Fatiga relacionada con el cáncer: mecanismos, factores de riesgo y tratamientos

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Julienne E. Bower, Doctora en Filosofía.

Resumen

Fatigaes uno de los efectos secundarios más comunes y angustiantes del cáncer y su tratamiento ypuede persistir durante años después de completar el tratamiento en sobrevivientes por lo demás sanos.Fatiga relacionada con el cáncerprovoca alteraciones en todos los aspectos de la calidad de vida y puede ser un factor de riesgo de reducción de la supervivencia. La prevalencia y el curso de la fatiga en pacientes con cáncer han sido bien caracterizados y existe una comprensión creciente de los mecanismos biológicos subyacentes. La inflamación se ha convertido en una vía biológica clave para la fatiga relacionada con el cáncer, con estudios que documentan vínculos entre los marcadores de inflamación y fatiga antes, durante y particularmente después del tratamiento. Existe una variabilidad considerable en la experiencia de la fatiga relacionada con el cáncer que no se explica por las características relacionadas con la enfermedad o el tratamiento, lo que sugiere que los factores del huésped pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo y la persistencia de este síntoma. De hecho, los estudios longitudinales han comenzado a identificar factores de riesgo genéticos, biológicos, psicosociales y conductuales parafatiga relacionada con el cáncer. Dada la naturaleza multifactorial de la fatiga relacionada con el cáncer, se han examinado una variedad de enfoques de intervención en ensayos controlados aleatorios, que incluyen actividad física, psicosocial, mente-cuerpo y tratamientos farmacológicos. Aunque actualmente no existe un estándar de oro para tratar la fatiga, varios de estos enfoques han mostrado efectos beneficiosos y pueden recomendarse a los pacientes. Este informe proporciona una revisión del estado de la ciencia de los mecanismos, factores de riesgo e intervenciones parafatiga relacionada con el cáncer, con un enfoque en estudios longitudinales recientes y ensayos aleatorizados que se han dirigido a pacientes fatigados.

Palabras clave:Fatiga relacionada con el cáncer

INTRODUCCIÓN

A pesar de la prevalencia y el impacto negativo de la fatiga relacionada con el cáncer, este síntoma no se informapor los pacientes e infratratados por los médicos18. Una de las barreras para la evaluación y el manejo de la fatiga puede ser la falta de información sobre los mecanismos subyacentes a este síntoma, los factores de riesgo y los tratamientos efectivos. Esta revisión resumirá el trabajo reciente sobre los mecanismos biológicos que subyacen a la fatiga relacionada con el cáncer, centrándose en la inflamación como vía clave. Además, se examinarán los factores de riesgo de fatiga, ya que la creciente evidencia sugiere que solo ciertos pacientes tienen riesgo de fatiga severa y persistente. La identificación de factores de riesgo potenciales se ha visto facilitada por estudios longitudinales recientes que evalúan los factores de riesgo previos al tratamiento para la fatiga durante y después del tratamiento. Finalmente, se revisarán las intervenciones para la fatiga relacionada con el cáncer, incluida la actividad física, los enfoques psicosociales, mente-cuerpo y farmacológicos. El enfoque aquí está en los ensayos controlados aleatorios que se han centrado específicamente en la fatiga, y en particular aquellos que han incluido pacientes fatigados.

MECANISMOS PARA LA FATIGA RELACIONADA CON EL CÁNCER

La fatiga en pacientes con cáncer es multifactorial y puede estar influenciada por una variedad de factores demográficos, médicos, psicosociales, conductuales y biológicos. En términos de factores demográficos, el estado civil y los ingresos se han relacionado con la fatiga relacionada con el cáncer en algunos informes, con pacientes solteros que tienen un ingreso familiar más bajo que informan niveles más altos de fatiga6, 19. Esto sugiere que los factores contextuales (p. ej., ausencia de un compañero que puede proporcionar apoyo instrumental y emocional) puede influir en la experiencia de este síntoma. Otros posibles factores contribuyentes incluyen comorbilidades médicas, medicamentos, problemas nutricionales, deterioro físico, alteración del estado de ánimo y síntomas físicos, entre otros20. Sin embargo, la fatiga a menudo ocurre en pacientes que por lo demás están sanos y tienen pocos o ninguno de estos factores contribuyentes, lo que sugiere que otros procesos también pueden estar en juego. Cabe señalar que los factores relacionados con el tratamiento (p. ej., el tipo de tratamiento, la intensidad de la dosis) no se asocian sistemáticamente con la fatiga, especialmente en el período posterior al tratamiento.

Se han propuesto e investigado una variedad de mecanismos biológicos de CRF en las últimas dos décadas21, 22. Estos incluyen anemia, desregulación de citocinas, desregulación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), desregulación de cinco hidroxitriptófanos (5-HT) neurotransmisores , y alteraciones en el trifosfato de adenosina y el metabolismo muscular, entre otros. Hasta la fecha, el mecanismo que ha atraído la mayor atención y apoyo empíricos es la desregulación de las citoquinas, con un enfoque en las citoquinas proinflamatorias.

Inflamación y fatiga relacionada con el cáncer

La posibilidad de que los procesos inflamatorios puedan estar involucrados en la etiología de la fatiga relacionada con el cáncer se basa en la investigación básica sobre la señalización neural-inmune. Este cuerpo de trabajo ha demostrado que las citocinas inflamatorias periféricas pueden indicar al sistema nervioso central que genere síntomas de fatiga y otros cambios de comportamiento a través de alteraciones en los procesos neurales23, 24 (Cuadro 2). En el contexto del cáncer, los investigadores han propuesto que los tumores y los tratamientos utilizados para erradicarlos pueden activar la red de citocinas proinflamatorias, lo que provoca síntomas de fatiga a través de la señalización de citocinas en el sistema nervioso central25–27. En el período previo al tratamiento, el propio tumor puede ser una fuente de citoquinas proinflamatorias28, 29 mientras que durante el tratamiento, se pueden producir citoquinas en respuesta al daño tisular causado por la radiación o la quimioterapia28, 30. La respuesta inflamatoria puede persistir mucho después de la finalización del tratamiento a medida que el huésped trata de lidiar con la patogénesis persistente y las alteraciones en la homeostasis. Es de destacar que otros factores además del cáncer y su tratamiento pueden influir en la actividad inflamatoria, incluido el riesgo psicológico, conductual y biológico.

factores Aquí, consideramos estudios en humanos que han examinado los vínculos entre la inflamación y la fatiga en pacientes antes, durante y después del tratamiento del cáncer. Estos estudios han examinado una variedad de marcadores inflamatorios, incluidas las concentraciones circulantes de las citocinas proinflamatorias IL-1, TNF- e IL-6 y marcadores de su actividad, incluido el IL-1 antagonista del receptor (IL-1RA), el receptor soluble de TNF (sTNFR), el receptor soluble de IL-6 (sIL-6R) y la proteína C reactiva (CRP). También se abordarán las alteraciones en otros sistemas biológicos que se han relacionado con la fatiga relacionada con el cáncer.

Inflamación y fatiga antes del tratamiento del cáncer

Un puñado de estudios han examinado las asociaciones entre la inflamación y la fatiga antes del tratamiento. En pacientes con leucemia mielógena aguda o síndrome mielodisplásico recién diagnosticados, los niveles de varios marcadores inflamatorios se correlacionaron con síntomas de fatiga31. Resultados similares han surgido en estudios realizados con pacientes con cáncer de ovario evaluados antes de la cirugía, que encontraron una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas de IL-6 y la fatiga32, 33. Por otro lado, un estudio reciente de pacientes con cáncer de mama evaluados antes a la cirugía no encontró niveles elevados de PCR en los categorizados como "fatigados"34. Es posible que los tumores de mama pequeños y localizados no produzcan elevaciones en las concentraciones de citoquinas sistémicas que sean suficientes para inducir síntomas de fatiga. Otro estudio reciente realizado con pacientes con cáncer de mama evaluadas antes de la quimioterapia encontró que la fatiga se asoció con elevaciones en CRP35; sin embargo, la mayoría de los pacientes de este estudio fueron evaluados después de la cirugía, que se sabe que provoca una respuesta inflamatoria.

Inflamación y fatiga durante el tratamiento del cáncer

La radioterapia y la quimioterapia son dos de los tipos más comunes de tratamiento del cáncer, y ambos están asociados con aumentos en la fatiga36 y con elevaciones en ciertos marcadores inflamatorios37, 38. Por lo tanto, los investigadores han planteado la hipótesis de que la activación de citocinas proinflamatorias puede contribuir a la fatiga durante tratamiento. Los primeros informes realizados con pacientes en tratamiento fueron contradictorios, posiblemente debido a las limitaciones de los métodos de estudio (incluido el uso de medidas no estándar para detectar los niveles de citocinas) y al enfoque en las asociaciones transversales entre los niveles de citocinas y la fatiga39–42. Sin embargo, informes más recientes que utilizan análisis de modelos mixtos para modelar cambios a lo largo del tiempo han arrojado resultados más positivos. En un estudio de pacientes sometidos a radioterapia por cáncer de mama o de próstata en etapa temprana, encontramos que los aumentos en los niveles séricos de los marcadores inflamatorios CRP y los antagonistas de los receptores de IL-1 se asociaron con aumentos en la fatiga43. De manera similar, entre los pacientes con cáncer de mama sometidos a quimioterapia, los cambios en la IL-6 se asociaron con cambios en la fatiga durante el transcurso del tratamiento44. Wang y sus colegas examinaron intensamente los síntomas de la enfermedad y los marcadores inflamatorios en pacientes sometidos a terapia combinada de radiación y quimioterapia para el cáncer colorrectal, esofágico y de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado45, 46. Estos investigadores documentaron aumentos agudos en los marcadores de inflamación que se correlacionaron con aumentos en fatiga y otros síntomas prominentes de enfermedad. Se observaron efectos similares en un estudio de personas que se sometieron a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (que incluye quimioterapia en dosis altas) para la leucemia mielógena aguda y el síndrome mielodisplásico47.

Inflamación y fatiga postratamiento en sobrevivientes de cáncer

Aunque la fatiga generalmente disminuye en el año posterior al tratamiento del cáncer, aproximadamente entre el 20 y el 30 por ciento de los sobrevivientes de cáncer informan fatiga persistente que puede durar de 5 a 10 años después del tratamiento y más allá8. Nuestro grupo ha documentado alteraciones consistentes en la red de citoquinas proinflamatorias entre sobrevivientes de cáncer de mama con fatiga persistente posterior al tratamiento, incluidas elevaciones en los marcadores circulantes de inflamación48, 49 y producción elevada de citoquinas intracelulares por monocitos después de la estimulación con LPS49, 50. Recientemente hemos mostró una asociación entre la fatiga y las elevaciones en los niveles plasmáticos del receptor de TNF soluble tipo II (sTNF RII), un marcador posterior de la actividad de TNF, en sobrevivientes de cáncer de mama dentro de un mes después del tratamiento; esta asociación fue particularmente fuerte entre las mujeres tratadas con quimioterapia51.

Estos hallazgos se han replicado en muestras más grandes de sobrevivientes de cáncer de mama. Por ejemplo, Alejandro et al. encontró elevaciones significativas en la CRP en sobrevivientes de cáncer de mama que cumplieron criterios estrictos para la fatiga relacionada con el cáncer (n=60) en relación con los controles sin fatiga (n=104)52. Los niveles medios de PCR fueron de 3,91 mg/dl entre los supervivientes fatigados (frente a 2,74 en el grupo no fatigado), lo que indica una inflamación de bajo grado. En una muestra de 633 sobrevivientes de cáncer de mama, una PCR más alta se asoció con mayores probabilidades de ser clasificado como fatigado, controlando por edad, raza, estado menopáusico, uso de antidepresivos/ansiolíticos, comorbilidades médicas e IMC53. En una muestra de 299 supervivientes de cáncer de mama, Orre et al. encontraron una asociación positiva entre la CRP y la fatiga que siguió siendo significativa después de controlar la edad, el IMC, los síntomas depresivos, los trastornos del sueño, el uso de medicamentos y la autoevaluación de la salud54. Este grupo también ha documentado una asociación positiva entre inflamación

marcadores y fatiga en sobrevivientes a largo plazo de cáncer testicular55. En uno de los pocos estudios longitudinales para examinar las asociaciones entre la inflamación y la fatiga después de completar el tratamiento, Schrepf et al. encontraron que las disminuciones en IL-6 estaban correlacionadas con disminuciones en la fatiga en pacientes con cáncer de ovario en el año posterior a la finalización del tratamiento56.

Varios estudios recientes han investigado los fundamentos moleculares de la fatiga relacionada con el cáncer mediante la realización de análisis de expresión de todo el genoma en leucocitos de sobrevivientes de cáncer de mama con fatiga persistente en comparación con sobrevivientes sin fatiga. Un estudio realizado por nuestro grupo se centró en la transcripción de genes relacionados con la inflamación, en particular aquellos que responden a la vía de control de la transcripción proinflamatoria NF-κB57. Los resultados mostraron que las sobrevivientes de cáncer de mama con fatiga persistente mostraron una mayor expresión de genes que codifican citoquinas proinflamatorias y otros mediadores de la activación inmunológica. Además, los análisis bioinformáticos basados ​​en promotores indicaron una mayor actividad de los factores de transcripción proinflamatorios NF-κB/Rel en leucocitos de sobrevivientes de cáncer de mama fatigados, lo que podría estructurar las diferencias observadas en la expresión de genes relacionados con la inflamación. Por el contrario, un estudio exploratorio de Landmark-Hoyvik et al. encontraron que las sobrevivientes de cáncer de mama fatigadas mostraban una expresión alterada de los genes implicados en las vías del plasma o de las células B58. El perfil de expresión génica también se ha utilizado para identificar las transcripciones de genes asociadas con la fatiga en pacientes con cáncer de próstata, con algunas pruebas preliminares de expresión elevada de genes relacionados con la inflamación en pacientes fatigados59, 60.

Inmunidad celular, reactivación viral latente y fatiga

Los tratamientos oncológicos pueden provocar alteraciones pronunciadas y prolongadas en el sistema inmunitario celular61, 62, que pueden ser la base de alteraciones en la actividad inflamatoria y síntomas asociados de fatiga. Nuestro grupo ha documentado alteraciones en las poblaciones de células T y células dendríticas mieloides en supervivientes de cáncer de mama con fatiga persistente que se correlacionan con procesos inflamatorios49, 63. Otros grupos han demostrado cambios más globales en el sistema inmunitario celular en relación con la fatiga, incluidas elevaciones de leucocitos. números entre los sobrevivientes de cáncer de mama fatigados52, 58, aunque estos efectos no se han replicado consistentemente64. Uno de los pocos estudios longitudinales en esta área encontró que los recuentos elevados de leucocitos en el período posterior al tratamiento predijeron fatiga persistente durante un seguimiento de 2 a 3 años en sobrevivientes de cáncer de mama65.

Otra explicación potencial para los procesos inflamatorios elevados y la fatiga en pacientes con cáncer es la reactivación de los herpesvirus latentes66, 67. Un estudio reciente realizado con pacientes con cáncer de mama antes del tratamiento encontró que los títulos elevados de anticuerpos contra el citomegalovirus (CMV) se asociaron con una mayor probabilidad de estar fatigados , así como niveles más altos de CRP68. Los tratamientos contra el cáncer, como la quimioterapia, promueven la reactivación viral y los aumentos asociados en los marcadores inflamatorios69, lo que puede tener implicaciones a largo plazo para la recuperación y la regulación inmunitaria, así como para la fatiga y otros síntomas conductuales.

Alteraciones neuroendocrinas y fatiga relacionada con el cáncer

Fatiga y desregulación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA)

Las alteraciones en el eje HPA se han propuesto como un mecanismo subyacente a la fatiga relacionada con el cáncer, ya sea directamente o a través de efectos sobre los procesos inflamatorios. El eje HPA es un importante regulador de la producción de citoquinas y tiene potentes efectos antiinflamatorios70. Estos efectos pueden ocurrir a través de alteraciones en la producción de glucocorticoides (incluidos perfiles circadianos desregulados) y/o disminución de la sensibilidad del receptor de glucocorticoides (GR) a la ligadura hormonal71. La evidencia preliminar sugiere alteraciones en ambas vías entre los pacientes con fatiga relacionada con el cáncer. En cuanto a la producción de cortisol, las sobrevivientes de cáncer de mama con fatiga persistente muestran alteraciones en la pendiente del cortisol diurno, con niveles elevados de cortisol vespertino en relación con los controles no fatigados72. Las sobrevivientes de cáncer de mama fatigadas también muestran respuestas de cortisol atenuadas al estrés psicológico73 que se correlacionan con elevaciones en la producción de citoquinas estimuladas y pueden ser la base de una actividad inflamatoria elevada50. Sin embargo, los estudios no han mostrado alteraciones en la producción diaria total de cortisol o cortisol libre de orina de 24- horas en sobrevivientes de cáncer de mama con fatiga posterior al tratamiento52, 72. En pacientes con cáncer de ovario, los niveles más altos de cortisol vespertino y la variabilidad reducida de cortisol son asociado con la fatiga antes del inicio del tratamiento74, y la normalización de los perfiles de cortisol en el año siguiente se asocia con reducciones en la fatiga56. En cuanto a la sensibilidad del receptor de glucocorticoides, el perfil transcripcional de todo el genoma de leucocitos de sobrevivientes de cáncer de mama fatigadas mostró una marcada regulación a la baja de genes con elementos de respuesta para el receptor de glucocorticoides, lo que sugiere un estado de resistencia funcional a GR57. La sensibilidad reducida de GR puede contribuir a la regulación positiva tónica de NF-κB observada en los sobrevivientes fatigados, lo que concuerda con los estudios que relacionan la desensibilización de GR con una mayor actividad de NF-κB en poblaciones sin cáncer75, 76.

Desregulación y fatiga del sistema nervioso autónomo

Los informes preliminares sugieren que las alteraciones en el sistema nervioso autónomo también pueden ser relevantes para la fatiga relacionada con el cáncer. En un estudio de sobrevivientes de cáncer de mama, la fatiga se asoció con niveles elevados de norepinefrina (lo que indica una mayor actividad simpática) y una menor variabilidad de la frecuencia cardíaca (lo que indica una actividad parasimpática reducida), tanto en reposo como en respuesta a un desafío psicológico77. Recientemente replicamos la asociación entre la fatiga relacionada con el cáncer y una HRV en reposo más baja en una muestra de sobrevivientes de cáncer de mama premenopáusicas, que tienen un riesgo particular de fatiga elevada78. Al igual que el eje HPA, el sistema nervioso autónomo regula los procesos inmunitarios e inflamatorios79, que pueden mediar los efectos sobre la fatiga relacionada con el cáncer. En general, la actividad del sistema nervioso simpático se asocia con una mayor actividad inflamatoria, mientras que la actividad del sistema nervioso parasimpático se asocia con una actividad inflamatoria reducida. Sin embargo, la inflamación no medió en la asociación entre HRV baja y fatiga en nuestra muestra de sobrevivientes de cáncer de mama premenopáusicas78, lo que sugiere que otras vías también pueden ser relevantes.

Resumen de los mecanismos biológicos

En general, los resultados de los estudios realizados con pacientes y sobrevivientes de cáncer respaldan la hipótesis de que los procesos inflamatorios contribuyen a la fatiga durante y particularmente después del tratamiento. La asociación entre inflamación y fatiga se ha documentado principalmente en sobrevivientes de cáncer de mama, aunque se han observado efectos similares en sobrevivientes de cáncer de ovario y testicular. Es importante destacar que la mayoría de los estudios en esta área han controlado posibles factores de confusión bioconductuales, incluidos la edad y el IMC, lo que indica que los vínculos entre la inflamación y la fatiga no están determinados por estos factores. Los hallazgos no son completamente uniformes y no se han encontrado asociaciones en todos los grupos de pacientes80, para todos los aspectos de la fatiga55, 81 o para todos los marcadores inflamatorios51, 54. La inconsistencia entre los estudios puede deberse a diferencias en la definición y evaluación de la fatiga relacionada con el cáncer. fatiga, características relacionadas con la enfermedad y el tratamiento, y tipo (y calidad) de las evaluaciones inmunológicas. Diferentes componentes de la red de citoquinas proinflamatorias pueden estar asociados con diferentes aspectos de la fatiga, en diferentes grupos de pacientes, en diferentes etapas de la trayectoria del cáncer. Por lo tanto, es importante evaluar los componentes clave de la red de citoquinas, así como las dimensiones clave de la fatiga, utilizando técnicas de medición válidas y confiables. Es de destacar que uno de los hallazgos más consistentes en esta literatura es el vínculo entre la PCR y la fatiga posterior al tratamiento, quizás porque la PCR se analiza de forma rutinaria en muchos laboratorios clínicos (y, por lo tanto, puede medirse de manera más confiable que otros marcadores de inflamación) y porque los efectos del tratamiento se han resuelto en este momento.

Los estudios también han documentado asociaciones entre la fatiga relacionada con el cáncer y las alteraciones en el sistema inmunitario y neuroendocrino, incluidos cambios en los subconjuntos de leucocitos, reactivación de herpesvirus latentes, ritmo de cortisol desregulado, sensibilidad reducida del receptor de glucocorticoides y alteraciones en el sistema nervioso autónomo. Estos sistemas están estrechamente relacionados con la inflamación y pueden influir en la fatiga al iniciar o mantener una actividad inflamatoria elevada. Además, los cambios en estos sistemas pueden tener efectos directos sobre la fatiga. En este punto, no está claro si estas alteraciones desempeñan un papel causal en el desarrollo y la persistencia de la fatiga relacionada con el cáncer, ya que la actividad en estos sistemas generalmente se ha medido al mismo tiempo que la fatiga. Además, debido a que la mayoría de los estudios se han centrado en los sobrevivientes posteriores al tratamiento, no está claro si las alteraciones asociadas con la fatiga fueron provocadas por el tratamiento del cáncer (p. ej., los efectos de la quimioterapia en el sistema inmunitario celular) o pueden haber estado presentes antes del diagnóstico y tratamiento del cáncer. . Por ejemplo, un estudio prospectivo reciente realizado con personal militar desplegado en una zona de guerra encontró que los niveles previos al despliegue de sensibilidad GR predijeron el desarrollo de fatiga posterior al despliegue82. De manera similar, es posible que las alteraciones precancerosas en la sensibilidad de GR y otros sistemas biológicos puedan servir como un factor de riesgo para la fatiga relacionada con el cáncer, comparable a los factores de riesgo discutidos a continuación. Se requieren estudios longitudinales prospectivos para determinar el papel de las alteraciones neuroendocrinas e inmunes en la aparición y persistencia de la fatiga y los mecanismos a través de los cuales esto ocurre.

FACTORES DE RIESGO PARA LA FATIGA RELACIONADA CON EL CÁNCER

Como se señaló anteriormente, la fatiga generalmente aumenta durante el tratamiento del cáncer y mejora en el año posterior a la finalización del tratamiento. Sin embargo, existe una variabilidad considerable en la experiencia de la fatiga antes, durante y después del tratamiento19, 83, lo que sugiere que ciertas personas pueden correr un riesgo particular de sufrir este síntoma incapacitante. Cabe señalar que también existe variabilidad en la respuesta inflamatoria al tratamiento, que se correlaciona con la variabilidad en la fatiga (p. ej., 43). En los últimos años, los estudios longitudinales han comenzado a examinar los factores de riesgo de la fatiga relacionada con el cáncer y, en particular, la fatiga que persiste durante meses o años después del tratamiento del cáncer. Los estudios en esta área se han centrado principalmente en predictores demográficos, médicos, conductuales y psicosociales, pero los factores de riesgo genéticos son de creciente interés. La identificación de estos factores es importante para avanzar en nuestra comprensión de este síntoma y para mejorar la identificación y el tratamiento de pacientes vulnerables. En esta sección, revisamos esta creciente literatura y sugerimos vías a través de las cuales estos factores pueden influir en la fatiga.

Factores de riesgo genéticos

Dada la creciente evidencia de que la inflamación juega un papel clave en el inicio y la persistencia de la fatiga relacionada con el cáncer, los investigadores han comenzado a examinar los factores genéticos que influyen en la actividad de las citocinas proinflamatorias como factores de riesgo potenciales para la fatiga en el entorno del cáncer. La mayoría de estos estudios han utilizado un enfoque de gen candidato, centrándose en polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en genes relacionados con la inflamación, incluidos IL1B, IL6 y TNF. Existe evidencia preliminar de que las variaciones en estos genes están asociadas con la fatiga relacionada con el cáncer durante y después del tratamiento. En estudios longitudinales con pacientes sometidos a radioterapia, los polimorfismos en TNFA e IL6 se asociaron con fatiga elevada antes, durante y durante los cuatro meses posteriores a la finalización del tratamiento84, 85. Los polimorfismos en TNFA e IL6 también se asociaron con aumentos en la fatiga en un pequeño estudio longitudinal de pacientes con cáncer de próstata sometidos a terapia de privación de andrógenos86.

Los estudios transversales realizados con poblaciones de cáncer han arrojado resultados similares. En dos grandes estudios realizados con pacientes con cáncer de pulmón, los polimorfismos en IL8 se asociaron con un aumento de la fatiga antes del inicio del tratamiento87, mientras que los polimorfismos en IL1B e IL1RN se asociaron con la fatiga posterior al tratamiento88. En estudios realizados con sobrevivientes de cáncer de mama, los polimorfismos en TNFA, IL6, IL1B se han asociado con fatiga elevada89, 90, aunque estos hallazgos no se han replicado de manera consistente91. Es de destacar que los polimorfismos en los genes relacionados con la inflamación se han relacionado con la fatiga en otras poblaciones de pacientes92, 93 y en los cuidadores de pacientes con cáncer85, lo que sugiere que los genes que promueven la inflamación pueden servir como un factor de riesgo general para la sintomatología de la fatiga. En general, la investigación en esta área respalda la hipótesis de que los procesos inflamatorios son importantes para la fatiga relacionada con el cáncer y sugiere que ciertas variantes genéticas de citoquinas pueden aumentar el riesgo de este síntoma. Sin embargo, la mayor parte de este trabajo se ha realizado en muestras relativamente pequeñas y requiere replicación. Además, la exploración de todo el genoma podría ayudar a identificar otros factores de riesgo genéticos para la fatiga, relacionados con la inflamación u otros sistemas21.

Factores de riesgo psicológicos y bioconductuales

fatiga previa al tratamiento

En todos los estudios, el predictor más fuerte y consistente de la fatiga posterior al tratamiento es la fatiga previa al tratamiento. Los pacientes que reportan niveles más altos de fatiga antes de la radiación y/o la quimioterapia también reportan fatiga elevada inmediatamente después de completar el tratamiento94, durante el año siguiente35, 95, 96 y hasta 2,5 años después97. En estudios que compararon múltiples predictores, la fatiga previa al tratamiento surgió como uno de los predictores más fuertes, si no el más fuerte, de la fatiga en el período posterior al tratamiento35, 95. Juntos, estos hallazgos sugieren que cualquier desregulación biológica, psicológica o conductual contribuye a la fatiga relacionada con el cáncer puede estar presente antes del inicio del tratamiento.

Depresión

La depresión es de particular interés como factor de riesgo para la fatiga relacionada con el cáncer, ya que la fatiga y la depresión están fuertemente correlacionadas en las poblaciones con cáncer98. La asociación entre estos dos constructos es compleja; la fatiga es un síntoma de depresión, pero también puede precipitar un estado de ánimo deprimido debido a la interferencia con las actividades sociales, laborales y de ocio. En lugar de tratar de desentrañar la causalidad, puede ser más informativo examinar si la alteración del estado de ánimo predice el inicio y la persistencia de la fatiga y, por lo tanto, puede usarse para identificar pacientes vulnerables. De hecho, hay evidencia de varios estudios longitudinales de que la depresión y la ansiedad previas al tratamiento predicen la fatiga relacionada con el cáncer antes, durante y después del tratamiento65, 83, 94, 95, 97, 99. Cabe señalar que la mayoría de estos estudios no controlaron la fatiga previa al tratamiento y, por lo tanto, la contribución independiente de la depresión más allá de la fatiga preexistente no está del todo clara. Un historial de trastorno depresivo mayor (y tratamiento por problemas mentales antes del diagnóstico de cáncer) también predijo la fatiga posterior al tratamiento en varios informes65, 100, con efectos observados hasta 42 meses después de la finalización del tratamiento101. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad mental y aquellos con gran angustia en la etapa aguda del diagnóstico de cáncer y el inicio del tratamiento parecen estar en riesgo de fatiga persistente después del tratamiento.

Alteración del sueño

Al igual que el estado de ánimo deprimido, los trastornos del sueño están estrechamente relacionados con la fatiga en las poblaciones con cáncer, y los investigadores han planteado la hipótesis de que los problemas del sueño pueden contribuir a los síntomas diurnos de fatiga102. De hecho, los estudios realizados con pacientes con cáncer de mama y próstata sometidos a radioterapia han demostrado que la alteración del sueño previa al tratamiento se asocia con niveles más altos de fatiga antes, durante y hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento83, 99. En pacientes con cánceres ginecológicos que comienzan quimioterapia, los niveles más altos de alteración del sueño (evaluados objetivamente mediante actigrafía) predijeron picos posteriores más tempranos en la fatiga103. Cabe destacar que la fatiga predijo elevaciones posteriores del estado de ánimo deprimido en este estudio, lo que sugiere un efecto cascada entre estos síntomas en las primeras etapas del tratamiento del cáncer. Juntos, estos informes sugieren que la alteración del sueño puede ser un factor de riesgo para la fatiga relacionada con el cáncer, aunque se necesita investigación adicional en el período posterior al tratamiento. Los estudios de sobrevivientes de cáncer han demostrado que la fatiga puede persistir incluso cuando los pacientes informan haber dormido lo suficiente, lo que indica que otros factores contribuyen al mantenimiento de la fatiga con el tiempo.

Actividad física, desacondicionamiento físico e índice de masa corporal

La inactividad física se correlaciona con la fatiga relacionada con el cáncer; los pacientes que están más fatigados generalmente informan niveles más bajos de actividad física104, 105. La falta de actividad física puede conducir a la pérdida de condición física, lo que hace que las tareas diarias sean más desafiantes y potencialmente contribuye al desarrollo y la persistencia de la fatiga. De hecho, los sobrevivientes de cáncer con fatiga posterior al tratamiento muestran una menor capacidad cardiorrespiratoria106. Sin embargo, pocos estudios han examinado la asociación temporal entre la actividad, el descondicionamiento y la fatiga, lo que dificulta determinar la causalidad. Hay evidencia de estudios longitudinales de que niveles más bajos de actividad física después de completar el tratamiento predicen fatiga persistente en sobrevivientes de cáncer de mama19, 107, aunque la fatiga elevada durante el tratamiento puede haber precedido (y precipitado) una actividad física más baja en estos informes. En cualquier caso, los bajos niveles de actividad física y las disminuciones asociadas en la aptitud cardiorrespiratoria pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo y/o la persistencia de la fatiga relacionada con el cáncer. El índice de masa corporal (IMC) elevado también se ha relacionado con la fatiga, y un estudio longitudinal de mujeres con cáncer de mama en estadio temprano encontró que el IMC era uno de los predictores clave de la fatiga a los 619 y 42 meses después del tratamiento101. El índice de masa corporal también predijo la fatiga persistente en un estudio longitudinal de supervivientes de cáncer de mama después del tratamiento, más allá de otros factores de riesgo65.

Afrontamiento y evaluación

Las respuestas psicológicas al diagnóstico y tratamiento del cáncer también pueden influir en los síntomas de fatiga. En particular, la tendencia a "catastrofizar", o participar en autoafirmaciones negativas y pensamientos relacionados con la fatiga (p. ej., empiezo a pensar en todos los

posibles cosas malas que podrían salir mal en asociación con la fatiga; Me digo a mí mismo que no creo que pueda soportar la fatiga por más tiempo) se asoció con niveles más altos de fatiga durante108 y hasta 42 meses después del tratamiento100, 101 en investigaciones con pacientes con cáncer de mama. De hecho, el catastrofismo fue uno de los predictores más fuertes de aumentos persistentes de la fatiga en estos informes. De manera similar, los pacientes que esperan experimentar fatiga tienen más probabilidades de reportar fatiga elevada después de la cirugía de cáncer109. Por lo tanto, las expectativas negativas de los pacientes y las estrategias de afrontamiento al principio de la trayectoria del cáncer parecen aumentar el riesgo de fatiga posterior al tratamiento.

Otros factores de riesgo psicosocial

La evidencia emergente ha identificado otros factores de riesgo psicológicos para la fatiga relacionada con el cáncer. La exposición al estrés infantil, incluidas las experiencias de abuso y negligencia, se asocia con una fatiga elevada en estudios transversales de sobrevivientes de cáncer de mama110, 111. Estos hallazgos son consistentes con investigaciones realizadas en poblaciones sin cáncer que muestran que el estrés en la vida temprana se asocia con un aumento riesgo de fatiga112–114. La soledad también se asocia con fatiga elevada en sobrevivientes de cáncer (y adultos mayores) y predice aumentos en la fatiga con el tiempo115.

Resumen y mecanismos

Un número creciente de estudios longitudinales han identificado factores de riesgo de fatiga durante y después del tratamiento del cáncer. Estos incluyen factores de riesgo genéticos (SNP en genes relacionados con la inflamación), factores psicosociales (fatiga previa al tratamiento, depresión y trastornos del sueño, procesos disfuncionales de afrontamiento y evaluación, soledad, estrés en la vida temprana) y factores bioconductuales (inactividad física, aumento de la capacidad corporal). índice de masa). Muchos de estos factores están asociados con procesos inflamatorios, que incluyen depresión, trastornos del sueño, inactividad física, índice de masa corporal, estrés en la vida temprana y soledad. Es posible que las personas con estos factores de riesgo ya tengan una actividad inflamatoria elevada en el momento del diagnóstico, lo que aumenta el riesgo de fatiga previa al tratamiento. Además, estos factores pueden aumentar la respuesta inflamatoria al diagnóstico y tratamiento. De hecho, en estudios experimentales realizados con muestras no cancerosas, las personas con antecedentes de depresión y estrés temprano en la vida muestran una respuesta inflamatoria exagerada al desafío psicosocial116, 117. Los mecanismos a través de los cuales estos y otros factores de riesgo influyen en la fatiga son un tema importante para el futuro. investigar. También puede ser útil distinguir entre los factores que aumentan el riesgo de fatiga durante el tratamiento (factores precipitantes) y aquellos que conducen a su persistencia en el período posterior al tratamiento (factores perpetuantes)96. Hasta la fecha, los estudios se han centrado principalmente en el período durante e inmediatamente después del tratamiento, o en los años posteriores a la finalización del tratamiento. Los estudios longitudinales que siguen a los pacientes desde el pretratamiento hasta el período de supervivencia iluminarán qué factores son más importantes para la fatiga aguda y más persistente. Esto ayudará a identificar objetivos apropiados para la intervención en diferentes etapas de la trayectoria del cáncer.

TRATAMIENTOS PARA LA FATIGA RELACIONADA CON EL CÁNCER

Se ha utilizado una amplia gama de enfoques de tratamiento para abordar la fatiga relacionada con el cáncer durante y después del tratamiento del cáncer. De hecho, una revisión reciente de la literatura indicó que se han realizado más de 170 estudios de intervención que incluyeron la fatiga como resultado primario o secundario en pacientes con cáncer20. Estos incluyen actividad física, intervenciones psicosociales, mente-cuerpo y farmacológicas. Tal vez debido a que la etiología de la fatiga relacionada con el cáncer es multifactorial y todavía poco conocida, actualmente no existe un "estándar de oro" para el tratamiento de este síntoma. Aún así, se ha demostrado que varios de estos enfoques son beneficiosos para reducir la fatiga relacionada con el cáncer, como se revisa a continuación.

Ejercicio

Hay un número grande y creciente de ensayos controlados aleatorios del ejercicio como tratamiento para la fatiga relacionada con el cáncer. Un metanálisis reciente de esta literatura identificó 56 ensayos controlados aleatorios que investigaron los efectos del ejercicio sobre la fatiga relacionada con el cáncer118. Los resultados de este metanálisis indicaron que el ejercicio fue más efectivo que el control para reducir la fatiga, con un tamaño medio del efecto de −0.27. Estos hallazgos son similares a otros metanálisis recientes de intervenciones de ejercicio para la fatiga relacionada con el cáncer que han arrojado tamaños de efecto en el rango de −{{10}}.30 a −0.38119–123, lo que sugiere un efecto moderado. . Se han observado efectos beneficiosos del ejercicio sobre la fatiga en ensayos realizados con pacientes durante y después del tratamiento, lo que indica que el ejercicio puede ser útil en diferentes etapas de la trayectoria de la enfermedad. Durante el tratamiento, el ejercicio puede amortiguar los aumentos de fatiga relacionados con el tratamiento, mientras que el ejercicio puede reducir la fatiga en los pacientes después de finalizar el tratamiento121. ¿Qué formas de ejercicio son particularmente beneficiosas para la fatiga? Los resultados de los metanálisis indican que los regímenes de ejercicio aeróbico están asociados con reducciones significativas en la fatiga relacionada con el cáncer118, 121. Se observan más efectos mixtos para el ejercicio de resistencia118, 122, 124. Varios regímenes de ejercicio aeróbico diferentes han mostrado efectos beneficiosos sobre la fatiga , que van desde programas en el hogar125 hasta programas supervisados ​​en laboratorio126. Las pautas del American College of Sports Medicine (ACSM) recomiendan que los pacientes con cáncer y los sobrevivientes realicen al menos 150 minutos de actividad aeróbica de intensidad moderada cada semana, de acuerdo con las recomendaciones para la población general127. Los ensayos de ejercicio realizados con pacientes con cáncer a menudo comienzan con niveles más modestos de actividad física que aumentan en dosis e intensidad con el tiempo125. Las pautas del ACSM recomiendan además que el ejercicio debe adaptarse al sobreviviente de cáncer individual para tener en cuenta la tolerancia al ejercicio y el diagnóstico específico y que los pacientes sean monitoreados de cerca para progresar de manera segura en la intensidad del ejercicio y evitar lesiones. Una limitación importante de la literatura sobre el ejercicio para la fatiga relacionada con el cáncer es la falta de estudios que se hayan dirigido específicamente a pacientes fatigados. Por lo general, estos ensayos no han inscrito a pacientes que respaldan la fatiga, sino que han tomado a todos los pacientes que cumplen con otros criterios de elegibilidad. Por lo tanto, no está claro si estas intervenciones serán factibles o efectivas para pacientes con fatiga más severa. De hecho, la fatiga puede ser una barrera significativa para la participación en intervenciones de ejercicio, particularmente entre los sobrevivientes de cáncer128. Para estos pacientes, otras estrategias pueden ser más apropiadas.

Intervenciones psicosociales

Hay una gran cantidad de literatura sobre intervenciones psicosociales para pacientes y sobrevivientes de cáncer129, y muchos de estos ensayos han incluido medidas de fatiga. Los metanálisis de ensayos de intervención psicosocial que incluyeron la fatiga como un resultado primario o secundario han mostrado reducciones en la fatiga en relación con el control, con tamaños del efecto que van desde −0.10 a −0.30, lo que sugiere una pequeña a efecto moderado130–132. Los tamaños del efecto más modestos observados en estos ensayos en relación con las intervenciones de actividad física pueden deberse al hecho de que la mayoría se centró en reducir el estrés y mejorar la calidad de vida general y no incluyó la fatiga como objetivo o resultado primario. Aquí, revisamos ensayos controlados aleatorios de intervenciones psicosociales que tenían un enfoque más explícito en la fatiga relacionada con el cáncer, incluidos aquellos que reclutaron pacientes fatigados.

Varias intervenciones se han centrado en la fatiga entre los pacientes que se someten a un tratamiento contra el cáncer. En un estudio, las pacientes con cáncer de mama que comenzaban la quimioterapia recibieron una 3-sesión individualizada de educación sobre la fatiga y un programa de apoyo impartido en la clínica y por teléfono133. La intervención amortiguó el aumento agudo de la fatiga observado en los participantes del grupo de control que recibían tratamiento, aunque este efecto no persistió. Otro ensayo realizado con una muestra mixta de pacientes con cáncer que recibían quimioterapia encontró que una intervención individualizada de 3- sesiones centrada en pensamientos y comportamientos relacionados con la fatiga condujo a mayores reducciones en la fatiga un mes después de completar el tratamiento que la atención habitual134. Un enfoque cognitivo-conductual combinado con hipnosis también mostró efectos beneficiosos sobre la fatiga en pacientes con cáncer de mama que se someten a radioterapia; en concreto, la intervención amortiguó el aumento de la fatiga observado en los controles135.

Las intervenciones psicoeducativas realizadas en el período posterior al tratamiento también han demostrado efectos beneficiosos sobre la fatiga. El ensayo Moving Beyond Cancer, un ensayo controlado aleatorio multicéntrico para pacientes con cáncer de mama que habían completado recientemente el tratamiento, encontró que un breve video psicoeducativo que incluía información sobre la fatiga (así como un modelo de actividad física) condujo a mejoras significativas en la fatiga en relación con controlar136. De manera similar, una breve intervención psicoeducativa grupal para sobrevivientes de cáncer de mama que también incluía actividad física produjo mejoras significativas en la fatiga137. Hasta la fecha, solo dos estudios de intervención psicosocial han utilizado la fatiga como criterio de ingreso para la participación en el ensayo. Ambos se realizaron con sobrevivientes de cáncer que reportaron fatiga moderada a severa. Gielissen y sus colegas asignaron al azar a 112 sobrevivientes de cáncer fatigados a terapia cognitivo-conductual individual o control en lista de espera138. La terapia se centró en la perpetuación de los factores de la fatiga persistente, incluidas las cogniciones disfuncionales relacionadas con la fatiga, el mal afrontamiento, el miedo a la recurrencia, la desregulación de los patrones de sueño y actividad, y el bajo apoyo social. Encontraron una disminución significativa de la fatiga en el grupo de intervención en relación con los controles que se mantuvieron durante un seguimiento a largo plazo (1 a 4 años)139. Yun et al. aleatorizó a 273 sobrevivientes de cáncer fatigados a un programa de 12-semanas, basado en la web y personalizado según las pautas de fatiga de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. Este programa proporcionó información sobre la fatiga relacionada con el cáncer, así como la conservación de energía, la actividad física, la higiene del sueño, el manejo de la angustia, la nutrición y el control del dolor. Los resultados mostraron una disminución significativa de la fatiga en el grupo de intervención en relación con los controles.

En general, estos estudios sugieren que educar a los pacientes sobre la fatiga relacionada con el cáncer y brindarles estrategias cognitivas y conductuales para controlar los síntomas de la fatiga (incluida la actividad física) puede tener efectos beneficiosos sobre la fatiga, tanto durante como después del tratamiento. La evidencia preliminar también indica que las intervenciones más intensivas dirigidas a la fatiga posterior al tratamiento, tanto en persona como en línea, pueden ser efectivas para los sobrevivientes de cáncer fatigados.

Intervenciones mente-cuerpo

Existe un interés considerable en los enfoques mente-cuerpo entre los pacientes con cáncer, y un número creciente de ensayos aleatorios han evaluado la eficacia de las intervenciones mente-cuerpo para mejorar la salud y el bienestar en esta población141–143. Nos centramos aquí en los estudios que utilizaron la fatiga como criterio de entrada para la participación en el estudio, incluidos los ensayos de acupuntura, meditación consciente, yoga y terapia de biocampo. Tres ensayos de acupuntura se han dirigido a sobrevivientes de cáncer con fatiga posquimioterapia de moderada a severa. El mayor de estos ensayos asignó al azar a 302 pacientes a 6 semanas de acupuntura o atención habitual y observó una mejora significativa en la fatiga en el grupo de acupuntura144. Estos hallazgos son consistentes con un estudio piloto anterior realizado por este grupo que observó efectos beneficiosos de la acupuntura en relación con la acupresión real o simulada en la fatiga posterior a la quimioterapia145. Sin embargo, en un ensayo que comparó la acupuntura con la acupuntura simulada para sobrevivientes de cáncer con fatiga posterior a la quimioterapia, no se observaron diferencias entre los grupos146.

Sobre la base de una creciente literatura sobre los efectos beneficiosos de la meditación consciente, Van der Lee y sus colegas asignaron aleatoriamente a 100 sobrevivientes de cáncer con fatiga severa a un programa de 9-semanas de terapia cognitiva basada en la atención plena o control de lista de espera147. La intervención fue diseñada para ayudar a los pacientes a ser conscientes e inhibir las respuestas automáticas potencialmente desadaptativas, incluidos los sentimientos, pensamientos y comportamientos, y se centró específicamente en la fatiga relacionada con el cáncer. Los pacientes asignados al azar al grupo de intervención mostraron reducciones significativas en la fatiga después del tratamiento que se mantuvieron durante un seguimiento de 6-meses. Nuestro grupo llevó a cabo una intervención de yoga basada en Iyengar para sobrevivientes de cáncer de mama con fatiga persistente148. La intervención de 12-semanas se centró específicamente en la fatiga e incluyó posturas que se creía que eran eficaces para mejorar este síntoma, incluidas posturas restauradoras, inversiones pasivas y flexiones hacia atrás pasivas. Este programa de yoga especializado condujo a mejoras significativas en la fatiga en relación con la condición de control de educación para la salud y también tuvo efectos beneficiosos sobre la actividad inflamatoria149. Finalmente, en un estudio que evaluó la eficacia de la terapia de biocampo para la fatiga relacionada con el cáncer, Jain y sus colegas asignaron al azar a sobrevivientes de cáncer de mama con fatiga a un programa de 4-semanas de curación de biocampo, curación simulada o control en lista de espera150. Tanto la curación del biocampo como la curación simulada condujeron a reducciones significativas de la fatiga en relación con el control. La literatura sobre las intervenciones de mente y cuerpo para la fatiga relacionada con el cáncer aún es bastante pequeña, pero los hallazgos preliminares sugieren que ciertos enfoques pueden ser beneficiosos para los sobrevivientes con fatiga persistente, incluidos la atención plena, el yoga y la acupuntura. Cabe destacar que varios estudios que compararon enfoques "reales" con "simulados" no encontraron efectos diferenciales sobre la fatiga (ambos fueron útiles)146, 150, lo que destaca la importancia de incluir condiciones de control activo en estos ensayos. La misma crítica podría aplicarse a las intervenciones psicosociales y las intervenciones de actividad física, que normalmente no incluyen grupos de control activos. También es importante tener en cuenta que las intervenciones que mostraron efectos positivos se diseñaron específicamente para tratar la fatiga, y los enfoques no específicos pueden ser menos efectivos151.

Intervenciones farmacológicas

Se han evaluado varios tratamientos farmacológicos para el tratamiento de la fatiga relacionada con el cáncer. Un metanálisis de esta literatura publicado en 2008 incluyó 27 ensayos controlados aleatorios, incluidos factores de crecimiento hematopoyéticos (14 estudios), esteroides progestacionales (4 estudios), metilfenidato (un psicoestimulante; 2 estudios ), y paroxetina (un antidepresivo; 2 estudios), entre otros152. Todos los ensayos del factor de crecimiento hematopoyético se realizaron con pacientes anémicos, la mayoría de los cuales estaban recibiendo quimioterapia. En general, el tratamiento con agentes hematopoyéticos produjo mejoras en la fatiga causada por la anemia inducida por quimioterapia (tamaño del efecto para la eritropoyetina {{10}} −0,30; tamaño del efecto para la darbepoyetina=−0,13). El metilfenidato también condujo a mayores reducciones en la fatiga que el placebo (tamaño del efecto=−0,30), pero los esteroides progestacionales y la paroxetina no lo hicieron. Otro antidepresivo, la sertralina, no tuvo ningún efecto beneficioso sobre la fatiga en pacientes con cáncer avanzado que no estaban fatigados ni deprimidos153. Un ensayo reciente de dexametasona para pacientes con cáncer en etapa avanzada que reportaron síntomas moderados a severos de fatiga relacionada con el cáncer mostró mejoras significativas en la fatiga y la calidad de vida154.

Un metanálisis actualizado incluyó 5 ensayos controlados aleatorios de psicoestimulantes, la mayoría de los cuales se realizaron entre pacientes con enfermedad avanzada y utilizaron metilfenidato155. En general, los resultados sugirieron que los psicoestimulantes fueron más efectivos que el placebo para mejorar la fatiga (tamaño del efecto=−0.28), aunque solo uno de los cinco estudios produjo un efecto del tratamiento estadísticamente significativo156. Dos estudios recientes realizados con muestras más grandes de pacientes no mostraron ningún beneficio del metilfenidato frente al placebo para mejorar la fatiga157, 158, aunque en los análisis de subgrupos, el metilfenidato pareció ser eficaz para los pacientes con fatiga intensa y aquellos con enfermedad avanzada158. También hay interés en un estimulante no basado en anfetaminas, el agente de vigilia modafinilo, como tratamiento potencial para la fatiga relacionada con el cáncer. Un gran ensayo multicéntrico de pacientes sometidos a quimioterapia encontró efectos beneficiosos del modafinilo entre los pacientes que reportaron fatiga severa al inicio, pero no entre aquellos con fatiga leve o moderada159.

Con base en la investigación que sugiere una base inflamatoria para la fatiga relacionada con el cáncer, un puñado de ensayos pequeños de Fase II han usado agentes anti-citoquinas para tratar la fatiga en pacientes con cáncer avanzado. En un estudio realizado por Monk y sus colegas, los pacientes sometidos a quimioterapia de dosis intensiva que recibieron etanercept (un receptor señuelo de TNF) informaron una fatiga significativamente menor que los que recibieron quimioterapia sola160. Un pequeño estudio no aleatorizado también mostró algún beneficio de infliximab (un anticuerpo anti-TNF) sobre la fatiga en el entorno de cuidados paliativos161. Los efectos beneficiosos de los agentes anti-TNF sobre la fatiga también se han observado en pacientes con afecciones inflamatorias, incluidas la psoriasis162 y la depresión163. Aunque hay ensayos en curso de otros antiinflamatorios para la fatiga relacionada con el cáncer, no se ha determinado la eficacia de otros agentes (p. ej., minociclina). A pesar del interés en los suplementos para tratar la fatiga, muy pocos ensayos controlados han examinado la eficacia de estos agentes en pacientes con cáncer. Un gran ensayo multicéntrico examinó el efecto de la L-carnitina en pacientes con fatiga, la mayoría de los cuales estaban en tratamiento164. No hubo pruebas de que 4 semanas de L-carnitina fueran más eficaces que el placebo para mejorar la fatiga; en cambio, la fatiga mejoró tanto en el grupo de tratamiento como en el de control. Por el contrario, un gran ensayo multicéntrico de ginseng americano para pacientes con fatiga relacionada con el cáncer sí encontró efectos beneficiosos, particularmente entre pacientes que se sometían a un tratamiento oncológico activo165.

En general, esta literatura sugiere que los agentes hematopoyéticos pueden ser efectivos para mejorar la fatiga secundaria a la anemia inducida por quimioterapia. Sin embargo, debido a que la mayoría de los pacientes fatigados no están anémicos, es poco probable que estos agentes sean útiles para la mayoría de los pacientes con fatiga relacionada con el cáncer, particularmente en el período posterior al tratamiento. Entre los otros agentes probados hasta la fecha, el metilfenidato parece ser el más prometedor, aunque los resultados son bastante mixtos y dos ensayos recientes no encontraron efectos beneficiosos sobre la fatiga. Debido a que estos estudios se han centrado principalmente en pacientes con cáncer avanzado, existe evidencia limitada para el uso de psicoestimulantes en el tratamiento de la fatiga en pacientes que no tienen la enfermedad después de un tratamiento activo. Cabe señalar que los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) no parecen tener efectos beneficiosos sobre la fatiga relacionada con el cáncer, lo que respalda la distinción entre fatiga y depresión en pacientes con cáncer y sugiere que la fatiga no es únicamente un efecto secundario de la depresión. El ginseng americano y la dexametasona pueden ser prometedores para tratar la fatiga relacionada con el cáncer, pero se necesita más investigación sobre estos agentes.

Mecanismos para los efectos de la intervención

La literatura revisada anteriormente sugiere que una variedad de diferentes enfoques de intervención pueden ser útiles para la fatiga relacionada con el cáncer, incluidos los enfoques de actividad física, psicoeducación, cognitivo-conductual y mente-cuerpo. Estas intervenciones tienen diferentes objetivos y pueden funcionar a través de diferentes mecanismos, incluidos los mecanismos cognitivos, conductuales y biológicos. Por ejemplo, los enfoques cognitivos para tratar la fatiga relacionada con el cáncer se dirigen específicamente a los pensamientos desadaptativos sobre la fatiga, incluido el catastrofismo138. Dado que el catastrofismo predice síntomas de fatiga más severos y persistentes en pacientes con cáncer19, la reducción del uso de este mecanismo de afrontamiento puede ser uno de los "ingredientes activos" que promueven la reducción de la fatiga. Incluso los enfoques más físicos pueden funcionar al cambiar los pensamientos y creencias sobre la fatiga; por ejemplo, los pacientes se sintieron más seguros de su capacidad para controlar la fatiga después de aprender ciertas posturas de yoga148, lo que podría conducir a una reducción de los síntomas de fatiga.

También son posibles los mecanismos biológicos para los efectos de la intervención, incluidos los cambios en los procesos inflamatorios. Los individuos más activos físicamente muestran menor actividad inflamatoria166; por lo tanto, las intervenciones que aumentan la actividad física (y potencialmente reducen el IMC) pueden influir en la fatiga al reducir la inflamación. Cabe destacar que estas intervenciones también pueden mejorar la fatiga al mejorar la aptitud cardiorrespiratoria. Los enfoques psicosociales y de mente y cuerpo también pueden funcionar al reducir la actividad inflamatoria. Hemos demostrado que un programa de yoga dirigido a sobrevivientes de cáncer de mama fatigadas no solo fue eficaz para reducir la fatiga, sino que también condujo a reducciones en la señalización de NF-kB, un regulador clave de la actividad inflamatoria149. Se observaron efectos similares en la señalización inflamatoria en un ensayo reciente de meditación de atención plena para adultos mayores167. El manejo del estrés cognitivo-conductual para pacientes con cáncer de mama también conduce a reducciones en la señalización proinflamatoria168, aunque no se han examinado los efectos de la terapia cognitivo-conductual para la fatiga relacionada con el cáncer sobre la inflamación.

CONCLUSIONES

La fatiga es uno de los efectos secundarios comunes y angustiantes del tratamiento del cáncer y puede persistir durante meses o años después de finalizar el tratamiento. La fatiga relacionada con el cáncer puede estar influenciada por múltiples factores, incluidos factores demográficos, médicos, cognitivos/emocionales, conductuales y biológicos. En particular, la creciente evidencia sugiere una base inflamatoria para la fatiga relacionada con el cáncer, y los estudios han documentado una asociación entre los procesos inflamatorios elevados y la fatiga en pacientes antes, durante y después del tratamiento. La evidencia que vincula la inflamación y la fatiga en los sobrevivientes de cáncer es particularmente fuerte, con hallazgos consistentes que surgen de estudios amplios y bien controlados de sobrevivientes de cáncer de mama. Otros procesos biológicos que pueden influir en la fatiga incluyen alteraciones en los sistemas neuroendocrino e inmunológico, que están estrechamente relacionados con la actividad inflamatoria. Existe una variabilidad considerable en la experiencia de fatiga antes, durante y después del tratamiento, lo que indica que algunos pacientes pueden ser particularmente vulnerables a este síntoma. Los estudios longitudinales han comenzado a iluminar los factores de riesgo de la fatiga relacionada con el cáncer, incluida la depresión, los trastornos del sueño, la inactividad física y las expectativas y creencias disfuncionales sobre la fatiga. Además, la evidencia preliminar indica que las variaciones en los genes relacionados con la inflamación pueden aumentar el riesgo de fatiga, lo que sugiere una contribución genética. Cabe señalar que la variabilidad de la fatiga no está estrechamente relacionada con el tratamiento del cáncer; los pacientes que reciben tipos de tratamiento similares pueden experimentar niveles muy diferentes de fatiga, especialmente en el período posterior al tratamiento. Se han utilizado una variedad de enfoques de intervención diferentes para tratar la fatiga relacionada con el cáncer. La actividad física se encuentra entre los enfoques más prometedores, y los ensayos controlados aleatorios han documentado los efectos beneficiosos del ejercicio durante y después del tratamiento. Sin embargo, debido a que estos ensayos no se han centrado específicamente en pacientes fatigados (es decir, la presencia de fatiga no se utilizó como criterio de inclusión), la viabilidad y eficacia de la actividad física para pacientes con fatiga moderada a severa no está clara. Otras intervenciones psicosociales y de mente y cuerpo se han dirigido a pacientes fatigados y han mostrado efectos beneficiosos. Estos incluyen enfoques cognitivo-conductuales, atención plena, yoga y acupuntura. A pesar del interés en los psicoestimulantes como el metilfenidato, la evidencia de estos agentes es bastante mixta y las guías recientes no recomiendan su uso en los sobrevivientes posteriores al tratamiento169.

Después de dos décadas de investigación sobre la fatiga relacionada con el cáncer, tenemos una buena comprensión de las características, la prevalencia y el curso de este síntoma y estamos comenzando a dilucidar los mecanismos, los factores de riesgo y los tratamientos efectivos. También tenemos una apreciación creciente de la complejidad de este síntoma, que muestra una variabilidad interindividual significativa en su gravedad y expresión. Para avanzar en nuestra comprensión de la fatiga relacionada con el cáncer y, en particular, la variabilidad en su experiencia y expresión, la próxima generación de investigación debe abordar algunas preguntas clave: ¿Quién está en riesgo de fatiga y por qué? ¿Cuáles son los mecanismos que subyacen a la fatiga durante y después del tratamiento? Para responder a estas preguntas, se requieren estudios longitudinales que realicen un seguimiento del paciente antes, durante y después del tratamiento e incluyan una evaluación integral de los factores de riesgo bioconductuales. Junto con técnicas estadísticas apropiadas (p. ej., modelado multinivel, modelado de mezcla de crecimiento latente), este enfoque longitudinal facilitará la identificación de distintas trayectorias de fatiga y factores de riesgo asociados. Estos estudios también deben incluir una evaluación en profundidad de los mecanismos subyacentes, que pueden utilizarse para dirigir los esfuerzos de intervención; esto es particularmente importante si los factores de riesgo en sí mismos no son susceptibles de intervención (p. ej., factores de riesgo genéticos). Además, la determinación de los factores que influyen en el inicio de la fatiga frente a la persistencia puede ser útil para determinar qué tipo de intervenciones pueden ser más útiles durante el tratamiento y después. Los estudios también deben examinar la ocurrencia simultánea de fatiga y síntomas relacionados para dilucidar las complejas interacciones entre ellos, incluida la depresión y los trastornos del sueño. Finalmente, el grado en que la fatiga relacionada con el cáncer difiere de la fatiga normal relacionada con la edad (y la fatiga en otros contextos) merece una atención especial. El cáncer y su tratamiento pueden acelerar los cambios relacionados con la edad en la inflamación, la capacidad aeróbica y otros procesos fisiológicos, que pueden contribuir a la fatiga; por lo tanto, el paciente con cáncer fatigado puede parecer biológicamente "mayor" y potencialmente en mayor riesgo de condiciones prematuras de envejecimiento. También puede haber diferentes factores que contribuyan a la fatiga en pacientes mayores y jóvenes, con implicaciones para el tratamiento.

La identificación de los mecanismos subyacentes debería guiar el desarrollo de intervenciones específicas e individualizadas para la fatiga relacionada con el cáncer, similares a los enfoques individualizados actuales para la terapia del cáncer. Por ejemplo, los pacientes cuya fatiga parece ser impulsada principalmente por estrategias de afrontamiento disfuncionales (p. ej., catastrofismo) pueden responder mejor a los enfoques de terapia cognitivo-conductual. Por el contrario, aquellos cuya fatiga se debe principalmente a la actividad inflamatoria pueden responder mejor a las terapias antiinflamatorias (ya sea conductuales o farmacológicas). La importancia de dirigir el tratamiento al mecanismo subyacente se ilustró en un ensayo reciente que evaluó el efecto del antagonista del factor de necrosis tumoral infliximab en pacientes con depresión resistente al tratamiento163. Los resultados mostraron que infliximab solo fue efectivo para pacientes con marcadores inflamatorios elevados al inicio del estudio. De manera similar, los enfoques antiinflamatorios pueden ser más eficaces para pacientes fatigados que muestran evidencia de actividad inflamatoria elevada. Es de destacar que incluso los pacientes con fatiga más biológica (si existe tal grupo) pueden haber desarrollado cogniciones y comportamientos disfuncionales sobre su fatiga que son susceptibles de intervención cognitivo-conductual. Comprender la complejidad de la fatiga relacionada con el cáncer y usar esa comprensión para identificar a las personas vulnerables y desarrollar intervenciones específicas e individualizadas es fundamental para reducir la carga de este síntoma y mejorar la calidad de vida y el bienestar de los pacientes y sobrevivientes de cáncer.

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