Puntos finales compuestos cardio/riñón: un análisis post hoc del estudio EMPA-REG OUTCOME
Mar 26, 2022
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João Pedro Ferreira, et al.
ANTECEDENTES:Los puntos finales compuestos de cardio/riñón son clínicamente relevantes pero rara vez se analizan en ensayos cardiovasculares. Este análisis post hoc del ensayo EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellituspatients) evaluó los criterios de valoración compuestos cardio/riñón mediante 2 enfoques estadísticos.
MÉTODOS Y RESULTADOS:Un total de 7020 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida fueron tratados con empagliflozina 10 o 25 mg (n=4687) o placebo (n=2333) además de la atención estándar. Los criterios de valoración compuestos cardio/riñón estudiados fueron: (1) cardíaco oriñónmuerte, insuficiencia renal, hospitalización por insuficiencia cardíaca, disminución sostenida en la tasa de filtración glomerular estimada mayor o igual al 40 por ciento desde el inicio, o progresión sostenida a macroalbuminuria; (2) cardíaco omuerte renal, insuficiencia renal, hospitalización por insuficiencia cardíaca o disminución sostenida de la tasa de filtración glomerular estimada Mayor o igual al 40 por ciento desde el valor inicial; y (3) muerte cardíaca o renal, insuficiencia renal, hospitalización por insuficiencia cardíaca o duplicación sostenida de la creatinina sérica desde el inicio. Se aplicó la regresión de Cox utilizando el análisis de tiempo hasta el primer evento y la proporción de victorias (WR) utilizando el orden jerárquico de los eventos. La empagliflozina redujo el riesgo de todos los compuestos cardio/riñón. Los resultados variaron solo ligeramente entre Cox y WR (p. ej., compuesto 1: cociente de riesgos instantáneos, 0,56 [IC del 95 %, 0,49–0,64]; WR, 1,76 [IC del 95 %, 1,53 -2.02]. WR prioriza los eventos por importancia clínica; en particular, se evalúan todos los eventos fatales, mientras que la regresión de Cox ignora las muertes cuando son precedidas por eventos no fatales. De las 285 muertes cardiovasculares/renales en el análisis, 44 a 56 (15 por ciento -20 por ciento), dependiendo del compuesto, ocurrieron después de un evento no fatal y no fueron evaluados en la regresión de Cox sino evaluados por el WR.
CONCLUSIONES:Al considerar la relevancia clínica de los diferentes tipos de eventos, el WR representa un método apropiado para complementar el análisis tradicional de tiempo hasta el primer evento en los resultados cardiovasculares y renales.
REGISTRO:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Identificador único: NCT01131676.
Palabras clave:Criterios de valoración compuestos cardio/riñón ■ cardio-renal ■ empagliflozina ■ cociente de riesgos instantáneos ■ índice de ganancia
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Los criterios de valoración compuestos (es decir, la incorporación de 1 o más eventos no fatales más uno fatal, generalmente muerte cardiovascular) son actualmente el enfoque estándar para el análisis primario de la mayoría de los ensayos clínicos controlados aleatorios en el campo cardiovascular. En los ensayos clínicos controlados aleatorizados, el efecto del tratamiento generalmente se estima utilizando el modelo de tiempo hasta el primer evento (p. ej., modelo de Cox) que produce una razón de riesgo (HR) y el respectivo IC del 95 por ciento.1 Este enfoque es simple y familiar para la mayoría. investigadores y clínicos. Sin embargo, en un modelo de tiempo hasta el primer evento, los componentes del criterio de valoración tienen la misma importancia, aunque pueden diferir considerablemente en gravedad (es decir, hospitalización versus muerte).2 Para superar estas limitaciones, Schoenfeld y Finkelstein desarrollaron un modelo que es capaz de combinar el tiempo hasta el primer evento y las medidas longitudinales.3 Más tarde, Pocock y sus colegas adaptaron este enfoque al introducir el índice de ganancias (WR), que tiene en cuenta tanto la relevancia clínica como el momento de los componentes del resultado, donde el al componente más importante, la muerte habitual, se le da la más alta prioridad en el análisis.4
Los criterios de valoración cardiovasculares combinados comúnmente utilizados suelen incluir eventos cardíacos adversos importantes que comprenden combinaciones de accidente cerebrovascular no mortal, infarto de miocardio no mortal, enfermedad cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HHF) y muerte cardiovascular.5 Hasta la fecha, los resultados renales se han considerado con poca frecuencia como parte de criterios de valoración compuestos. en ensayos clínicos controlados aleatorios cardiovasculares. 6 Sin embargo, cardiovasculares yriñónenfermedadcomparten factores de riesgo comunes (p. ej., edad, diabetes mellitus, obesidad, hipertensión y tabaquismo), fisiopatología (p. ej., disfunción endotelial, inflamación y fibrosis) y tienen un impacto clínico mutuo6.riñónlos eventos pueden combinarse en un compuesto cardio/riñón.7 El uso de compuestos cardio/riñón clínicamente significativos aumentará el número de eventos de resultado observados, lo que, asumiendo el mismo efecto de tratamiento, reducirá el tamaño de muestra requerido para alcanzar una potencia objetivo y disminuir los desafíos y costos de reclutamiento. En el ensayo EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellituspatients), la empagliflozina redujo la muerte cardiovascular en un 38 %, la hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 35 % y la aparición o el empeoramiento de la nefropatía en un 39 %.5,8
Los objetivos de los análisis actuales fueron: (1) integrar los resultados cardiovasculares y renales en compuestos cardio/rinales clínicamente significativos y (2) explorar la WR como un método potencial para el análisis del efecto del tratamiento, como un método que incorpora todas las muertes. eventos, incluso aquellos que ocurren después de un evento no fatal.
El diseño del estudio del ensayo EMPA-REG OUTCOME se ha publicado anteriormente. Brevemente, 7020 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, enfermedad cardiovascular establecida y tasa de filtración glomerular estimada (TFGe; modificación de la dieta en caso de enfermedad renal) mayor o igual a 30 ml/min por 1,73 m2 fueron aleatorizados y tratados con empagliflozina 10 mg, 25 mg de empagliflozina (n=4687, para las dosis agrupadas) o placebo (n=2333), y se observaron durante una mediana de 3,1 años.5,8
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MÉTODOS
El estudio fue aprobado por una junta de revisión institucional y los pacientes dieron su consentimiento informado. El patrocinador del ensayo EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) está comprometido con el intercambio responsable de informes de estudios clínicos, documentos clínicos relacionados y datos de estudios clínicos a nivel de pacientes.
La investigación se centró en 3 puntos finales compuestos de cardio/riñón que combinaron resultados cardíacos y renales clínicamente relevantes y reflejaron el perfil de eventos de pacientes de alto riesgo con enfermedad cardiovascular. Los resultados compuestos estudiados, teniendo en cuenta el orden de prioridad del evento (es decir, de mayor a menor) dentro de cada compuesto fueron: (1) muerte cardíaca o renal, insuficiencia renal (KF; definida como eGFR sostenida<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">riñónterapia de reemplazo, incluido el trasplante), HHF, disminución sostenida en eGFR mayor o igual al 40 por ciento (Colaboración de Epidemiología de Enfermedades Renales Crónicas) desde el inicio, o progresión sostenida a macroalbuminuria; (2) muerte cardíaca o renal, KF, HHF o disminución sostenida de eGFR mayor o igual al 40 por ciento (CrónicoRiñónEnfermedadColaboración de Epidemiología) desde el inicio; y (3) muerte cardíaca o renal, KF, HHF o duplicación sostenida de la creatinina sérica desde el inicio. Los componentes renales de los compuestos no se adjudicaron de forma independiente. El efecto del tratamiento con empagliflozina frente a placebo en estos resultados se analizó mediante el análisis de regresión de Cox del tiempo transcurrido hasta el primer evento y WR. Los modelos de Cox incluyeron términos de edad, sexo, región geográfica, hemoglobina glucosilada inicial, eGFR inicial, índice de masa corporal inicial, así como tratamiento. El WR incorporó todos los resultados por orden jerárquico de importancia y tiempo relativo de ocurrencia, en términos de un evento/censura que aparece tarde o temprano y está representado por la proporción de ganadores entre los grupos activo y de control. La WR se puede definir como las probabilidades de que al paciente en tratamiento le fue mejor que al paciente en el control para un resultado específico de interés sobre la base de una comparación por pares que comienza con el evento con la prioridad clínica más alta, generalmente la muerte, hasta el más bajo. (p. ej., macroalbuminuria o cambios en la creatinina). El enfoque de WR sin emparejar comparó a cada paciente con empagliflozina con cada paciente con placebo.4,9,10 Los resultados de los 3 criterios de valoración compuestos analizados se compararon con cada estrategia (es decir, WR y HR según el modelo de Cox). Un efecto de tratamiento favorable de empagliflozina versus placebo da como resultado un HR<1 and="" a="" wr="">1. Para facilitar la comparación entre los 2 métodos, los resultados también se muestran como 1/HR en la Tabla. Los modelos de Cox se analizaron utilizando SAS versión 9.4 (SAS Institute).
RESULTADOS
La empagliflozina redujo el riesgo de los 3 compuestos de cardio/riñón independientemente del método aplicado (p. ej., para el compuesto 1 de empagliflozina versus placebo: HR, 0,56 [IC del 95 %, 0, 49–{{ 7}},64], figura 1 y WR, 1,76 [IC del 95 %, 1,53–2,02], figura 2). El compuesto 1 incorporó macroalbuminuria y, en consecuencia, evaluó más eventos en ambos brazos de tratamiento y mostró un mayor efecto del tratamiento en comparación con los compuestos 2 y 3 debido al efecto adicional sobre la progresión a macroalbuminuria.
Aunque es racional reconocer formalmente el potencial de cardio/riñóncriterios de valoración compuestos, también se debe considerar la relevancia clínica de los componentes individuales. En este sentido, después de la muerte, parece razonable considerar la aparición de KF como más grave para un paciente que la aparición de HHF, la disminución de la TFGe o la progresión a macroalbuminuria. Esta jerarquía se refleja elegantemente cuando se usa el enfoque WR como se muestra para los componentes individuales en la Figura 2, mientras que el análisis de tiempo hasta el primer evento da cuenta de resultados más suaves, como la albuminuria y la disminución de la TFGe, pero en general incorpora menos eventos para la mayoría de los componentes. (Mesa). De los 285 cardíacos totales oriñónmuertes, 44 a 56 (15 por ciento -20 por ciento), según el compuesto, no se evalúan en la regresión de Cox debido a un evento anterior no fatal en estos pacientes, pero se incluyen en el análisis WR (Tabla). Además, en el diseño de cardio/riñóncriterios de valoración compuestos para futuros ensayos de resultados, puede ser importante reflejar adecuadamente los sistemas de órganos afectados (es decir, las tasas de eventos que capturan los eventos cardíacos yriñónresultados). Curiosamente, los compuestos sugeridos diferían en este sentido. En el compuesto 1, los primeros eventos más frecuentes fueron la progresión a macroalbuminuria y muerte cardíaca o renal, y las tasas de eventos fueron equilibradas para eventos cardíacos yriñóncomponentes Sin embargo, en el compuesto 2 y especialmente en el 3, los resultados compuestos incluyeron con mayor frecuencia eventos cardíacos duros que renales, porque la población del ensayo experimentó pocos resultados renales duros como KF (Tabla). Este efecto se produjo en los análisis de tiempo hasta el primer evento y WR, lo que refleja la baja proporción de resultados de riñón duro en el ensayo EMPA-REG OUTCOME.
DISCUSIÓN
¿Cómo se aplica el RT en este y otros estudios? El WR es un método útil para evaluar resultados compuestos que comprenden eventos de diferente importancia clínica, incluso en sistemas de órganos distintos. No obstante, cabe señalar que el WR tiene limitaciones. En contraste con el modelo de Cox, no hay suposiciones del modelo excepto por la jerarquía de los diferentes componentes, y la jerarquía de los resultados no fatales puede ser discutible. Por ejemplo, en nuestro caso, se podría argumentar que una duplicación de la creatinina sérica, que representa una disminución del 57 % en la eGFR, es tan importante como un HHF. También se puede combinar WR y análisis de eventos recurrentes, que es un tema de investigación actual. Este entonces utilizará información de la totalidad de los eventos pero a costa de una mayor complejidad de análisis e interpretación. En nuestros análisis, se ignoran los eventos no fatales recurrentes; solo se evalúa el primer evento por tipo de evento. El WR realiza comparaciones separadas por tipo de evento, comenzando con el tipo de evento de mayor prioridad y solo procediendo a la comparación del tipo de evento de la siguiente prioridad más baja en caso de que aún no se pueda tomar una decisión clara. Por el contrario, el modelo de Cox usa solo el primer evento independientemente de la importancia de los eventos. También se debe tener en cuenta que, de manera similar a un modelo de Cox de punto final combinado, los análisis descriptivos de tiempo hasta el evento para los componentes individuales siempre deben evaluarse además de un análisis de WR. Esto se debe a que el WR no evalúa el tiempo exacto hasta el evento, sino solo si el evento ocurrió antes en un paciente en comparación con su comparador.
De los 2 enfoques para calcular el WR (enfoque de pares combinados versus enfoque de todos los pares), usamos el último. Reconocemos que esto conduce a comparaciones injustas de pacientes con variables iniciales de alto riesgo con pacientes con bajo riesgo inicial en ambas direcciones y, a su vez, a una estimación conservadora del efecto del tratamiento. Sin embargo, el enfoque de pares emparejados se basa en gran medida en una puntuación de riesgo definida apropiadamente para el emparejamiento. Esto se consideró desafiante en nuestro caso debido a la combinación de eventos cardiovasculares y renales, aunque los factores de riesgo para el riesgo cardiovascular y renal son bien conocidos. En particular, imitar el enfoque descrito por Pocock et al.4 probablemente no reflejará adecuadamente el riesgo de la combinación de eventos como se analiza en el WR, porque usaría el riesgo relativo calculado por una regresión de Cox de punto final combinado con riñón y riñón conocidos. factores de riesgo cardiovascular basales como covariables. En cualquier caso, no será un enfoque directo, requeriría una verificación adicional del equilibrio adecuado del riesgo e introduce otro elemento subjetivo en el análisis, además de la jerarquía de eventos. Además, el WR depende de la distribución de censura de los componentes, ya que los pares empatados simplemente se descartan del análisis, lo que es especialmente relevante para los compuestos 2 (85,6 por ciento de empates) y 3 (87,8 por ciento de empates) en comparación con el 79,4 por ciento de empates en el compuesto 1 , mientras que la regresión de Cox utiliza información de censura de todos los pacientes. Para una discusión sobre la aplicación del método WR en diferentes escenarios en ensayos de resultados cardiovasculares, nos referimos a Pocock et al.4 y Ferreira et al.9
En conclusión, el WR considera la relevancia clínica de los diferentes tipos de eventos y, en particular, no ignora los eventos fatales que ocurren después de un evento anterior no fatal. Por lo tanto, representa un método apropiado para estudiar los resultados compuestos de cardio/riñón y puede complementar los análisis tradicionales de tiempo hasta el primer evento. La empagliflozina redujo el riesgo de criterios de valoración combinados de cardio/riñón mediante la aplicación de cualquiera de los dos métodos.
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INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Recibido el 4 de noviembre de 2020; aceptado el 10 de febrero de 2021.
afiliaciones
Del Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 e INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Francia (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Alemania (BJK, AK, JTG); Departamento de Medicina Interna I, Hospital Universitario de Würzburg, Würzburg, Alemania (BJK, AK, CW); Centro Integral de Insuficiencia Cardíaca, Universidad de Würzburg, Würzburg, Alemania (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Alemania (IZ, SL); Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum, Hospital Mount Sinai, Universidad de Toronto, Ontario, Canadá (BZ); División de Cardiología, Hospital St. Michael, Universidad de Toronto, Ontario, Canadá (DHF); Departamento de Diabetes, Escuela Clínica Central, Universidad de Monash, Melbourne, Australia (AK); y Boehringer Ingelheim Noruega KS, Asker, Noruega (APO).
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen a los investigadores, coordinadores y pacientes que participaron en este ensayo. La asistencia editorial, apoyada financieramente por Boehringer Ingelheim, fue proporcionada por Paul Lidbury y Charlie Bellinger de Elevate Scientific Solutions. Contribuciones de los autores: los doctores Zwiener y Lauer realizaron los análisis estadísticos, y los doctores Ferreira y Kraus redactaron el manuscrito. Todos los autores participaron en todas las etapas del desarrollo del manuscrito, aprobaron la versión final y aceptaron ser responsables de todos los aspectos del trabajo.
Recursos de fondos
Este estudio fue financiado por Boehringer Ingelheim y Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.
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REFERENCIAS
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