CCL7 como nuevo mediador inflamatorio en enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus y enfermedades renales

Abstracto

Las quimiocinas son componentes clave en la patología deenfermedades crónicas. Se cree que el ligando 7 del motivo CC de quimiocina (CCL7) está asociado conenfermedad cardiovascular, Diabetes Mellitus, ynefropatía. CCL7 puede desempeñar un papel en los eventos inflamatorios al atraer macrófagos y monocitos para amplificarse aún másprocesos inflamatoriosy contribuir aenfermedad progresiva. Sin embargo, es necesario confirmar aún más las vías de señalización patológica específicas de CCL7-en estosenfermedades crónicas. Dados los múltiples sistemas de redundancia entre las quimiocinas y sus receptores, se necesitan más estudios experimentales y clínicos para aclarar si los mecanismos de inhibición directa de CCL7 podrían ser un enfoque terapéutico prometedor para atenuar el desarrollo deenfermedad cardiovascular,diabetes mellitus, ynefropatía.

Palabras clave:Enfermedad cardiovascular, Quimiocina, ligando 7 del motivo CC de quimiocina,Enfermedad renal crónica, Diabetes mellitus, Enfermedad renal diabética

Tratamiento a base de hierbas para la enfermedad renal: productos orgánicos Cistanche

Fondo

Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas de pequeño peso molecular secretadas por varias células, como las células endoteliales, los fibroblastos, los neutrófilos y los macrófagos. Se pueden dividir en términos generales en cuatro subfamilias: CC, C, CXC y CX3C [1, 2]. Las quimiocinas tienen vías de señalización complejas porque a menudo tienen receptores de quimiocinas específicos y compartidos. En otras palabras, algunas quimiocinas se unen a múltiples receptores y los receptores pueden compartir múltiples quimiocinas de la misma subfamilia. Las quimiocinas se definen como homeostáticas oinflamatoriodependiendo de sus características. Las quimiocinas homeostáticas se secretan constitutivamente y participan principalmente en el tráfico de linfocitos, mientras queinflamatorioLas quimiocinas están relacionadas con mecanismos proinflamatorios e inducen el reclutamiento de leucocitos para aumentar la enfermedad [3]. Las quimiocinas circulantes pueden identificar individuos con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa [4]. Aunque los estudios preclínicos han revelado la importancia de varias quimiocinas en la enfermedad, la terapia basada en quimiocinas aún no está disponible para uso clínico en enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus (DM) y enfermedades renales [5, 6]. Las posibles razones de esto son una mala selección del objetivo, el momento inadecuado de la administración y una comprensión deficiente del complejo sistema de comunicación entre las quimiocinas y sus receptores. Si es posible, se debe investigar completa y directamente el papel de cada quimiocina y receptor para garantizar posiblesimplementación clínicaen cada enfermedad individual.

Ligando 7 del motivo CC de quimiocina (CCL7)

El ligando 7 del motivo CC de quimiocina (CCL7), también conocido como proteína quimiotáctica de monocitos (MCP)-3, es un factor quimiotáctico para monocitos y neutrófilos. Hay cuatro tipos de MCP (MCP-1/CCL2, MCP-2/CCL8, MCP-3/CCL7 y MCP-4/CCL13) en la subfamilia de quimiocinas CC. con una homología de secuencia de aminoácidos del 56 al 71% entre las cuatro quimiocinas MCP [7]. La capacidad de los aglutinantes para inhibir la producción de MCP por parte de monocitos y células endoteliales puede ser la base de la actividad antiinflamatoria del fármaco en la enfermedad [8]. Aunque comparten una gran similitud en la secuencia de aminoácidos, las quimiocinas MCP tienen diferentes receptores y actividades biológicas. El gen CCL7 humano se encuentra en el cromosoma 17q11.2-12 [9]. Las proteínas CCL7 humanas se sintetizan como 99-precursores de aminoácidos. La proteína madura de 76 aminoácidos se secreta después de la escisión del péptido señal [10]. CCL7 adopta una estructura de pliegue alfabético [11]. CCL7 se caracterizó por primera vez por el sobrenadante de osteosarcoma humano [12]. Por lo tanto, la mayoría de los estudios relacionados con CCL7-se centran en su papel en la tumorigénesis. Algunos estudios indican que CCL7 puede promover la invasión tumoral y la metástasis; sin embargo, otros estudios sugieren que CCL7 tiene efectos supresores de tumores [13].

CCL7 se puede inducir en varios tipos de células, como células endoteliales, células del músculo liso vascular (VSMC) y células mielomonocíticas, bajo la estimulación de forbol 12-miristato 13-acetato [14], factor de necrosis tumoral (TNF)- [15], o lipopolisacáridos [16]. En un entorno clínico, se observan niveles más altos de CCL7 en sujetos con un índice de masa corporal elevado [17]. CCL7 se expresa de forma dominante en los preadipocitos en comparación con los adipocitos [18]. Se observan niveles mejorados de CCL7 en macrófagos M1 y M2a [19]. El factor de crecimiento BB derivado de plaquetas estimula la expresión de CCL7 en células precursoras perivasculares y conduce a una mayor acumulación de macrófagos [20]. Además, la expresión de CCL7 disminuye después de la estimulación de interleucina (IL)-4 e IL-10 y aumenta después de la estimulación de IL-1 y TNF-[21].

Como se mencionó anteriormente, las quimiocinas y sus receptores suelen tener redes complejas, es decir, se unen a múltiples receptores. Los receptores de quimiocina CC (CCR) 1, CCR2, CCR3 y CCR5 se conocen como receptores funcionales de CCL7. CCR1 y CCR3 pueden causar migración direccional de células angiogénicas circulantes; CCR2 y CCR5 son más críticos para la movilización de monocitos [22, 23]. Entre ellos, CCR2 es el receptor de MCP más conocido. Las quimiocinas MCP pueden estimular el CCR2, que se localiza en monocitos y macrófagos y está asociado con la patogénesis de la aterosclerosis y la DM tipo 2 [24, 25]. Tanto el CCL7 exógeno como el endógeno pueden reclutar leucocitos que expresan receptores asociados para migrar a lo largo del gradiente de concentración a los sitios de inflamación. En la movilización de monocitos desde la médula ósea hasta la circulación sanguínea, CCR2 y CCL7 son fundamentales para el reclutamiento de monocitos en los sitios de inflamación [26]. Se indica que CCL7 también puede estar involucrado en el desarrollo de aneurismas aórticos a través de mecanismos relacionados con CCR1-[27]. Sin embargo, el papel individual de CCR3 y CCR5 en los efectos in vivo de CCL7 aún espera una mayor aclaración (Fig. 1). La disminución de los niveles de CCL7 puede provocar una pérdida de sus efectos quimiotácticos sobre los leucocitos y la consiguiente reducción del reclutamiento de células inflamatorias. Al mismo tiempo, los niveles elevados de CCL7 pueden contribuir a un aumento de la inflamación. Aunque tanto los estudios preclínicos como los ensayos clínicos muestran los efectos beneficiosos de la inhibición de CCR2, especialmente en la aterosclerosis, todavía no se ha aprobado ningún fármaco [28]. Una posibilidad importante es que nuestra comprensión de los múltiples sistemas de redundancia entre las quimiocinas y sus receptores aún sea deficiente, lo que puede dificultar su posible traducción a aplicaciones clínicas. En consecuencia, el papel del propio CCL7 debería confirmarse aún más, especialmente en enfermedades relacionadas con la inflamación. Esta revisión se centra en la evidencia emergente sobre el papel de los mecanismos relacionados con CCL7-en estudios tanto experimentales como clínicos.enfermedad cardiovascular, DM ynefropatía.Su objetivo es proporcionar una justificación del papel potencial de los mecanismos relacionados con CCL7-como dianas terapéuticas en estas enfermedades.

El papel potencial de CCL7 en la enfermedad cardiovascular Infarto de miocardio e hipertrofia cardíaca

La mayoría de los estudios relacionados con CCL7-sobre enfermedades cardiovasculares se han realizado en infarto de miocardio. Se observan niveles elevados de CCL7 circulante en pacientes con infarto agudo de miocardio y pueden usarse como un predictor del riesgo de muerte o infarto de miocardio recurrente [29]. Se detectan niveles elevados de CCL7 en la generación local de vesículas extracelulares en las coordenadas del corazón infartado de la inflamación cardíaca después de un infarto de miocardio [30]. Se observan expresiones de CCL7 reguladas al alza en corazones de rata después de la isquemia y participan en el reclutamiento de células progenitoras CD34+ de la médula ósea en el miocardio isquémico [31]. Además, CCL7 puede ser un factor de localización de células madre mesenquimales (MSC) del miocardio. La regulación positiva de CCL7 puede ayudar a reclutar MSC en las áreas lesionadas y mejorar la remodelación cardíaca [32]. La sobreexpresión del islote -1 del factor de transcripción LIM-homeobox en las MSC promueve la angiogénesis al aumentar la secreción de CCL7 y mejorar la supervivencia de las células endoteliales de la vena umbilical humana [33]. Por el contrario, la aplicación de MSC en la miocarditis inducida por el virus Coxsackie B3- reduce la inflamación del miocardio con una disminución de la expresión del ARNm de CCL7 del ventrículo izquierdo [34]. En modelos de hipertrofia cardíaca en roedores, la expresión de CCL7 del ventrículo izquierdo aumenta en la fase inflamatoria temprana [35, 36]. Esta discusión indica que el papel de CCL7 aún está indefenso en las enfermedades cardiovasculares.

Fig. 1 La correlación de CCL7 en enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus ynefropatíaen este artículo de revisión. CCL7 se puede inducir en células endoteliales, VSMC y THP-1 bajo la estimulación de PMA, TNF o LPS. CCR1, CCR2, CCR3 y CCR5 son el receptor funcional de CCL7. CCL7 puede reclutar células inmunitarias que expresan receptores asociados, lo que puede provocar enfermedades relacionadas con la inflamación, como enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus y enfermedades renales. CCR1: receptor 1 de quimiocinas CC; CCR2: receptor 2 de quimiocinas CC; CCR3: receptor 3 de quimiocina CC; CCR5: receptor 5 de quimiocina CC; ERK: quinasas reguladas por señales extracelulares; ESRD: enfermedad renal terminal; iNOS: óxido nítrico sintasa inducible; IL-6: interleucina-6; IL-12A/B: interleucina-12A/B; JAK2: Janus quinasa 2; LPS: lipopolisacáridos; MAPK: proteínas quinasas activadas por mitógenos; PI3K: fosfoinositida 3-quinasas; PMA: 12-miristato 13-acetato de forbol; STAT1: transductor de señal y activador de la transcripción 1; THP-1: células mielomonocíticas; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa; VSMC: células del músculo liso vascular

Angiogénesis

Es importante destacar que se observan niveles bajos de CCL7 en sobrenadantes de cultivos de células angiogénicas circulantes. Aún así, se observan niveles relativamente altos en sobrenadantes de cultivos de macrófagos, lo que sugiere que la migración inducida por CCL7-de células angiogénicas circulantes se produce principalmente a través del mecanismo paracrino. In vivo, CCL7 puede inducir la formación de vasos sanguíneos en tapones de Matrigel en ratones C57BL6 normales de 8- a 11-semanas de edad en condiciones fisiológicas [37]. En particular, el envejecimiento podría regular positivamente la expresión de CCL7 aórtico en ratones de tipo salvaje [38]. En conjunto, estos datos implican que CCL7 podría promover la angiogénesis en concentraciones bajas (condiciones fisiológicas o jóvenes) y atenuar la angiogénesis en concentraciones relativamente altas (patología cal o condiciones de edad avanzada). Aunque se desconoce el papel patológico de CCL7, se necesita evidencia más directa y sólida.

Aterosclerosis

La expresión de CCL7 inducida por citocinas aumenta en las células del músculo liso (SMC) y en la arteria carótida después de la angioplastia con balón, lo que indica el papel potencial de CCL7 en la patogénesis de la reestenosis y la aterosclerosis [39]. En un modelo de aterosclerosis en ratones, ratones con deficiencia de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) alimentados con una dieta rica en grasas mostraron una mayor trombosis arterial con una mayor expresión plasmática de CCL7 y una diversidad microbiana intestinal alterada [40]. Además, CCL7 puede promover la proliferación de SMC y VSMC de la arteria coronaria humana in vitro [41, 42]. En ratones transgénicos que sobreexpresan CCL7-alimentados con una dieta rica en grasas y colesterol, se observaron niveles más altos de colesterol total en plasma y acumulación de lípidos en la aorta en comparación con los ratones de tipo salvaje [43]. Además, la expresión de CCL7 puede ser inducida por LDL oxidada en células THP-1 monocíticas humanas in vitro [44]. Aunque la ausencia de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 en ratones Ldlr-/-Apobec1-/- propensos a la aterosclerosis resultó en una disminución de los niveles de lípidos y apoB, menos LDL aterogénicas y una reducción de la aterosclerosis, las LDL de estos ratones podrían inducir una menor expresión endotelial. de la molécula de adhesión intercelular-1, CCL2, CCL7, IL-6 e IL-1 [45]. En conjunto, estos datos parecen indicar que CCL7 no es sólo un biomarcador sino también uno de los posibles contribuyentes a la aterosclerosis, especialmente en las primeras etapas. Es posible que se requiera un modelo animal con deficiencia de CCL7-para confirmar el papel directo de CCL7 en el desarrollo y la progresión de la aterosclerosis.

Hipertensión y aneurisma aórtico.

La inhibición de CCL7 con anticuerpos puede atenuar la hipertensión y la remodelación vascular inducidas por angiotensina II, acompañadas de una disminución de la infiltración de macrófagos [46]. En un modelo de ratón con hipertensión inducida por acetato de desoxicorticosterona/sal, la expresión de ARNm de CCR2 y sus ligandos, como CCL2, CCL7, CCL8 y CCL12, en la aorta estaba regulada positivamente [47]. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la regulación positiva de CCL7 se asocia con tasas desfavorables de supervivencia sin trasplante de 5-años [48]. En un modelo de ratón con hipertensión renovascular, los ratones con deficiencia de Ccl2-muestran una infiltración reducida de células mononucleares y una expresión disminuida del gen Ccl7 [49]. Además, el envejecimiento puede conducir a un aumento de la expresión de CCL7 renal y aórtica en ratones de tipo salvaje [38]. CCL7 conduce a aneurismas aórticos abdominales inducidos por angiotensina-II al promover el fenotipo M1 de los macrófagos a través de la vía de señalización CCR1/JAK2/STAT1 [27]. Los ratones knockout para proteína quinasa-C-δ muestran una inflamación atenuada en modelos de aneurismas aórticos abdominales con expresión reducida de CCL7 en la arteria aórtica abdominal [50]. En conjunto, parece que CCL7 es inducible y puede estar involucrado en el proceso patológico de hipertensión y remodelación vascular. Es importante destacar que puede desempeñar un papel amplificador en el proceso de inflamación al atraer macrófagos y monocitos. Sin embargo, las vías de señalización específicas relacionadas con la regulación de CCL7 necesitan más investigación.

El papel potencial de CCL7 en la diabetes mellitus (DM) tipo 1 y 2 DM tipo 1

La hiperglucemia aguda puede provocar un aumento de la expresión urinaria de CCL7 en pacientes con DM tipo 1 [51]. La anomalía diastólica cardíaca y CCL7 también se asociaron de forma independiente en un subconjunto de pacientes jóvenes con diabetes tipo 1 durante la cetoacidosis diabética aguda, lo que sugiere el vínculo potencial de la inflamación sistémica relacionada con CCL7-con la presencia de disfunción diastólica cardíaca [52]. Además, en un modelo de ratón con DM tipo 1, los exosomas de linfocitos T pueden inducir CCL7 en las células para promover el reclutamiento de células inmunes y exacerbar la muerte celular [53]. Las vías de señalización de quimiocinas relacionadas con CCL2, CCL7 y CXCL10 podrían estar involucradas durante la apoptosis celular en modelos animales con DM tipo 1 con ratones diabéticos no obesos [54]. En un modelo de ratón diabético no obeso inducido por ciclofosfamida, se observó un aumento en las transcripciones de genes de quimiocinas, como CXCL1, CXCL5 y CCL7, en islotes purificados [55]. CCL7 puede ser uno de los contribuyentes al daño de los islotes en el desarrollo de la DM tipo 1.

DM tipo 2

Los niveles de CCL7 podrían estar regulados positivamente en pacientes con DM tipo 2 [56]. En pacientes obesos diabéticos tipo 2, las transcripciones del factor regulador del interferón adiposo 5 se asociaron positivamente con CCL7 [57]. Los pacientes con DM tipo 2 y accidente cerebrovascular isquémico tenían niveles séricos de CCL7 más altos que los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico solo [58]. Aunque el reclutamiento de células inmunes al tejido adiposo se altera en la obesidad, lo que causa resistencia a la insulina en la DM tipo 2, el factor dominante para el reclutamiento de macrófagos en el tejido adiposo durante la obesidad debe definirse mejor [59]. Curiosamente, en ratones con inmunodeficiencia combinada grave con una dieta normal, la resistencia a la insulina se asoció con niveles elevados de CCL7 [60]. Además, una dieta rica en grasas aumenta la infiltración de neutrófilos en el tejido adiposo con niveles de CCL7 regulados al alza [61], lo que sugiere su papel potencialmente dañino en el síndrome metabólico. En conjunto, CCL7 puede estar involucrado en el desarrollo de la inflamación de los adipocitos y la resistencia a la insulina en la DM tipo 2. Sin embargo, se desconoce el mecanismo subyacente y se requieren más experimentos para confirmar esta hipótesis.

El papel potencial de CCL7 en la enfermedad renal Enfermedad renal terminal, nefritis, nefrolitiasis y lesión renal aguda

Estudios anteriores han demostrado las relaciones entre CCL7 y el daño renal en diferentes modelos de enfermedades renales, como lesión renal, glomerulonefritis, cálculos renales, enfermedad renal terminal, etc. Los pacientes con enfermedad renal terminal exhiben expresión de CCL7 específica de Mycobacterium tuberculosis en ausencia de interferón [62]. La expresión de CCL7 aumenta notablemente en las puntas papilares, la orina de los riñones y la orina de la vejiga de pacientes con nefrolitiasis [63]. El trasplante de MSC integradas en el gen OXR humano1- redujo significativamente la infiltración de macrófagos y linfocitos T al disminuir la expresión de CCL7, IL-1, IL-6 y NF-κB en los riñones lesionados de un modelo de ratón con nefritis [64]. CCL7 se puede producir a partir de células mesangiales cultivadas primariamente activadas de ratones con nefritis lúpica [65]. En un modelo de rata de nefrosis inducida por puromicina-aminonucleósido, los niveles de ARNm de CCL7 aumentaron el día 5 y volvieron a la normalidad el día 7 en la corteza renal [66].

CCL7 podría regularse positivamente mediante el factor de crecimiento transformante- 1, que desempeña un papel principal en la fibrosis renal en los fibroblastos de riñón de rata normal NRK-49F [67]. El bloqueo del receptor proinflamatorio cinina B1 tiene efectos antifibróticos al inhibir la expresión de CCL7 [68]. En respuesta a la lesión renal aguda, las células B producen CCL7 para facilitar el reclutamiento de neutrófilos y monocitos en los sitios lesionados [69]. El tratamiento con oxalato regula positivamente la expresión de CCL7 en células epiteliales del túbulo proximal renal humano [70]. La oncostatina M se regula positivamente en las primeras fases de la obstrucción urinaria. La sobreexpresión de oncostatina M en células epiteliales tubulares conduce a la transdiferenciación de miofibroblastos epiteliales, y el tratamiento con oncostatina M regula positivamente el ARNm de CCL7 en los fibroblastos renales [71]. Un estudio previo ha sugerido el doble papel de CCL7 en el desarrollo de la fibrosis intersticial tubular renal, perjudicial en las primeras etapas pero beneficiosa en las etapas posteriores en un modelo de obstrucción ureteral unilateral [72]. La administración del inhibidor de p38 SB203580 bloqueó la inducción de CCL7 en los riñones con manguito en un modelo de estenosis de la arteria renal [73]. Por tanto, CCL7 puede contribuir al desarrollo de fibrosis renal en diferentes tipos de enfermedades renales.

Enfermedad renal diabética (ERD)

La insuficiencia renal es una de las principales complicaciones de la DM. En la patología única de la ERC, los cambios en la estructura glomerular, incluida la expansión mesangial, la reducción de la superficie capilar y la pérdida de podocitos, son características importantes [74]. La inflamación se considera un mecanismo novedoso relacionado con la progresión de la ERD. La acumulación de macrófagos y la inflamación desempeñan un papel clave en el desarrollo de la ERD mediante la producción de especies reactivas de oxígeno, citocinas y proteasas. Además, la fibrosis renal es el resultado del depósito de matriz extracelular causado por la infiltración de células inmunitarias, células inflamatorias y quimiocinas y citocinas alteradas en el riñón [75]. Sin embargo, el papel mecanicista de las quimiocinas, incluida CCL7, en la ERC clínica no está bien aclarado [6]. Si bien CCL7 puede ser conocida como una quimiocina proinflamatoria relacionada con la progresión de la fibrosis renal en otras enfermedades renales crónicas, su papel mecanicista directo aún no está claro en la ERC. Los datos clínicos limitados sugieren que la hiperglucemia aguda puede causar una expresión urinaria de CCL7 aumentada en pacientes con DM tipo 1 [51]. Es posible que se requieran estudios futuros para explorar los impactos potenciales de quimiocinas como CCL7 en la ERD a este respecto.

Servicio de apoyo:

Correo electrónico:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Comercio:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop