Además de ser un problema económico y social, el envejecimiento es predominantemente un problema médico

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Resumen:El envejecimiento de la piel está asociado con la acumulación de células senescentes y está relacionado con muchos cambios patológicos, incluida la disminución de la protección contra los patógenos, una mayor susceptibilidad a la irritación, un retraso en la cicatrización de heridas y una mayor susceptibilidad al cáncer. Las células senescentes secretan un conjunto específico de mediadores proinflamatorios, denominado fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP), que puede causar cambios profundos en la estructura y función de los tejidos. Por lo tanto, los fármacos que eliminan selectivamente las células senescentes (senolíticos) o neutralizan las SASP (senostáticos) representan una estrategia terapéutica atractiva para el deterioro de la piel asociado a la edad. Cada vez hay más pruebas de que los compuestos derivados de plantas (flavonoides) pueden ralentizar o incluso prevenir el deterioro de la apariencia y función de la piel asociado con el envejecimiento al dirigirse a vías celulares cruciales para regular la senescencia celular y SASP. Esta revisión resume el potencial termostático y senolítico de los flavonoides en el contexto de la prevención del envejecimiento de la piel.

Palabras clave:células senescentes; fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP); flavonoides; analítica; senostáticos

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1. Introducción

Además de ser un problema económico y social, el envejecimiento es predominantemente un problema médico. Por lo tanto, existe una necesidad cada vez mayor de comprender los mecanismos que subyacen a este proceso altamente complejo [1], que inevitablemente conduce a un deterioro de la homeostasis y la función corporal, un mayor riesgo de enfermedades complejas y, finalmente, la muerte.

La senescencia celular contribuye a la disfunción y enfermedades de tejidos y órganos relacionadas con la edad a través de mecanismos que perturban los nichos de las células madre, inducen una diferenciación celular aberrante, alteran la matriz extracelular, estimulan la inflamación de los tejidos e inducen la senescencia en las células vecinas [2-4] .oteflavonoideLas células senescentes secretan un conjunto específico de citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, lípidos y proteasas proinflamatorias, un fenómeno denominado fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP)[5]. Se cree que la acumulación de células senescentes en los tejidos contribuye al deterioro de su homeostasis y aumenta el riesgo de muchas enfermedades relacionadas con la edad [6]. SASP, a su vez, puede provocar inflamación crónica (p. ej., local o generalizada) y cambios en la estructura y función de los tejidos [7].puritanos vitamina cPor lo tanto, la eliminación de las células senescentes o la neutralización de los componentes de SASP pueden proporcionar efectos beneficiosos no solo para el tejido afectado sino también para todo el organismo. Los fármacos que eliminan selectivamente las células senescentes (senolíticos) o neutralizan las SASP (senostáticos) representan una estrategia terapéutica atractiva para retrasar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad [8].

El envejecimiento de la piel se asocia con un número creciente de células senescentes y está relacionado con muchos cambios patológicos, incluida la disminución de la protección contra los patógenos, una mayor susceptibilidad a la irritación, un retraso en la cicatrización de heridas y una mayor susceptibilidad al cáncer [9]. Por lo tanto, las terapias que reducen el número de células senescentes o bloquean la SASP pueden ser un tratamiento eficaz para el deterioro de la piel asociado con el envejecimiento [10]. Las actividades senolíticas y hemostáticas de varios fármacos (p. ej., metformina y rapamicina) ya se han demostrado en ensayos clínicos preliminares[11,12]. Sin embargo, los datos in vitro e in vivo muestran que diferentes flavonoides tienen propiedades similares; por lo tanto, pueden considerarse una opción terapéutica para la prevención y el tratamiento del envejecimiento cutáneo.

2. Envejecimiento de la piel y senescencia

La piel consta de una capa epidérmica externa (epidermis), que constituye una barrera para el medio ambiente, y una capa dérmica interna (dermis) conectada por la membrana basal. La epidermis consta de un epitelio multicapa que contiene principalmente queratinocitos que proliferan a partir de células madre en la capa basal adherida a la membrana basal. Posteriormente, se desprenden, dejan de proliferar y se someten a un programa de diferenciación terminal que termina en una forma especializada de muerte celular programada, conocida como cornificación. La epidermis también contiene melanocitos que protegen contra la radiación ultravioleta (UV) debido a su contenido de pigmento. Las células de Langerhans son un tercer tipo de células en la epidermis que pertenece a las células dendríticas presentadoras de antígenos. La homeostasis epidérmica se basa en la función adecuada y las interacciones de todos estos componentes celulares [13]. La dermis consta de la capa papilar justo debajo de la membrana basal epidérmica y la capa reticular inferior. La capa papilar contiene fibroblastos, una pequeña cantidad de células grasas (adipocitos), vasos sanguíneos y fagocitos, mientras que la capa reticular contiene menos fibroblastos pero fibras de colágeno más gruesas en la matriz dérmica. La dermis también se compone de terminaciones nerviosas, vasos, pericitos y células del sistema inmunitario, incluidos los mastocitos y los macrófagos [14].

Cistanche puede antienvejecimiento

El envejecimiento de la piel se puede definir como intrínseco o extrínseco. El envejecimiento intrínseco de la piel es cronológico y depende de factores endógenos, como la genética y el estado metabólico y hormonal. El envejecimiento extrínseco de la piel es causado por factores ambientales. Tanto el envejecimiento intrínseco como extrínseco de la piel es causado por una interrupción de la expresión génica, una disminución en el reciclaje de mitocondrias defectuosas y la acumulación de subproductos celulares que conducen a una disminución de la bioenergía celular [15,16].

Durante el envejecimiento cronológico, las células senescentes se acumulan en la dermis y la epidermis. Esta acumulación puede ser inducida y acelerada por diversas perturbaciones celulares, incluido el daño del ADN y la disfunción mitocondrial [17]. Varios factores externos, como los agentes que dañan el ADN (por ejemplo, los rayos X, los rayos ultravioleta y el humo del cigarrillo), pueden inducir la senescencia en la epidermis y la dermis. La radiación UV juega un papel central en la senescencia de la piel y el desarrollo del cáncer de piel. La radiación UV se compone de tres componentes principales según la longitud de onda del fotón: UVA tiene las longitudes de onda más largas (315-400 nm), UVB es de rango medio (290-320 nm) y UVC es la longitud de onda más corta ({{ 5}} nm). Todos los tipos de rayos UV pueden actuar como mutágenos ambientales que provocan daños directos e indirectos (a través de una mayor producción de radicales libres oxidativos) en el ADN, y cada uno puede provocar mutagénesis en las células de la piel. La radiación UVA es el componente más frecuente de la radiación UV solar. Penetra más profundamente que los rayos UVB (que tiene una mayor acción sobre la epidermis) en la piel e induce profundas alteraciones del tejido conectivo dérmico [18,19]. Los estudios in vitro también muestran que la UVC tiene un efecto de deterioro sobre la estabilidad del genoma, lo que contribuye al envejecimiento de los fibroblastos y los queratinocitos [20,21].sistancheSin embargo, considerando que la mayor parte de esta radiación es absorbida por una capa de ozono, su relevancia clínica es menos pronunciada. Para dar una imagen completa, también es importante mencionar los efectos de la radiación infrarroja (IR) en el envejecimiento de la piel. Estudios recientes indican que la radiación infrarroja y el calor pueden inducir el envejecimiento prematuro de la piel mediante la estimulación de la expresión de metaloproteinasas de matriz (MP) y la modulación de la síntesis de elastina y fibrilina. Además, en la piel humana, el calor estimula la formación de nuevos vasos, el reclutamiento de células inflamatorias y provoca daños oxidativos en el ADN [22].

Las células senescentes en la piel se pueden identificar por la expresión elevada de los inhibidores del ciclo celular p21 y pl6 y las proteínas involucradas en la reparación del ADN, el aumento de la actividad de la enzima lisosomal -galactosidasa y la pérdida del grupo de alta movilidad nuclear box1 (HMGB1), lamina B1 reducida expresión y remodelación de la cromatina [16,18].

La senescencia también se manifiesta por un cambio en el perfil secretor de la célula, como una mayor secreción de interleucina (IL)-1o, IL-1 , IL-6, IL-8, MMP-1 y -3 que degradan la matriz dérmica y varios factores de crecimiento y transcripción[23]. La irradiación de la piel también juega un papel central en la modulación de SASP. Si bien la capa de ozono bloquea la mayoría de los rayos UVC, los rayos UVA y UVB contribuyen a la senescencia y la inflamación de la piel al activar genes SASP como IL-1, IL-6 y MMP[24]. A su vez, ambos rayos UVA y los rayos UVB pueden regular a la baja el factor de crecimiento tumoral (TGF), lo que da como resultado una reducción de la síntesis de colágeno tipo I, lo que conduce al adelgazamiento dérmico y la formación de arrugas [25].

Estas características de la senescencia se aplican a múltiples tipos de células en la piel; sin embargo, las células que residen más tiempo en el tejido se ven más afectadas por la pérdida de los mecanismos de reparación y mantenimiento celular que aquellas que son altamente proliferativas y se reemplazan con frecuencia [26] El fenómeno de la senescencia afecta a todos los elementos de la piel.

2.1.Queratinocitos

Una vez diferenciados, los queratinocitos abandonan la capa basal de la epidermis. En ese momento, no pueden proliferar y mostrar algunos cambios en el metabolismo celular y reordenamientos de cromatina típicos de las células senescentes. Sin embargo, el consenso actual de la Asociación Internacional de Senescencia Celular (ICSA) establece que la diferenciación terminal de las células no las califica como células senescentes porque el proceso de diferenciación no es el resultado de estrés o daño [27]. Estas células carecen de algunas características típicas de las células senescentes, como daño macromolecular, oxidación de proteínas, acortamiento de los telómeros y SASP.

El proceso de senescencia de los queratinocitos es complejo y aún está bajo investigación. Los estudios in vitro sugieren que los queratinocitos desarrollan un fenotipo senescente mientras carecen de marcadores de diferenciación terminal [28]. La disponibilidad celular de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) parece ser un factor crítico en la regulación de este proceso. Los altos niveles de NAM (nicotinamida), el principal precursor de NAD, inhiben la diferenciación de las capas epidérmicas superiores y mantienen la proliferación en la capa basal. La prevención de la conversión de NAM a NAD conduce a la diferenciación prematura de los queratinocitos primarios humanos y la senescencia [29].

Otra característica de los queratinocitos senescentes es la acumulación de rupturas de ADN monocatenario inducidas por estrés redox que permanecen sin reparar debido a una disminución en la actividad de poli-ADP-ribosiltran erasa (PARP1) y promueven la detención del ciclo celular [30]. Los queratinocitos senescentes también se caracterizan por niveles más bajos del receptor del factor de crecimiento de insulina 1 (IGF-1R), lo que da como resultado respuestas deficientes al daño del ADN[31]. El colágeno 17A1 (Col17a1) parece desempeñar un papel esencial en el envejecimiento de las células madre epidérmicas in vivo. Su agotamiento estimula la diferenciación terminal de los queratinocitos envejecidos, lo que da como resultado la formación de corneocitos [32].que es la cistancheAdemás, la pérdida de Col17al en los queratinocitos basales epidérmicos perturba la unión epidérmica-dérmica [29].

Estos cambios en los queratinocitos pueden acelerarse tanto con la radiación UVA como con la UVB; por lo tanto, la exposición a los rayos UV parece ser el principal estímulo de la senescencia de los queratinocitos [33] Debido a que la proliferación de queratinocitos es el principal mecanismo que contribuye a la renovación de la epidermis, la acumulación de células epidérmicas senescentes no proliferantes y la exposición prolongada a SASP relacionadas con células senescentes causan alteraciones en la regeneración de la epidermis de las personas mayores y contribuir al desarrollo de neoplasias y problemas de cicatrización de heridas [34].

2.2.Fibroblastos

Los fibroblastos son las células más abundantes de la dermis, y su disfunción sig; contribuye significativamente al envejecimiento de la piel. Las principales características de la senescencia de los fibroblastos incluyen la acumulación de roturas de ADN de doble cadena, daño oxidativo del ADN, aberraciones cromosómicas y epigenéticas, acortamiento u oxidación de los telómeros y deterioro de los mecanismos de reparación del ADN. Otra característica de la senescencia de los fibroblastos es la pérdida de la homeostasis del proteoma celular que se manifiesta como una síntesis aberrante; modificaciones postraduccionales; degradación de proteínas; y cambios en la síntesis y secreción de lípidos, ácidos nucleicos y otros metabolitos. En el envejecimiento de la piel humana, los fibroblastos senescentes se acumulan principalmente en la dermis. En comparación con las células no senescentes, los fibroblastos senescentes se caracterizan por una matriz extracelular reducida y una mayor producción de MMP. Curiosamente, los fibroblastos de piel senescentes pueden transferir vesículas extracelulares (EV) que contienen microARN bioactivos y componentes SASP a células en proximidad espacial (p. ej., queratinocitos) para difundir sus características senescentes [35]. A diferencia de los queratinocitos, la radiación UVA, debido a su penetración más profunda, es el principal estímulo que induce la senescencia de los fibroblastos in vivo [18,19], mientras que se ha demostrado que todos los tipos de radiación UV y rayos X estimulan la senescencia de los fibroblastos in vitro [36,37]. ]

2.3.Melanocitos

Aunque los melanocitos constituyen el 5-10 por ciento de las células en la capa basal de la epidermis, tienen un impacto significativo en el envejecimiento de la piel. Los melanocitos contienen orgánulos especializados del linaje de los lisosomas llamados melanosomas dedicados a la síntesis y almacenamiento de melanina, un pigmento fotoprotector que protege la piel de los rayos UVB, UVA y la luz azul visible. Los melanosomas que contienen melanina pueden transferirse de los melanocitos a los queratinocitos circundantes que juntos constituyen una unidad melanoepidérmica. La melanina actúa como un agente absorbente de UV redox y, de esta manera, previene directamente el fotodaño del ADN de las células epidérmicas. Sin embargo, la melanina también contribuye indirectamente a la protección del ADN al eliminar las especies reactivas de oxígeno (ROS) formadas durante el estrés oxidativo inducido por los rayos UV en la piel [38]. El envejecimiento está asociado con varios cambios en el sistema pigmentario de la piel que pueden acelerarse por la exposición a la radiación UV, lo que lleva a cambios estructurales en los melanocitos y su hiperactividad. La regulación positiva ectópica de los melanocitos contribuye a la formación de lentigos/lentigos seniles y otros trastornos de hiperpigmentación relacionados con la edad y puede provocar el desarrollo de melanoma, el más letal de todos los tipos de cáncer de piel, cuya incidencia aumenta con la edad [39] .Cistanche antiedadAdemás, se demostró que el medio de melanocitos senescentes causó una disminución en la proliferación de fibroblastos cuando se agregó al cultivo de células de fibroblastos, lo que sugiere que los componentes SASP secretados por estos melanocitos median efectos paracrinos adversos [40] Además, los queratinocitos en presencia de melanocitos senescentes tienen aumentó la expresión de marcadores de envejecimiento y redujo la proliferación. Curiosamente, la eliminación de los melanocitos envejecidos con el fármaco senolítico ABT737 provocó la inhibición del envejecimiento y el engrosamiento de la epidermis. Se obtuvieron resultados similares con el antioxidante MitoQ, dirigido a las mitocondrias, lo que indica el papel crítico del estrés oxidativo en la senescencia de la piel. Los melanocitos senescentes también contribuyen a la atrofia epidérmica relacionada con la edad, lo que induce el daño de los telómeros y el envejecimiento de los queratinocitos y fibroblastos circundantes [4]. 2.4.Células de Langerhans

El envejecimiento introduce varios cambios en el sistema inmunitario de la piel, incluido un número reducido de células de Langerhans, disminución de la inmunidad específica de antígeno y aumento de las poblaciones reguladoras (p. ej., células T reguladoras). Estas alteraciones dan como resultado una inmunidad reducida en los ancianos, lo que lleva a una mayor susceptibilidad al cáncer y las infecciones. Además, las células de Langerhans de donantes mayores tienen una capacidad reducida para migrar a los ganglios linfáticos[42] y expresan menos b-defensina humana-3, un péptido antimicrobiano[43].

3. La influencia de las células senescentes y SASP en la función de la piel

La presencia prolongada de células senescentes dentro de los tejidos y su secretoma contribuyen al deterioro de los tejidos y la cancerogénesis relacionados con el envejecimiento. Sin embargo, la senescencia y SASP constituyen un mecanismo protector que impide la transformación de células dañadas en células tumorales y juegan un papel fisiológico esencial en la cicatrización de heridas.

3.1. Senescencia celular y cicatrización de heridas

Las células senescentes desempeñan un papel complejo durante la cicatrización normal de heridas y en heridas crónicas. La investigación realizada por Demaria et al. demostraron que las células senescentes se acumulan durante la cicatrización de heridas y secretan factor de crecimiento derivado de plaquetas AA (PDGF-AA) para inducir la diferenciación y maduración de miofibroblastos necesaria para el cierre de heridas [44]. La eliminación de las células senescentes reduce el número de miofibroblastos, lo que retrasa la cicatrización de heridas y aumenta la fibrosis [45]. Por el contrario, las células senescentes de la piel de los ancianos impiden el cierre de la herida, lo que da lugar a heridas crónicas. Además, en la piel expuesta a la radiación, la acumulación de células senescentes promueve la formación de úlceras por radiación, y su eliminación (p. ej., con el tratamiento con dasatinib y quercetina) acelera el proceso de curación[46].

Este fenómeno puede explicarse en parte por la existencia de dos tipos de células senescentes. Las células de "vida corta" actúan como reguladores positivos de la cicatrización de heridas porque promueven la formación de tejido de granulación, la remodelación tisular y evitan la hiperproliferación de células potencialmente premalignas o malignas. células malignas. Por el contrario, las células senescentes de los tejidos "de larga duración" o crónicas retrasan significativamente el proceso de curación al crear un entorno tisular con inflamación crónica que promueve la degradación del colágeno [26,48]. 3.2. Senescencia de la piel y cancerogénesis

La senescencia celular previene la proliferación celular descontrolada, inhibiendo la formación de tumores. La producción de SASP es crucial para reclutar células inmunitarias con actividad antitumoral. Sin embargo, las células senescentes y SASP también pueden contribuir al desarrollo del cáncer [49]. La exposición crónica a SASP puede crear un microambiente tisular favorable al tumor que promueve fenotipos malignos in vitro e in vivo [34]. Por ejemplo, mientras que varios componentes del SASP producido por los fibroblastos son esenciales para la remodelación y reparación de la piel, algunos (p. ej., IL-6, IL-8 y ciertos microARN) pueden contribuir a la migración y el crecimiento de las células cancerosas. , invasión, angiogénesis y eventualmente metástasis[50-52]. Curiosamente, los fibroblastos asociados con el cáncer no senescentes tienen un patrón secretor que se asemeja a SASP, lo que sugiere que dirigirse a SASP puede aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer [53].

4. Estrategias terapéuticas dirigidas a la senescencia de la piel

Debido a los efectos nocivos de las células senescentes y los componentes de SASP en muchos aspectos, actualmente se están investigando estrategias dirigidas a la inducción selectiva de la muerte de células senescentes o la inhibición de SASP sin afectar la inducción selectiva de la muerte de las células circundantes [54]. La eliminación de células senescentes de los tejidos envejecidos se considera una terapia antienvejecimiento prometedora. Sin embargo, en determinadas circunstancias, estas células de la piel también pueden desempeñar un papel positivo[55]. Por lo tanto, la modificación de SASP y el mantenimiento de las características beneficiosas de la senescencia celular parecen ser un enfoque terapéutico más racional que la eliminación de células senescentes.

Vías de señalización complejas controlan la producción de SASP. El potenciador de la cadena ligera k del factor nuclear de las células B activadas (NF-kB) es un factor de transcripción crucial para la inducción de SASP. Sin embargo, la respuesta al daño del ADN (DDR), la proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK), CCAAT/proteína b de unión al potenciador (C/EBPb), el objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR), la fosfoinositida-3-quinasa (PI3K ), Janus quinasa/transductor de señales y activador de la transcripción (JAK/STAT), la proteína quinasa LD1 y varios otros factores también están involucrados en la regulación de la producción de SASP por parte de las células senescentes[56].

Diferentes fármacos bloquean específicamente las señales asociadas con la secreción de células senescentes. Por ejemplo, los glucocorticosteroides pueden reducir la secreción de SASP y la inflamación inducida por células senescentes y SASP debido a su capacidad para disminuir la actividad transcripcional de NF-kB [2]. Sin embargo, varios efectos secundarios adversos del tratamiento con glucocorticoides (p. ej., adelgazamiento de la piel y deterioro de la cicatrización de heridas) limitan su aplicación como senolíticos cutáneos [57]. Otros reguladores SASP aprobados son el fármaco antidiabético metformina (1,1-dimetilbiguanida) y el antibiótico e inmunosupresor rapamicina, que interfieren con las vías NF-KB y mTOR y ralentizan el proceso de envejecimiento[23]. Cada vez hay más pruebas de que los flavonoides pueden prevenir el envejecimiento de la piel al actuar sobre vías celulares cruciales para regular la senescencia celular y la producción de SASP.

5. Los flavonoides como estrategia senostática y senolítica

Los flavonoides son sustancias naturales con estructuras fenólicas variables que contienen 15 átomos de carbono. Consisten en dos anillos de benceno conectados por una cadena corta de tres carbonos. Uno de los carbonos de esta cadena está conectado al carbono en uno de los anillos de benceno, ya sea a través de un puente de oxígeno o directamente produciendo un tercer anillo intermedio [58], Figura 1. Hasta la fecha, se han identificado más de 8000 flavonoides diferentes [59].

Los flavonoides se dividen en diferentes subtipos: flavonas, flavonoles, isoflavonas, flavanonas, antoxantinas, antocianinas y chalconas. Están presentes en frutas, verduras, cereales, flores, té y vino, y son bien conocidos por sus efectos beneficiosos para la salud. Los flavonoides son un componente indispensable de diversas aplicaciones farmacéuticas, médicas y cosméticas debido a sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antimutagénicas y anticancerígenas, junto con su capacidad para modular funciones enzimáticas críticas. Todas estas características hacen que los flavonoides sean excelentes candidatos para las terapias antienvejecimiento.

La mayor unión de NF-kB al ADN nuclear es una de las características del envejecimiento y se observa en varios tejidos. NF-kB es un factor de transcripción crítico involucrado en la producción de SASP y la patogénesis de muchos trastornos relacionados con la edad, incluidas las enfermedades inflamatorias y metabólicas [60]. Varios flavonoides pueden interrumpir la activación de NF-kB y vías relacionadas, incluida la vía de señalización de la quinasa 1 asociada con el receptor IL-1 (IRAK1)/IkBo e IkBL, que bloquea SASP in vitro [61]. Los análisis estructurales que utilizan flavonas sintéticas revelaron que las sustituciones de hidroxilo en C-2, 3, 4, 5' y 7 son esenciales para inhibir la producción de SASP [62]. Además, los flavonoides tienen un efecto protector en modelos animales de trastornos relacionados con la edad al prevenir una mayor producción de IL-1 y factor de necrosis tumoral (TNF)- [63].

En esta revisión, nos enfocamos en representantes selectos de flavonas, flavonoles, isoflavonas y flavanonas, cuyo potencial antiinflamatorio en el contexto de la senescencia de las células de la piel se ha demostrado in vitro o in vivo (Figura 1). Sin embargo, debe mencionarse que varios otros compuestos del grupo de los flavonoides (por ejemplo, la curcumina) están siendo evaluados por sus propiedades senolíticas y hemostáticas en el contexto de los trastornos de la piel [64].

5.1.Flavonas

Las flavonas se encuentran en una amplia variedad de frutas, verduras y cereales en forma de glucósidos. Al igual que con otros glucósidos flavonoides en los alimentos, las flavonas deben hidrolizarse a agliconas para ser absorbidas. Luego se metabolizan a formas glucuronizadas o sulfatadas antes de llegar a la circulación sistémica. Las principales flavonas de la dieta son la apigenina y la luteolina; sin embargo, también vale la pena mencionar algunos otros compuestos (p. ej., baicalina y wogonina)[65].

5.1.1. apigenina

La apigenina, una flavona presente en frutas, verduras y hierbas seleccionadas, puede inducir la apoptosis e inhibir la proliferación y la angiogénesis en varias líneas de células cancerosas [66]. Las actividades anticancerígenas de la apigenina resultan de su capacidad para interactuar con las vías PI3K/proteína quinasa B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-kB, MAPK y Wnt/-catenina [67. La interferencia con la señalización de mTOR es un mecanismo dominante por el cual la apigenina inhibe el desarrollo y la progresión del cáncer de piel [68]. Además, la apigenina tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias y puede restaurar la función adecuada de la piel (por ejemplo, la reparación del ADN y la viabilidad de los queratinocitos y fibroblastos dérmicos humanos) después del daño causado por la exposición a la radiación UVA y UVB [69-71] . Los mecanismos moleculares que subyacen a estos fenómenos implican la capacidad de la apigenina para inhibir la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la vía NF-kB, que controla la inflamación provocada por las radiaciones UVA y UVB [66] . La interacción entre la apigenina y la vía NF-KB también parece ser un mecanismo clave para reducir la secreción de varios factores SASP (p. ej., IL-6 e IL-8) en fibroblastos humanos inducidos a sufrir senescencia por bleomicina [62]. Además, la administración tópica de apigenina a ratones expuestos a radiación UVB redujo la inflamación cutánea al inducir la expresión de trombospondina 1 (TSP-1) y reprimir los niveles de IL-6 e IL-12 e infiltrados inflamatorios [72] .

El envejecimiento se asocia con un aumento de los niveles de proteína 10 inducible por interferón-y (IP10) que puede provocar respuestas inmunitarias anormales en los ancianos [73]. Curiosamente, la apigenina inhibe la producción de IP10, un componente de SASP secretado por fibroblastos senescentes. IP10 y otras quimiocinas (CXCL9 y CXCL11) promueven una respuesta al daño celular La apigenina protege la piel contra la destrucción de la matriz de colágeno inducida por las radiaciones UVA y UVB, lo que provoca pérdida de elasticidad y sequedad de la piel, al disminuir la actividad de las MMP{{10 }}. También induce la síntesis de colágeno tipo y III de novo en fibroblastos dérmicos in vitro y aumenta el espesor dérmico y la deposición de colágeno en la dermis in vivo en ratones [74,75]. Estos efectos antienvejecimiento de la apigenina se confirmaron en ensayos clínicos; su aplicación tópica mejora los marcadores de envejecimiento de la piel, como la firmeza, la elasticidad y las arrugas finas, y mantiene la hidratación [70,76].

5.1.2.Baicalina

Baicalin es una flavona aislada de las raíces de Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin en China) que juega un papel en la protección de la piel contra el fotodaño inducido por los rayos UVB [7] Esta función está relacionada con sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes a través de la modulación de NF-KB , COX-1 y actividad de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) [78]. Al inhibir la generación de fibroblastos de ROSina inducida por UV, la baicalina previene la activación de factores de transcripción (p. ej., proteína activadora 1, AP-1) ​​responsables de la transcripción de genes que codifican MMP y la subsiguiente degradación del colágeno. Las propiedades analíticas de la baicalina no se limitan a sus efectos sobre la SASP. Esta flavona también puede disminuir el porcentaje de células positivas para -galactosidasa y la expresión de p16, p21 y p53 en cultivos de fibroblastos tratados con UVB [79]. Además, el tratamiento de los fibroblastos de la piel con baicalina reduce el número de roturas de doble cadena de ADN inducidas por UVB[79]. Las propiedades antimutagénicas de la baicalina también se demostraron en los queratinocitos, donde esta flavona evitó la formación de aductos oxidativos inducidos por UVC [21]. Sin embargo, se debe enfatizar que la baicalina no afecta a las células que no han estado expuestas a la radiación ultravioleta.

5.1.3.Luteolina

La flavona luteolina es un glucósido que se encuentra en flores, hierbas, verduras y especias. Después del consumo, se metaboliza a la aglicona activa, que tiene propiedades antioxidantes debido a la estructura química única de la luteolina. El doble enlace C2-C3 dona un hidrógeno/electrón y estabiliza las especies radicales y el grupo oxo en C4 que se une a los iones de metales de transición (p. ej., hierro y cobre) para evitar el daño oxidativo. Al disminuir la producción de ROS, la luteolina modula varias vías celulares, incluidas MAPK y NF-KB, y varios genes aguas abajo (p. ej., COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , produciendo un efecto antiinflamatorio [80]. Estas propiedades son de particular importancia en el contexto del fotoenvejecimiento de la piel. La luteolina reduce la producción de ROS inducida por UV y la posterior liberación de citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-6 e IL-20) de los queratinocitos y MMP1 de los fibroblastos [81,82]. Al disminuir la producción de ROS, la luteolina evita una mayor degradación del ácido hialurónico, que, junto con el colágeno, es el principal componente no fibroso de la matriz extracelular de la dermis y la epidermis[83]. Además, la luteolina sola o en combinación con apigenina puede inhibir directamente la producción de MMP-1 inducida por UVB en fibroblastos al inhibir el flujo de entrada de Calt que evita la fosforilación de MAPK dependientes de Ca2 plus/calmodulina y la unión de AP{{23} } factor de transcripción al promotor del gen MMP-1 [84,85].

5.1.4.Wogonin

Wogonin es una flavona extraída de Scutellaria baicalensis con eficacia comprobada como regulador de SASP en cáncer [86]. Al inactivar las vías de señalización MAPK/AP-1 y NF-kB/IKBo, la wogonina regula a la baja la expresión de COX-2 e iNOS en fibroblastos de la piel y MMP-1 e IL-6 en UVB -queratinocitos inducidos [87,8]. Además, el tratamiento con wogonin restaura eficazmente los niveles de procolágeno tipo I y aumenta la expresión de antioxidantes citoprotectores (p. ej., hemooxigenasa-1 [HO-1] y NAD(P)H deshidrogenasa[quinona] 1 [NQ- O1]) en los queratinocitos al activar la vía del factor de crecimiento tumoral (TGF- )/Smad [88]. Wogonin también reduce los niveles de prostaglandina E2 (PGE2), TNF-a, molécula de adhesión intercelular -1 (ICAM1) e IL-1 en la dermis en un modelo animal de inflamación de la piel cuando se aplica tópicamente [87,89,90 ]. 5.2.Flavonoles

Los flavonoles son los flavonoides más ubicuos en los alimentos, incluidas las frutas, las verduras, el vino tinto y el té, y están representados por la quercetina, el kaempferol y la fisetina. Al igual que otros flavonoides, los flavonoles se acumulan en el tejido vegetal en formas glicosiladas unidas a mono, disacáridos y trisacáridos. Debido a sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, anticancerígenas y vasodilatadoras, los flavonoles tienen muchos beneficios para la salud humana, incluidos sus efectos sobre la senescencia [91]. 5.2.1.Quercetina

La quercetina está presente en el vino tinto, frutas y verduras. Puede interactuar con la proteína quinasa C (PKC) δ y Janus quinasa 2 (JAK2) para bloquear la expresión inducida por UV de COX-2 y MMP-1 y la degradación del colágeno en la piel humana y los fibroblastos de la piel [92] .JAK2 ki-nase es un regulador aguas arriba de STAT3. La vía STAT3 está implicada en la estimulación de las respuestas inflamatorias. A su vez, PKCS es un regulador de las vías de señalización de MAPK y Akt y modula la expresión de genes de colágeno en las células de la piel [93]. Se obtuvieron hallazgos similares del estudio con nanopartículas de FegOa funcionalizadas en la superficie de quercetina (MNPQ) La actividad de la proteína quinasa activada por AMP 5' estimulada por MNPQ (AMPK) en los fibroblastos de la piel se acompaña de una disminución en el número de células senescentes inducidas por el estrés y la supresión de secreción asociada a la senescencia de los mediadores inflamatorios IL-8 e interferón- [94] En los queratinocitos, la quercetina disminuye la activación de NF-kB inducida por UV, lo que resulta en la supresión de la expresión de IL-1, IL{ {24}}, IL-8 y TNF-a. No afectó la activación mediada por UV de ERK, JNK o p38. Además, la inducción de los genes diana AP-1 (p. ej., MMP-1 y MMP-3) no es suprimida por la quercetina [95]. Además de ser hemostática, la quercetina también tiene propiedades senolíticas. La combinación de lapatinib y quercetina elimina eficazmente los fibroblastos senescentes in vitro y reduce la senescencia de los fibroblastos embrionarios de ratón primarios (MEF) in vivo en ratones cronológicamente envejecidos o expuestos a la radiación y también en modelos de ratones progeroides [8].

5.2.2.Kaempferol

El flavonol kaempferol se encuentra en muchas plantas comestibles o de medicina tradicional y tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias al inhibir las vías iNOS, COX-2 y NF-KB[96]. La administración de kaempferol a ratas ancianas (24-semanas) reduce la acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGE) en diferentes órganos y disminuye la expresión del receptor AGE (RAGE) y las especies reactivas inducidas por AGE (RS)

Debido a que los RS son potentes activadores de NF-KB, tanto los fibroblastos tratados con kaempferol como los animales tienen una menor expresión de MMP-9, moléculas de adhesión (p. ej., ICAM-1) y varios genes proinflamatorios. En consecuencia, en fibroblastos senescentes inducidos por bleomicina y ratas ancianas, el kaempferol inhibe la inducción de un subconjunto de ARNm de SASP y la activación de la vía NF-KB [62].

5.2.3.Fisetin

Fisetin es un flavonol con una estructura química similar a la quercetina. Está presente en muchas frutas y verduras (por ejemplo, manzanas, caqui, uvas, cebollas y pepinos) en concentraciones relativamente bajas y en concentraciones altas en las fresas. Fisetin ha demostrado potentes propiedades senolíticas y hemostáticas in vitro e in vivo. La administración de fisetina a ratones progeroides y viejos de tipo salvaje reduce los marcadores de senescencia (es decir, pl6 y p21), modifica la composición de SASP en múltiples tejidos y restaura la homeostasis tisular al inhibir las vías PI3K/AKT/mTOR y NF-KB y la actividad antioxidante [9].

En el contexto del envejecimiento de la piel, la fisetina puede inhibir la inflamación inducida por el TNF- -y el daño oxidativo inducido por el peróxido de hidrógeno en los queratinocitos humanos [9]. También puede disminuir el daño inducido por UVB al inhibir la generación de ROS y la vía de señalización MAPK/AP-1/MP y disminuir la degradación del colágeno y la respuesta inflamatoria en los fibroblastos de la piel humana [99]. Cuando se aplica tópicamente a ratones sin pelo, la fisetina inhibe iNOS, MMP-1, MMP-2 y COX-2 y aumenta la expresión cutánea de filagrina y acuaporinas, protegiendo a los animales de la fotoinflamación y secado de la piel [10]. Actualmente se están realizando ensayos clínicos para evaluar los beneficios del tratamiento con fisetina en varios aspectos del envejecimiento[101].

5.3.Isoflavonas

Las isoflavonas son glucósidos hidrófilos no activos (p. ej., daidzina y genisteína en la soja) o derivados lipofílicos metilados (p. ej., formononetina y biocanina A en el trébol rojo) en las plantas de la familia de las leguminosas que son hidrolizadas por -glucosidasas en el tracto gastrointestinal. . Estas agliconas bioactivas (p. ej., daidzeína y genisteína formadas a partir de daidzina y genistina, respectivamente) se absorben a través del epitelio intestinal y se metabolizan a -glucurónidos y ésteres de sulfato en las células de la mucosa intestinal. Estos metabolitos se excretan posteriormente en el plasma y la bilis [102].

Los efectos pleiotrópicos de las isoflavonas dependen de su capacidad para interactuar con varios receptores nucleares, incluidos los receptores de estrógeno (RE) o y ; receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) o, $ e y; receptor de ácido retinoide (RAR); y receptor de hidrocarburo de arilo (AhR). Sin embargo, las isoflavonas también actúan mediante mecanismos independientes del receptor nuclear, incluida la inhibición de las proteínas tirosina quinasas (p. ej., ERK1/2, crucial para regular la proliferación y diferenciación celular), la reducción de los niveles de ROS, la inducción de enzimas antioxidantes y la inhibición de COX{ {4}} y actividad de NF-kB y síntesis de tromboxano A2 (TXA2). Todas estas funciones contribuyen a las propiedades antiinflamatorias de las isoflavonas [60]. Daidzeína y Genisteína

La daidzeína sola o en combinación con genisteína inhibe la expresión de MMP-1 y MMP-2 inducida por UV y la degradación del colágeno en fibroblastos de piel humana in vitro y en ratones sin pelo in vivo [103]. La radiación UV puede alterar la matriz de colágeno de la piel al inhibir la vía del TGF [94]. Daidzein aumenta la expresión de TGF- y activa sus receptores (transductor de señal y activador de la transcripción 2/3—Smad2/3) en los fibroblastos de la piel. Es importante destacar que la daidzeína no afecta la viabilidad de las células de la piel [104]. Además, a través de su interacción con RAR en queratinocitos humanos, la daidzeína puede inhibir la expresión de MMP-9, una metaloproteinasa involucrada en el desarrollo de úlceras crónicas en pacientes diabéticos [105,106].

La genisteína previene la expresión de COX-2 dependiente de UV en queratinocitos humanos in vitro y la liberación de mediadores proinflamatorios [107]. Además, la genisteína tópica o su metabolito equol protege contra el daño oxidativo del ADN inducido por UVB (formación de dímero de pirimidina de ADN) y la producción de ROS en la piel de ratones sin pelo [108]. Al igual que la daidzeína, la genisteína aumenta el grosor de las fibras de colágeno de la piel al inducir la expresión de TGF- y aumentar los niveles de la proteína inhibidora tisular de la metaloproteinasa (TIMP) [109]. Tanto la genisteína como la daidzeína tienen importantes efectos antiinflamatorios y promueven la reparación del ADN genómico y mitocondrial en fibroblastos de piel humana expuestos a la radiación UVB (REF). También funcionan sinérgicamente para producir un efecto fotoprotector [110,11]. Además, la daidzeína y la genisteína estimulan la producción de ácido hialurónico en cultivos de queratinocitos humanos transformados y piel de ratón sin pelo [112].

Hay estudios que sugieren que la administración de isoflavonas puede revertir los síntomas del envejecimiento de la piel en humanos. Por ejemplo, el tratamiento sistémico de 12-semanas con 40 mg de agliconas de isoflavonas de soja mejoró las arrugas finas y la elasticidad de la piel en mujeres japonesas de mediana edad [113]. Sin embargo, la administración tópica de genisteína durante 24-semanas no tuvo superioridad sobre el estradiol y fue menos eficaz que esta hormona para mejorar el grosor de la epidermis, el número de papilas dérmicas, fibroblastos y vasos en mujeres posmenopáusicas [114].

5.4.Flavanonas

Las flavanonas se encuentran principalmente en los cítricos; la flavanona más abundante es la naringenina presente en pomelos, limones, mandarinas y naranjas. La naringenina tiene muchas propiedades farmacológicas, que incluyen antiaterogénicas, anticancerígenas, antioxidantes y antiinflamatorias. En el contexto del envejecimiento de la piel, la naringenina puede proteger a los queratinocitos humanos contra la carcinogénesis inducida por UVB y el envejecimiento in vitro y el estrés oxidativo y la inflamación generados por UVB in vivo [115,116]. La naringenina tópica protege a los ratones sin pelo del daño cutáneo inducido por los rayos UVB al inhibir la producción de componentes SASP (TNF-a, IL-1 , IL-6 e IL-10) e hidroperóxidos lipídicos, mientras que mantener la expresión de genes antioxidantes, incluida la glutatión peroxidasa 1, la glutatión reductasa y el factor de transcripción del factor nuclear eritroide 2-relacionado con el factor 2 (Nrf2) [117]. Estos efectos se deben en parte a la capacidad de la naringenina para disminuir los niveles de NF-kB, MMP-1 y MMP-3 [118].

Los mecanismos de las acciones hemostáticas y senolíticas de los diferentes subtipos de flavonoides en el contexto del envejecimiento de la piel se resumen en la Tabla 1.

6. Resumen y Conclusiones

Apuntar a las células senescentes se ha convertido en una terapia alternativa para tratar diversas afecciones y enfermedades relacionadas con la edad. Este direccionamiento se puede lograr en dos niveles: eliminación específica de células senescentes e inhibición de su fenotipo secretor. Debido a que las células senescentes juegan un papel importante en la fisiología y fisiopatología de la piel, su eliminación puede tener efectos adversos impredecibles. Por lo tanto, la modulación de SASP puede ser una estrategia más segura para contrarrestar la senescencia de las células de la piel. Los estudios in vitro e in vivo sugieren que la administración de flavonoides tanto por vía tópica como sistémica tiene muchos beneficios en este sentido. Sin embargo, debido a la heterogeneidad de los protocolos de estudio, estos hallazgos preclínicos no pueden traducirse directamente a la práctica clínica. Por lo tanto, todavía carecemos de estudios clínicos convincentes para confirmar la eficacia y seguridad de los flavonoides en el tratamiento de cambios y lesiones en la piel relacionados con la edad. Se necesita investigación adicional para optimizar el tratamiento adecuado y evaluar los posibles efectos adversos de las aplicaciones de flavonoides. Los ensayos clínicos deben estar respaldados por sólidos resultados preclínicos obtenidos en modelos celulares y animales apropiados. También es necesario desarrollar un esquema de tratamiento y marcadores celulares apropiados para evaluar la efectividad de la terapia. Además, se deben unificar los protocolos de investigación para que los resultados obtenidos con diferentes modelos de investigación sean comparables y traducibles a la práctica clínica.

Teniendo en cuenta el potencial efecto beneficioso de los flavonoides sobre el envejecimiento de la piel, se debe recomendar una dieta rica en verduras, frutas y cereales, que son una fuente natural de estos compuestos, en el manejo general antienvejecimiento. Es importante destacar que los productos naturales constituyen una mezcla de varios flavonoides que pueden actuar de manera integral y sinérgica y, por lo tanto, son más efectivos que los compuestos evaluados en entornos experimentales. Además, dado que los flavonoides en los productos naturales están presentes en concentraciones leves/moderadas, se pueden administrar de forma segura sin riesgo de sobredosis. Además, los ensayos preclínicos demostraron una amplia gama terapéutica segura de flavonoides. Por lo tanto, los nutracéuticos y los suplementos dietéticos que contienen tanto flavonoides naturales como compuestos semisintéticos y sintéticos con una variedad de sustituyentes y actividad comprobada pueden considerarse un método racional para prevenir el envejecimiento de la piel.

Este artículo está extraído de Int. J. Mol. ciencia 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms