Los ácidos biliares son importantes contribuyentes a la LRA asociada con la enfermedad hepática: EN CONTRA

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Cuando una respuesta clara a una pregunta científica es esquiva, a veces es valioso tomar una posición contraria, para cuestionar sus suposiciones originales. Si nos hubiera preguntado si creíamos que la nefropatía por cilindros biliares era "real" antes de escribir este artículo, le habríamos respondido "probablemente". Sin embargo, tres factores sugieren que la interpretación de la nefropatía por cilindros biliares como una simple enfermedad obstructiva que conduce a daño tubular es incompleta:( 1) ausencia de asociaciones dosis-respuesta claras entre hiperbilirrubinemia ylesión renal;(2) falta de modelos experimentales convincentes que impliquen a la bilirrubina en la patogenia deDaño en el riñón; y (3) las interacciones bioenergéticas de los ácidos biliares sugieren explicaciones alternativas (y potencialmente más complicadas) para estas observaciones histológicas.

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La excreción renal de los productos de descomposición de la bilirrubina es un fenómeno bien descrito. Normalmente, la bilirrubina se metaboliza en urobilinógeno incoloro, que realmente se excreta. Sin embargo, en situaciones donde los niveles séricos son elevados, la bilirrubina también se excreta en la orina, generando su tonalidad oscura. No hay duda de que los cilindros teñidos con bilirrubina pueden detectarse histológicamente en pacientes con cirrosis y LRA, como se ha descrito en múltiples series de autopsias(1,2). Sin embargo, faltan asociaciones epidemiológicas convincentes entre este hallazgo patológico y la AKI clínica para respaldar su función como mecanismo causante de la lesión. Para empezar, la hiperbilirrubinemia es increíblemente común en la cirrosis descompensada, pero existen informes de nefropatía por cilindros biliares a nivel de informes de casos (3,4). Debido a que las LRA también son tan prevalentes en este entorno (5), uno esperaría que al menos alguna relación dosis-respuesta entre la bilirrubina sérica, la excreción de bilirrubina y la función renal estuviera presente a nivel poblacional, pero faltan tales datos. Además, los pocos informes de casos existentes de nefropatía por cilindros biliares tienden a extraerse de series de autopsias, que están sujetas al sesgo de selección de presentimientos fenotípicos inusuales o graves de la enfermedad y pueden verse comprometidos por artefactos de preparación post-mortem.

Debido al riesgo de sangrado, existen pocas series de casos deriñón nativobiopsias en poblaciones cirróticas. La mayor serie de biopsias de riñón nativo enhígadocandidatos a trasplante, realizado por Wadeie et al., examinaron el parénquima renal de 128 pacientes que tenían cirrosis y no reportaron cilindros biliares como una característica histológica prominente(6). De hecho, la bilirrubina sérica elevada se asoció con menos daño tubulointersticial en general. La correlación entre la bilirrubina sérica y la función renal en poblaciones no cirróticas es mixta en el mejor de los casos, con múltiples estudios que incluso informan que una bilirrubina sérica más alta se correlaciona positivamente con eGFR (7-9). Es posible que esta asociación sea secundaria al superóxido depurador de bilirrubina, lo que da como resultado una mayor biodisponibilidad renal de óxido nítrico y una mejora del flujo sanguíneo renal(10).

Si la bilirrubina y los cilindros biliares fueran realmente nefrotóxicos, debería haber algunos modelos experimentales que respalden un vínculo mecánico entreexceso de productos biliares y lesión renal. Lo que se necesita es evidencia de LRA asociada únicamente con un aumento de la bilirrubina, sin complicaciones por insuficiencia hepática aguda o crónica, y sus propias agresiones renales multifactoriales concordantes. Sin embargo, esto también está ausente de la literatura. No conocemos ningún estudio en animales donde una infusión de bilirrubina exógena o ácidos biliares resulte en la presencia de cilindros de bilirrubina, daño tubular histológico y aumento de la excreción renal de tales productos para unir una narrativa mecanicista convincente. Por el contrario, múltiples estudios han encontrado que los niveles elevados de bilirrubina sérica, logrados mediante manipulación genética o infusión intravenosa o intraperitoneal, protegen contra la LRA. La hemooxigenasa-1 se induce como una respuesta adaptativa y protectora a la lesión tisular. Uno de los mecanismos por los que se postula que se produce esta protección es a través de la degradación por parte de la hemooxigenasa-1 del hemo en biliverdina y, posteriormente, en bilirrubina, que se sabe que tiene potentes efectos antiapoptóticos y antioxidantes. Adín et al. utilizó un lavado de bilirrubina antes de un período de 20-minutos de isquemia caliente en un modelo de riñón de rata aislado y perfundido para examinar el potencial de la bilirrubina para la neuroprotección(11). El tratamiento con bilirrubina en comparación con el control produjo mejoras significativas en la resistencia vascular renal, la diuresis, la tasa de filtración glomerular, la función tubular y la integridad mitocondrial después de la lesión por isquemia-reperfusión (IRI), y se encontró que los efectos beneficiosos dependen de la dosis, lo que proporciona pruebas sólidas de causalidad. Un estudio posterior encontró que la infusión intravenosa de bilirrubina antes y después de la IRI en ratas Sprague-Dawley dio como resultado una mejora dependiente de la dosis en la creatinina sérica posterior a la IRI y una tendencia hacia la preservación de los túbulos proximales corticales en ratas que recibieron una dosis más alta de bilirrubina (12). ).

Al examinar la interacción entre la bilirrubina elevada y las nefrotoxinas, Oh et al. estudiaron ratas expuestas a ciclosporina, con y sin tratamiento previo con bilirrubina (13). En el brazo experimental, la infusión intraperitoneal de bilirrubina provocó un aumento de 30-veces en la concentración sérica. En comparación con los controles, las ratas tratadas con bilirrubina tenían niveles urinarios significativamente más bajos de la molécula de daño renal-1 y una fuerte tendencia hacia una lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos más baja después de la exposición a la ciclosporina. Histológicamente, las ratas tratadas con bilirrubina presentaron una reducción significativa de la arteriolopatía aferente, la fibrosis tubulointersticial, la lesión tubular y un número significativamente menor de células apoptóticas del túbulo proximal. En cultivo celular, la exposición a la bilirrubina redujo significativamente la producción de especies de oxígeno reactivas intracelulares. Barabas et al. utilizaron ratas Gunn, deficientes en la enzima uridina difosfato glucuronil transferasa. investigar los efectos in vivo de la hiperbilirrubinemia no conjugada sobre la nefrotoxicidad del cisplatino(14). Este modelo es fundamental porque evalúa los efectos de la bilirrubina elevada de forma aislada, fuera de cualquier lesión u otra intervención. Se encontró que la bilirrubina sérica elevada tiene un efecto nefroprotector, con BUN y creatinina significativamente más bajos en ratas Gunn homocigotas, en comparación con ratas Wistar congénicas de control en el día 5. La clasificación histológica demostró una preservación significativa del segmento S3 en ratas Gunn en comparación con los controles. Aunque el mecanismo por el cual la bilirrubina brinda nefroprotección no está del todo claro, hay sugerencias de que se relaciona con el equilibrio pro/antiinflamatorio de los ácidos biliares que afectan el estrés oxidativo sistémico en el compartimiento vascular (15).

La ligadura del conducto biliar común (CBDL) en ratas y ratones es un modelo clásico de enfermedad hepática obstructiva en etapa terminal, donde se observan niveles elevados de bilirrubina sérica y parámetros anormales de la función renal, y la LRA ocurre poco después del inicio de la fibrosis hepática(16). Si la asociación entre la bilirrubina y las sales biliares con AKI es explícitamente causal, este debería ser un modelo mecánicamente parsimonioso para replicar la supuesta nefropatía por cilindros biliares observada en la autopsia. Sin embargo, el examen histológico del parénquima renal de estos animales en el sacrificio demuestra rutinariamente una estructura tubular relativamente preservada y, nuevamente, los cilindros biliares a menudo están ausentes, especialmente al principio de la línea de tiempo del modelo, cuando ya se observa evidencia de LRA en la serología o mediante la medición de la TFG. Cronos et al. animales alimentados con ácido norursodesoxicólico (ni DCA), un ácido biliar conjugado que se cree promueve interacciones celulares bioenergéticas favorables(17). Aunque describieron evidencia de lesión del parénquima renal a las 8 semanas que mejoró con DCA, el grado de lesión histológica fue bastante leve y se confunde por la larga demora entre el inicio de la LRA (generalmente dentro de las 1-2 semanas de la bilis). ligadura de conductos) y el examen del tejido en el sacrificio 8 semanas después. Sus hallazgos podrían explicarse alternativamente por interacciones bioenergéticas sistémicas de UDCA que confieren un efecto renoprotector, o simplemente puede ser que después de un período de tiempo tan largo después de un daño hepático irreversible, estos animales desarrollen algún grado de lesión renal isquémica. Se ha demostrado una rarefacción difusa del lecho arterial renal después de CBDL en ratones (Figura 1) y se puede esperar que por sí misma fomente la lesión tubular y la fibrosis. También se ha observado que los ratones CBDL tienen nefritis intersticial, pero este diagnóstico no se basó en la observación real de células inflamatorias agudas, sino en la detección de un aumento de la expresión local de VCAM-1 y del marcador de macrófagos F4/80 en ambos el intersticio y los glomérulos(18). En la medida en que la hiperbilirrubinemia juega un papel en la disfunción renal, es posible que esto no se deba a ninguna toxicidad tubular directa, sino a alteraciones de la hemodinámica renal y sistémica. Se ha demostrado que la bilirrubina elevada ejerce efectos cardíacos ionotrópicos y cronotrópicos negativos, a veces denominados "corazón ictérico". Las concentraciones reducidas de ácidos biliares enterales contribuyen al aumento de la translocación bacteriana y la endotoxemia sistémica, lo que genera vasodilatación esplácnica y sistémica, volumen circulante efectivo reducido e hipoperfusión renal (19). Ambos mecanismos pueden contribuir al desarrollo de azotemia prerrenal y necrosis tubular aguda isquémica (ATN), produciendo AKI sin ningún papel patógeno tubular directo para la bilirrubina, las sales biliares o los cilindros.

Sin embargo, si los cilindros de bilirrubina no se implican como causantes de la LRA, ¿cómo se explica entonces la presencia de tales cilindros en las series de autopsias y, más comúnmente, en la evaluación microscópica de la orina de pacientes con hiperbilirrubinemia y LRA? Las condiciones clínicas asociadas con elevaciones significativas en los niveles de bilirrubina sérica también se complican con frecuencia por AKI en forma de ATN. En el marco de la hiperbilirrubinemia, los riñones aumentan drásticamente la depuración de bilirrubina a través del aumento de la secreción a través de un transportador de solutos orgánicos. Cuando los cilindros granulares que son el sello distintivo de la ATN pasan a través de los túbulos en presencia de bilirrubina, se tiñen. No sorprende entonces que la utilización de una tinción de Hall o Fouchet identifique "cilindros de bilirrubina" en tales pacientes con ATN. De hecho, cuanto mayor sea el grado de ATN no relacionado, más probable es que haya cilindros teñidos con bilirrubina, tanto en el examen microscópico de orina como mediante biopsia o autopsia. Además, la reducción del filtrado en el contexto de la hipoperfusión y la LRA aumentará la formación de cilindros y prolongará su tiempo de tránsito tubular, aumentando la probabilidad de que se observen en la biopsia o la autopsia(21). Sin embargo, si la NTA en estos pacientes se debe a la toxicidad tubular de la bilirrubina y las sales biliares o a los cilindros de bilirrubina exclusivamente patógenos, o si la tinción de los cilindros granulares es simplemente una redecoración después de que se ha producido el daño, está lejos de estar claro, y la presencia de tales moldes no es en modo alguno un dispositivo para la culpabilidad patológica. La misma confusión ineludible sobre el huevo y la gallina existe cuando se evalúa la importancia de la asociación ampliamente reconocida entre niveles elevados de ácidos biliares en orina y AKI. Una vez filtrados, los ácidos biliares generalmente se reabsorben en el túbulo contorneado proximal a través de un cotransportador activo de ácidos biliares más Na+, un transportador apical de ácidos biliares dependiente de sodio, lo que resulta en una excreción fraccionada de solo el 1 por ciento -2 por ciento (22). Sin embargo, en el contexto de la colestasis, esto se regula a la baja, lo que aumenta la eliminación de ácidos biliares (23). De manera crítica, en presencia de lesión del túbulo proximal, la actividad de prácticamente todos los transportadores locales se ve comprometida y, en lesiones graves asociadas con desprendimiento del borde en cepillo, prácticamente no funcionan. Por lo tanto, la lesión del túbulo proximal, como se observa con la ATN secundaria a una miríada de causas comunes en la enfermedad hepática, aumentará los niveles de ácidos biliares en la orina, frustrando los intentos de describir la lesión como secundaria a dichas elevaciones. Los argumentos en contra de los ácidos biliares como contribuyentes importantes a la LRA asociada con la enfermedad hepática se resumen en la Tabla 1.

Es importante recordar que los intentos clínicos de diagnóstico deben estar al servicio de la optimización del tratamiento del paciente. Los pacientes con cirrosis y AKI son médicamente complicados y, por definición, sufren de insuficiencia orgánica multisistémica. Con mucha frecuencia, se presenta más de una lesión renal y los pacientes rara vez encajan perfectamente en categorías diagnósticas circunscritas. Queda mucho por aprender sobre el efecto de la bilirrubina y los ácidos biliares en la función general de los órganos y la hemodinámica, y es muy posible que en algunos pacientes, la nefropatía por cilindros biliares pueda contribuir directamente a una LRA multifactorial, especialmente en pacientes con lesión colestásica grave y marcada elevación de la bilirrubina (24,25). Sin embargo, la presencia de cilindros en el microscopio de orina en pacientes con cirrosis y AKI, ya sea con bilis o sin ella, no es evidencia ex post facto de que un aumento en la creatinina se deba principalmente a una lesión estructural, ni habla de la presencia o ausencia de integridad tubular conservada. El tratamiento de pacientes con una función tubular renal residual preservada que sufren hipoperfusión y daño hemodinámico (como LRA prerrenal y síndrome hepatorrenal) debe centrarse en restaurar esta perfusión a través de la expansión del volumen, medidas de cuidados de apoyo y (según corresponda) vasoconstrictores esplácnicos. Aunque el descuido histórico de la hiperbilirrubinemia como factor que contribuye a la AKT es lamentable, se debe tener cuidado de no expandir el potencial de un mal manejo anclando el diagnóstico a un solo culpable e ignorando otros mecanismos potencialmente tratables de inmediato.lesión renal