo y la pérdida de memoria.

El papel de las mitocondrias va más allá de la reproducción y el mantenimiento de la función celular. Una nueva investigación muestra que las mitocondrias son cruciales para regular el metabolismo celular, reducir el daño celular y mantener la salud. Su conexión con la memoria, las capacidades cognitivas y más se debe a su papel fundamental en el proceso de suministro de energía dentro de las células. Las células cerebrales se encuentran en un estado de alto consumo de energía y requieren una gran cantidad de energía para mantener sus actividades metabólicas normales. Un suministro insuficiente de energía afectará la supervivencia y el funcionamiento de las neuronas, provocando problemas como la pérdida de memoria y el deterioro cognitivo.

La función de las mitocondrias se ve afectada por una variedad de sustancias y actividades vitales. Por ejemplo, el ejercicio y la pérdida de peso favorecen la proliferación y el funcionamiento eficiente de las mitocondrias. Una nutrición adecuada y una mayor ingesta de alimentos ricos en antioxidantes también pueden mejorar la eficiencia del trabajo mitocondrial y reducir el daño celular.

Aunque la función mitocondrial está relacionada con nuestra memoria y capacidades cognitivas, no todas las condiciones afectan negativamente a las mitocondrias. Evitar el estrés excesivo, reducir la contaminación del aire y aprender a regular las emociones positivas también están estrechamente relacionados con la salud mitocondrial.

En resumen, las mitocondrias están integralmente vinculadas a nuestra memoria y capacidades cognitivas. Mantener buenos hábitos de vida y cuidar tu cuerpo y tu salud ayudará a mantener la salud mitocondrial y avanzar hacia la salud mental. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, el aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir el desarrollo de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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AMPK ejerce su efecto sobre el metabolismo energético mediante la fosforilación de, por ejemplo, (i) ACC (acetil-CoA carboxilasas), como ACC1, cuya inhibición de ACC1 conduce a una mejora de la oxidación de ácidos grasos/oxidación mitocondrial y la supresión de la lipogénesis; y (ii) el factor de transcripción SREBP1 (proteína 1 de unión al elemento regulador de esteroles).

El efecto inhibidor de la AMPK da como resultado una reducción de la síntesis de ácidos grasos [80]. Se sugirió que la activación de AMPK puede ser un objetivo terapéutico antienvejecimiento prometedor, por ejemplo, mediante la mejora de la disfunción mitocondrial. La activación de AMPK no solo disminuye la actividad de las vías anabólicas y aumenta la actividad de las vías catabólicas, lo que conduce a un aumento de la actividad de las vías generadoras de energía (ATP) y una disminución de los procesos que consumen energía (ATP), sino que también aumenta la esperanza de vida en pacientes diabéticos [79 ,80].

Además, un aumento en la actividad de AMPK disminuye la expresión de citocinas proinflamatorias, por lo que la modulación de la comunicación intercelular (Figura 1) mediante la inhibición de los productos finales de glicación avanzada (AGE) provocó un aumento en el nivel del factor de transcripción NF-κB (factor nuclear kappa-luz). potenciador de cadena de células B activadas) ARNm y proteína [81].

Sin embargo, la activación de AMPK puede suprimir la inflamación a través del inductor de la respuesta inflamatoria NF-κB por otras vías, por ejemplo, mediante la activación de la actividad inhibidora de SIRT1, PGC-1 (receptor activado por proliferador de peroxisomas/coactivador 1 de PPAR), FOXO y p53( proteína supresora de tumores del factor de transcripción 53) en la señalización de NF-κB o mediante la inhibición del estrés del RE (retículo endoplásmico) del activador de NF-κB y el estrés oxidativo [82]. Además, la AMPK puede aumentar la actividad de PGC-1 no solo directamente (mediante fosforilación, antes de la posterior desacetilación de PGC1- por SIRT1) [83] sino también mediante la detención del efecto inhibidor de PGC-1 de mTORC1 [66 ] (Figura 1).

También se ha demostrado que la restricción calórica puede ejercer su efecto sobre la esperanza de vida a través de las SIRT [84], por lo que las SIRT se consideran factores antienvejecimiento putativos. Los SIRT, como SIRT1 y SIRT3, pueden detectar niveles bajos de energía mediante la detección de niveles altos de NAD+. Los SIRT son histonas desacetilasas HDAC de Clase III, cuyas enzimas utilizan la coenzima NAD+ para eliminar grupos acilo de proteínas, como los residuos de acetil-lisina de histonas y no -histonas, como PGC-1, FOXO, p53 y NF-κB [69,85].

Bajo privación de nutrientes (restricción calórica), el nivel de una desacetilasa SIRT1 sensible a nutrientes está elevado (lo que, por ejemplo, aumenta la producción de glucosa hepática a través de PGC-1), pero su nivel se reduce por la sobrealimentación [86, 87].Se ha demostrado que la activación (sobreexpresión) de SIRT1 puede aumentar la esperanza de vida y tener un papel aliviador en todos los procesos relacionados con la edad (marcas distintivas) (Figura 1) y en varias enfermedades, como las enfermedades neurodegenerativas [88–90]. De hecho, se descubrió que la expresión de SIRT1 disminuye con la edad, por ejemplo en el cerebro [91].

Además, también se demostró que un nivel reducido de SIRT1 en la microglía puede provocar un deterioro cognitivo (déficits de memoria mediados por Tau) en el envejecimiento y neurodegeneración mediante la regulación positiva de IL-1 (interleucina-1) [91]. También se demostró que la restricción calórica puede atenuar la progresión de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, al disminuir la acumulación de placa A [92] y promover la longevidad y el envejecimiento saludable [93] probablemente a través de la activación de SIRT1 [93-95], mientras que una mayor ingesta calórica puede aumentar el riesgo. del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer [96].

La reducción de los niveles de SIRT1 también se demostró en la corteza parietal en pacientes con enfermedad de Alzheimer, lo que se asoció con la acumulación de A y Tau [97], mientras que la activación de SIRT1 puede suprimir la agregación de -sinucleína [98]. Se ha demostrado que la neuroprotección provocada por SIRT1- puede provocar no solo una disminución de la excitotoxicidad y la neurodegeneración [99,100] sino también una mejor esperanza de vida y una mayor esperanza de vida probablemente mediante la activación de PGC-1 (regulación de la biogénesis mitocondrial). (Figura 1) y FOXO (que mejoran la respuesta al estrés a través de la autofagia, la resistencia al estrés oxidativo y al daño del ADN y la capacidad de FOXO30 para inducir la detención del ciclo celular), así como la inhibición de p53 (regulación de la apoptosis y el ciclo celular) y SREBP1 (regulación del metabolismo de los lípidos). ) activación [6,88,101,102].

Estas vías pueden conducir a efectos de alivio en enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica a través de, por ejemplo, la desacetilación (y activación) generada por SIRT1- de PGC-1 [94].

Se ha demostrado que SIRT1 puede inhibir el envejecimiento celular a través de p53 (desacetilación, inhibiendo así tanto p53 como su actividad proapoptótica) [103] y puede modular el desarrollo (destino) de las células progenitoras neurales [104]. También se demostró que el nivel celular de NAD+ disminuía con la edad (provocado, por ejemplo, por daños acumulados en el ADN durante el envejecimiento), lo que conduce a una disminución de la actividad SIRT, disfunción mitocondrial [88,105] y desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades neurodegenerativas [106]. En consecuencia, las herramientas terapéuticas, como la administración de diferentes fármacos y terapias metabólicas, que aumentan los niveles de NAD+ pueden provocar efectos de alivio sobre los procesos y enfermedades relacionados con el envejecimiento, así como promover la longevidad [6,106] (Figura 1).

También se demostró que la mutación, falta de variantes genéticas o inactivación del receptor de insulina/IGF-1, así como la restricción calórica (inhibiendo la señalización de insulina/IGF-1)(Figura 1), prolonga la vida útil, no solo en diferentes animales, como ratones pero también en humanos [6,107,108] a través de la vía PI3K (fosfatidil inositol-3-quinasa)/Akt/FOXOs que promueve la defensa contra el estrés.

En estas condiciones (p. ej., disminución del nivel de insulina provocada por la restricción calórica), los FOXO no fosforilados pueden transportarse al núcleo para promover la transcripción de varios genes (es decir, su fosforilación impide su translocación al núcleo), lo que conduce a una mayor resistencia al estrés, detención del ciclo celular y daño. reparación y mayor longevidad (vida útil) [72,109].

2.2. Acortamiento de los telómeros e inestabilidad del genoma

La reducción de la longitud de las secuencias repetitivas de ribonucleoproteínas en los extremos distales de los cromosomas eucarióticos (telómeros) durante la división celular se demostró durante el envejecimiento fisiológico ("natural") de los mamíferos [110].

Sin embargo, si la longitud de los telómeros es demasiado corta, puede causar daños a las moléculas de ADN, senescencia celular, disfunciones mitocondriales (disminución de la biogénesis y funciones mitocondriales, así como un aumento del nivel de ROS/especies reactivas de oxígeno a través de la represión p53-evocada de PGC). -1 /), y la inflamación, por lo tanto, envejecimiento [110-112]. También se sugirió que la activación de la actividad de la telomerasa no sólo mejora el tiempo de supervivencia y aumenta la esperanza de vida de los mamíferos [3,113] sino que también puede ser favorable para el desarrollo de células cancerosas (al disminuir la senescencia y la inmortalización) [2,114].

Por lo tanto, la senescencia provocada por telómeros más cortos y una actividad de telomerasa baja (si la hay) puede prevenir la tumorigénesis al menos en animales con una esperanza de vida larga [2]. También se sugirió que el desgaste de los telómeros puede tener un papel en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer [111]. AMPK y SIRT1 pueden atenuar el acortamiento de los telómeros relacionado con la edad a través de PGC-1 (Figura 1), lo que sugiere el papel beneficioso de la activación de AMPK/SIRT1 en enfermedades neurodegenerativas [115].

No sólo el acortamiento de los telómeros, sino también la aneuploidía cromosómica, las mutaciones somáticas y las mutaciones de copia pueden tener un papel en el daño del ADN [116]. Además, los defectos de los mecanismos de reparación del ADN (como la reparación por escisión de bases), la mutación del ADN mitocondrial y las perturbaciones de la lámina nuclear también pueden generar inestabilidad del genoma (acumulación de daño genético), disfunción celular y envejecimiento por senescencia [63,117-119], procesos que pueden evocar (o tienen un papel en) las enfermedades relacionadas con la edad [78].

De hecho, el daño al ADN puede desencadenar la aparición de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica [120]. Los cambios en la integridad y estabilidad del ADN pueden provocarse a través de efectos exógenos (por ejemplo, por agentes químicos, físicos y biológicos) e influencias endógenas (por ejemplo, por un aumento en el nivel de ROS y errores de replicación del ADN) [118].

SIRT1 tiene una influencia positiva en la reparación del ADN, por lo tanto en la inestabilidad genómica (Figura 1), lo que sugiere aliviar el efecto de la activación de SIRT1 en las enfermedades neurodegenerativas [115].

2.3. Alteraciones epigenéticas

El epigenoma contiene interruptores moleculares mediante los cuales los genes pueden activarse o inhibirse durante toda la vida [121]. Se demostró que las alteraciones epigenéticas, como los cambios en los patrones de metilación del ADN (cuya metilación es inversamente proporcional a la activación de los genes), la remodelación de la cromatina, la expresión de ARN no codificantes y las modificaciones postraduccionales de las histonas también pueden promover los procesos de envejecimiento [78,122].

Por ejemplo, se ha demostrado que la (hiper)metilación de secuencias promotoras de los genes (y en general del ADN) puede conducir al silenciamiento de genes relacionados, por ejemplo, con la apoptosis [123], mientras que la hipometilación del ADN promueve la activación de genes [124,125]. También se demostró que los cambios en el patrón de metilación del ADN (hipermetilación o hipometilación) por la edad pueden ser importantes en el mecanismo del envejecimiento [126] y usarse como un reloj de envejecimiento (p. ej., se demostró un vínculo entre la metilcitosina/metilación del ADN y la edad) [125,127 ].

Con la edad se observaron tanto una disminución global de la metilación del ADN (cuya hipometilación puede inducir inestabilidad genómica asociada a la edad y pérdida de la integridad de los telómeros) como una hipermetilación específica del sitio de las secuencias promotoras [122-124,128]. Un estudio previo demostró que la hipometilación inducida por la edad se corrigía mediante la restricción calórica [129].

Se ha sugerido que la restricción calórica puede regular positivamente la transcripción de SIRT1, lo que lleva a un aumento en la desacetilación y metilación del ADN de histonas, cuyos efectos pueden compensar la disminución tanto de la actividad de SIRT1 como de la metilación del ADN, así como un aumento en la acetilación de histonas con la edad y el aumento de la esperanza de vida. (p. ej., mediante el mantenimiento de un patrón de metilación del ADN adecuado y de la estabilidad genómica) [90,130] (Figura 1).

Las histonas acetiltransferasas (HAT) pueden unir grupos acetilo a las histonas, lo que provoca un aumento de la carga positiva y una atenuación de la interacción con el ADN y, por lo tanto, mejora la transcripción del ADN. Por el contrario, las HDAC pueden eliminar los grupos acetilo de las histonas, cuyo efecto mejora la interacción entre las histonas y el ADN, lo que resulta en una disminución de la transcripción.

En consecuencia, los antagonistas de las HDAC pueden facilitar la transcripción del ADN [131,132]. Con base en los resultados anteriores, la expresión de genes puede bloquearse (silenciarse) no sólo mediante la metilación del ADN (p. ej., metilación de secuencias promotoras de genes) sino también mediante la desacetilación de histonas, cuyo silenciamiento continuo de genes puede ser un factor importante en el envejecimiento progresivo [123 ].

Además, la metilación y desmetilación de histonas (mediante histonas metiltransferasas y desmetilasas) y la acetilación y desacetilación de histonas (mediante HAT y HDAC) pueden modular la esperanza de vida, el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad [124,133,134]. Por ejemplo, SIRT1-provoca la desacetilación de la homeobox 1 de Nk2 puede prolongar la vida útil y retrasar los procesos de envejecimiento en ratones [133]. Se ha demostrado que los inhibidores de las HDAC (HDAC de clases I, II y IV), como la tricostatina A, pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en la prolongación de la vida útil [135,136].

Además, los inhibidores de HDAC disminuyeron la muerte de las neuronas motoras, mejoraron el rendimiento motor, aumentaron el tiempo de supervivencia y prolongaron la vida en un modelo de ratón con esclerosis lateral amiotrófica [137], restauraron el aprendizaje por miedo, disminuyeron la acumulación de A y mejoraron el rendimiento cognitivo en modelos de ratón. de la enfermedad de Alzheimer [138,139] y generó neuroprotección en un modelo de enfermedad de Parkinson [140].

También se sugirió que los miARN (microARN; una clase de pequeños ARN silenciadores no codificantes, que tienen un papel en la regulación de la traducción del ARNm) pueden promover la longevidad y desempeñar un papel tanto en la neurodegeneración como en las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad [141,142]. Por ejemplo, en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer se demostró la regulación positiva de miR-181 en el hipocampo y la disminución relacionada de la expresión de SIRT1 y, como resultado, la reducción de la plasticidad sináptica [143].

Como respuesta a un daño grave y persistente en el ADN (p. ej., por estrés oxidativo), la poli(ADP-ribosa)-polimerasa-1 (PARP-1) activada añade unidades de ADP-ribosa a las histonas, lo que conduce a la promoción de la relajación de la cromatina [144], mejora la PARilación (generando polímeros PAR como efecto epigenético) en sitios de daño (alteración) del ADN [63] e induce la muerte de células neuronales mediante la modulación de la expresión génica y la disfunción mitocondrial [145].

Además, se demostró un exceso de activación de PARP1 en el envejecimiento y en enfermedades neurodegenerativas que resultan en disfunción mitocondrial, neuroinflamación, ion y desregulación de la autofagia (y mitofagia; por ejemplo, mediante la activación de mTOR) [144,146]. Por ejemplo, PARP1 mejora la inflamación a través de NF-κB, disminuye el nivel de NAD+ y la actividad SIRT1 y tiene un papel en el acortamiento de los telómeros y, como consecuencia, mejora la senescencia, lo que conduce a neurodegeneración y reducción de la esperanza de vida [144,146,147]. A medida que la actividad de SIRT1 disminuye con la edad [91], en esta condición, tanto la acetilación (activación) de PARP1 como la neuroinflamación provocada por PAPR1- pueden aumentar. Sin embargo, para conservar sus funciones mediante la preservación de los niveles de NAD+, SIRT1 es capaz de desactivar (desacetilar) Parp1 [148].

Además, se demostró una mayor expresión y activación excesiva de PARP1 en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica [145,149,150]. Como se demostró, la acumulación de A y -sinucleína puede generar la activación de PAPR1 a través de, por ejemplo, un aumento del nivel de ROS; por lo tanto, la actividad mejorada de PARP1 agrava los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson mediante la promoción de la agregación de A y -sinucleína, respectivamente [145,149].

En consecuencia, la inhibición de PARP1 puede aliviar la neuroinflamación, la desregulación de la autofagia y la disfunción mitocondrial, inhibiendo así el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la inflamación (edad) (o aliviar sus síntomas), por ejemplo, mediante la activación de SIRT1 [146,151].

También se demostró que un aumento en el nivel de HB puede provocar una regulación genética epigenética (postraduccional) mediante la hidroxibutirilación de histonas, lo que da como resultado la regulación de la expresión génica, adaptando así las células a una fuente de energía celular alterada [152].

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