Autofagia mediada por acompañantes en enfermedades neurodegenerativas y lesiones neurológicas agudas en el sistema nervioso central, parte 3

6. Agresiones neurológicas agudas y CMA

6.1. Lesión cerebral traumática

El TBI inicia una cascada de múltiples procesos fisiopatológicos, incluida la vía de degradación de proteínas aberrantes, como la macroautofagia y la UPS [96,97]. Se considera que estos sistemas de degradación se activan en respuesta a diversas condiciones de estrés después de una lesión cerebral traumática. La disminución de las proteínas tóxicas aberrantes a través del proceso autofágico puede proporcionar un efecto aneuroprotector después de una lesión cerebral traumática [98,99].

Los procesos fisiopatológicos son procesos en los que se producen cambios anormales en un órgano o sistema del cuerpo humano, que conducen a una disfunción. Por lo general, estos cambios provocan diversos problemas en el cuerpo, pero no necesariamente afectan la memoria.

Sin embargo, en algunos procesos fisiopatológicos la memoria sí puede verse afectada. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa común en la que los pacientes pierden gradualmente la función cerebral y su memoria se ve gravemente afectada. Esto se debe a que la enfermedad provoca la formación continua de ovillos y depósitos de fibras nerviosas en el cerebro, que destruyen la conexión entre las neuronas.

Otro problema relacionado con los procesos fisiopatológicos es el ictus. Un derrame cerebral es una enfermedad causada por la ruptura o bloqueo de un vaso sanguíneo en el cerebro. En este caso, algunas células cerebrales mueren debido a la falta de oxígeno y suministro de sangre. Al igual que la enfermedad de Alzheimer, esta enfermedad también puede afectar la memoria.

Sin embargo, debemos destacar que la mayoría de los procesos fisiopatológicos no afectan a la memoria. Mantener un buen estado de salud es uno de los factores importantes para garantizar el funcionamiento normal del cerebro. Ya sea controlar la presión arterial alta y la diabetes, dejar de fumar o llevar una dieta saludable, estos hábitos pueden ayudarnos a mantener la vitalidad funcional en nuestros últimos años y proteger nuestra memoria.

Por último, también deberíamos hablar de la naturaleza de la memoria. La memoria es una función muy compleja que implica el trabajo coordinado de múltiples regiones del cerebro. Incluso si sufrimos un determinado proceso fisiológico patológico, aún podemos mejorar nuestro poder cerebral ejercitando activamente el cerebro y entrenando la memoria. Esta actitud y práctica positiva es lo que siempre debemos tener presente en la vida. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento, que son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro obtenga suficiente nutrición y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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Es importante destacar que un estudio previo demostró que la expresión de LAMP2A aumentó en las neuronas y proliferó la microglía en un modelo de TBI en ratas [16]. En ese estudio, la regulación positiva de LAMP2A se produjo entre 3 y 15 días después de la TBI.

Otro estudio que utilizó un modelo de TBI en ratones también demostró que la expresión de LAMP2A estaba regulada positivamente en el cerebro lesionado [100]. Estos hallazgos sugirieron que la vía CMA puede activarse en el tejido neural dañado después de una lesión cerebral traumática.

Un estudio reciente demostró que el péptido de anexina A1 Ac2-26 activó el proceso CMA para degradar IKK y, en consecuencia, redujo la expresión de TNF en cultivos microgliales [101].

Estos hallazgos sugieren que existe un mecanismo antiinflamatorio asociado con el proceso CMA en la microglía [101]. Curiosamente, el regulador de información silencioso 1 (Sirt1) activó la CMA al regular positivamente la expresión del miembro B1 de la familia de proteínas de choque térmico DnaJ (Dnajb1) y, en consecuencia, atenuó la activación de los astrocitos y la pérdida neuronal después de una lesión cerebral traumática en ratones [100].

En conjunto, estos hallazgos sugieren que la activación de la vía CMA después de una lesión cerebral traumática podría ejercer un efecto neuroprotector al atenuar las reacciones inflamatorias y reducir el daño del tejido neural en el cerebro lesionado [100].

Sin embargo, la función real de la CMA en la LCT sigue siendo en gran medida desconocida. Por tanto, se necesitarán más estudios para dilucidar los mecanismos fisiopatológicos y neuroprotectores de la CMA después de una lesión cerebral traumática.

6.2. Isquemia cerebral

El accidente cerebrovascular isquémico es una de las principales causas de muerte y morbilidad en humanos. Estudios anteriores han sugerido que la sobreactivación de las vías autofágicas ejerce un efecto aneuroprotector en la lesión cerebral isquémica [102,103].

Se informa que Hsc70 y Hsp40 se expresan sinérgicamente en las neuronas de áreas vulnerables en respuesta a la subletalisquemia [104]. La combinación de Hsc70 y Hsp40 suprime la formación de agregados y la apoptosis en las neuronas [105].

Otro estudio demostró que la regulación positiva de la expresión de LAMP-2A y la acumulación de lisosomas positivos para LAMP-2A inducían condiciones subisquémicas en células neuronales in vitro [17]. En un modelo animal de isquemia cerebral, la expresión de LAMP-2A disminuyó ligeramente hasta dos días después de la isquemia y luego el nivel aumentó significativamente siete días después de la isquemia [17].

Estos hallazgos sugieren que la CMA puede activarse en condiciones isquémicas en el cerebro y puede facilitar la supervivencia neuronal. El bloqueo de la expresión de LAMP-2A con ARNip aumentó la muerte de las células neuronales después de la isquemia cerebral. [17].

Además, la administración de ácido micofenólico, un potente activador de la CMA, rescató la muerte celular mediada por hipoxia en un modelo de isquemia cerebral. Además, el péptido permeable a la membrana que se une específicamente a la quinasa 5 dependiente de ciclina (CDK5) con un motivo dirigido a CMA (Tat-CDK5-CTM) puede promover la degradación de CDK5, reduciendo la muerte de las células neuronales [106].

Además, Tat-CDK5-CTM también redujo el área de infarto y la pérdida neuronal y mejoró las funciones neurológicas en un modelo de ratón con infarto cerebral [106]. En conjunto, estos hallazgos sugieren que promover la actividad de la CMA puede conducir a la aceleración de la eliminación de proteínas dañadas, contribuyendo así a la supervivencia de las neuronas después de la isquemia cerebral.

6.3. Lesión de la médula espinal

La degradación de componentes intracelulares disfuncionales a través del proceso autofágico es un paso crucial para mantener la homeostasis celular en respuesta a diversas formas de estrés, incluida la privación de nutrientes, la hipoxia, las especies reactivas de oxígeno, el daño del ADN y el estrés del retículo endoplásmico (RE) [15,99,107,108].

Muchos estudios previos han proporcionado evidencia experimental de que la autofagia es una vía citoprotectora esencial para reducir el daño secundario del tejido neural y el deterioro funcional después de una LME [99,109-111].

Anteriormente informamos que la expresión de la proteína LAMP2A aumentó significativamente en el tejido neural dañado después de una LME en ratones [18]. La expresión de LAMP2A aumentó en varias células neurales, como neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y microglía, en la médula espinal lesionada [18]. Estos resultados indicaron que la CMA se activó en el tejido neuronal dañado después de una LME.

Curiosamente, nuestros resultados también mostraron que el número de células que expresan LAMP2A aumentó a partir de las 24 h y alcanzó su punto máximo a los 3 días, con una duración de al menos 7 días después de la lesión. El curso temporal de la expresión de LAMP2A es similar al de la apoptosis después de una LME [112-114].

La apoptosis se considera una causa importante de daño secundario después de una LME [112,114]. Por lo tanto, la actividad de la CMA podría regularse en respuesta al daño secundario del tejido neural.

Un estudio anterior demostró que la histona desacetilasa-6 (HDAC6) tiene la función molecular de inducir la desacetilación de Hsp90 y aumentar la interacción entre LAMP2A y Hsp90, regulando así la actividad de CMA [115].

Otro estudio demostró que una deficiencia de HDAC6 obstaculizaba la actividad de CMA para resistir el estrés oxidativo in vitro [116]. Además, la inhibición de HDAC6 aceleró la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la apoptosis neuronal en respuesta a la hipoxia-isquemia [116].

Es importante destacar que tanto las expresiones HDAC6 como LAMP2A están reguladas positivamente en un modelo de ratón con LME [116]. En conjunto, HDAC6 puede tener un papel importante en la regulación de la actividad de CMA y tal vez un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento eficaz de la LME.

Se necesitarán más estudios para aclarar los mecanismos fisiopatológicos y citoprotectores de la CMA después de una LME. En resumen, estudios previos han demostrado evidencia de que la actividad de la CMA puede regularse positivamente en el tejido neural dañado después de varios tipos de lesiones neurológicas agudas, como el infarto cerebral [17]. TCE [16] y LME [18].

Por lo tanto, la vía CMA puede desempeñar un papel biológico importante no sólo en enfermedades neurogenerativas sino también en lesiones neurológicas agudas del SNC.

7. Potencial terapéutico de la CMA para enfermedades neurodegenerativas

Las principales enfermedades neurodegenerativas generalmente son causadas por la acumulación de proteínas aberrantes, como se describió anteriormente. Las proteínas aberrantes, como la -sinucleína y LRRK2 en la EP, RCAN1 y la proteína Tau en la EA, Htt en la EH y TDP-43 en la ELA y la FTLD, son los sustratos de la CMA [4,14]. Por tanto, la regulación positiva de la actividad de la CMA tiene potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas causadas por proteínas mal plegadas [15].

Como enfoque terapéutico, la actividad de CMA puede modularse mediante varios mecanismos moleculares, como cambiar el nivel de LAMP2A en los lisosomas, cambiar el nivel de Hsc70 y cambiar la condición del motivo similar a KFERQ. Muchos estudios han sugerido que mejorar la expresión de LAMP2A puede regular positivamente la actividad de CMA. puede ser un objetivo terapéutico importante.

Un estudio previo demostró que el virus adenoasociado recombinante que aumenta el nivel de LAMP2A protegía a las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra de la degeneración inducida por -sinucleína [117].

Además, también se ha informado que varios compuestos, como geldanamicina [118], 6-aminonicotinamida [119], inhibidor de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [119], silimarina [120], cafeína crónica [121 ], manganeso [122], trehalosa [123], b-asarona [124] y otros compuestos extraídos de plantas medicinales naturales [125], o incluso tratamientos combinados con bortezomib y ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA) [126], pueden aumentar Niveles de LAMP2A y activan la vía CMA.

Sin embargo, estos compuestos no pueden regular específicamente la vía CMA y tienen muchos otros objetivos. Por lo tanto, es importante desarrollar moduladores selectivos de la CMA que puedan usarse para controlar enfermedades humanas. Estudios recientes han revelado un nuevo mecanismo molecular que involucra el efecto de las enzimas desacetilasa y metiltransferasa sobre la actividad de las chaperonas en el proceso de la CMA.

También se informó que la histona desacetilasa 10 (HDAC10) desacetila Hsc70 y regula positivamente la vía CMA in vitro [127]. Además, la eliminación de HDAC10 en las células da como resultado la acumulación de lisosomas positivos para LAMP2A alrededor del núcleo, lo que activa CMA para degradar un sustrato de CMA bien conocido, GAPDH [128]. Estos hallazgos sugieren potencial terapéutico en la regulación de las chaperonas de Hsc para la activación de CMA.

Otro enfoque terapéutico implica la modificación de la condición del motivo tipo KFERQ de proteínas patológicas para hacerlas adecuadas para la degradación a través de la vía CMA. Un estudio reciente demostró que el etiquetado de oligómeros de amiloide con múltiples motivos KFERQ promovía su entrada en endosomas y lisosomas, protegiendo así de la neurotoxicidad a las neuronas corticales cultivadas primarias humanas [82].

Además, el uso de un adaptador que contiene dos copias de secuencias de unión de poliQ y dos motivos KFERQ diferentes dirigió específicamente el Htt mutante a la degradación de CMA, mejorando los síntomas en un modelo de enfermedad de EH [62]. Un péptido artificial que contiene dos motivos de reconocimiento de CMA fusionados con dos copias de la secuencia del péptido de unión a poliglutamina 1 (QPB1) permite que CMA degrade Htt, lo que mejora la agregación y toxicidad de Htt [62].

Curiosamente, un nuevo anticuerpo que contenía un motivo similar a KFERQ fue capaz de reconocer TDP-43 y dirigirlo a los lisosomas para la degradación de CMA [129]. Estos hallazgos sugieren que la modificación de la condición del motivo similar a KFERQ de las proteínas aberrantes puede ser una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. La mejora química de la CMA puede proteger a las células del estrés oxidativo y la proteotoxicidad.

La señalización a través del receptor alfa del ácido retinoico (RAR) inhibe la actividad de la CMA. Los derivados sintéticos del ácido todo-trans-retinoico pueden neutralizar específicamente este efecto inhibidor [32]. Recientemente, también se informó que el ser humano tiene funciones moleculares para antagonizar los inhibidores endógenos de CMA y promover la interacción entre la chaperona de CMA Hsp90 y el receptor de CMA LAMP2A.

La humanina y sus análogos pueden mejorar la vía CMA al aumentar la unión del sustrato y la translocación a los lisosomas y ejercer efectos citoprotectores contra la muerte celular inducida por hipoxia [130]. Otro estudio encontró que la metformina, un fármaco comúnmente recetado para la diabetes tipo 2, puede activar la vía CMA y prevenir la acumulación de placa amiloide en un modelo animal de EA [85].

Se utilizan diferentes sistemas de degradación de proteínas para mantener la proteostasis celular en diversas condiciones fisiológicas y patológicas. La degradación de proteínas a través de CMA se logra a través del sistema de autofagia basado en lisosomas y, por lo tanto, interactúa con la macroautofagia y UPS [4,40,131]. Por lo tanto, un enfoque terapéutico que active las vías CMA, macroautofagia y UPS debería proporcionar efectos complementarios o sinérgicos para restaurar la homeostasis de las proteínas [40].

Sin embargo, el mecanismo molecular implicado en la interacción entre estas diferentes vías de degradación de proteínas no se ha dilucidado por completo. Explorar los mecanismos subyacentes a la interacción entre CMA, macroautofagia y UPS puede facilitar el desarrollo de una estrategia terapéutica eficaz para restaurar la proteostasis en diversas enfermedades neurodegenerativas.

8. Potencial terapéutico de la CMA para las lesiones neurológicas agudas

Después de lesiones neurológicas agudas en el SNC, incluidos infarto cerebral, TCE y LME, se pueden inducir lesiones secundarias mediante diversos mecanismos moleculares, como el estrés oxidativo y la neuroinflamación en el cerebro y la médula espinal [132,133]. Esta lesión secundaria está implicada en múltiples patologías asociadas con la muerte de las células neurales y la neurodegeneración, agravando el daño tisular inicial del SNC [112,113,132].

El daño secundario puede ser un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento eficaz de agresiones neurológicas agudas al SNC. Muchos estudios previos han demostrado que la activación del proceso autofágico puede ejercer un efecto neuroprotector contra el daño secundario después de una lesión aguda del SNC [99,134]. En particular, varios estudios han sugerido que la regulación positiva de la actividad de la CMA puede ayudar a reducir el daño secundario al tejido neural después de lesiones neurológicas agudas en el SNC [6].

Como se mencionó anteriormente, el ácido micofenólico administrado para activar la vía CMA rescató la muerte celular mediada por hipoxia después de una isquemia cerebral en un modelo in vitro [17]. Además, Tat-CDK5-CTM aumenta la degradación de CDK5 en CMA, reduciendo el área de infarto y la pérdida neuronal y mejorando las funciones neurológicas en un modelo de ratón de infarto cerebral [106].

Además, HDAC6 puede regular la acetilación de Hsp90 para mejorar la actividad de CMA y ejercer un efecto neuroprotector después de una LME en ratones [116]. La regulación positiva de la expresión de Dnajb1 inducida por Sirt1 activó la CMA y, en consecuencia, redujo la pérdida neuronal en un modelo de ratón con TBI [100].

Por lo tanto, mejorar la vía CMA para eliminar proteínas tóxicas puede ser un enfoque terapéutico novedoso para reducir el daño secundario al tejido neural después de agresiones neurológicas agudas. Las agresiones neurológicas agudas en el SNC dañan diferentes tipos de células neurales, como neuronas, oligodendrocitos, astrocitos y microglía. Tal daño a estas células neurales causa procesos fisiopatológicos complejos, que incluyen una pérdida extensa de células neuronales, lesión axonal, desmielinización y destrucción de la barrera hematoencefálica/médula espinal [132,133].

Es importante destacar que la actividad de CMA aumenta no solo en las neuronas sino también en la microglía en el sitio de la lesión después de una LCT y una LME [16,18]. La microglía desempeña varias funciones importantes en la neuroprotección y la neuroinflamación después de una lesión aguda del SNC [135-137].

Como se describió anteriormente, el péptido anexina A1 mejora la actividad de CMA para degradar IKK y, en consecuencia, reduce la expresión de TNF en la microglía, lo que sugiere un mecanismo antiinflamatorio asociado con CMA [101]. Además, la actividad de la vía CMA también está regulada positivamente en astrocitos y oligodendrocitos después de una LME en ratones [18].

Se ha demostrado que la activación de la CMA reduce la acumulación de -sinucleína en astrocitos y oligodendrocitos in vitro [138,139]. Se ha informado que la reducción de la agregación de -sinucleína en la médula espinal lesionada proporciona efectos neuroprotectores, atenuando el daño axonal, la pérdida neuronal y la neuroinflamación después de una LME [140 ].

Estudios anteriores también han sugerido que la actividad autofágica contribuye a la supervivencia de los oligodendrocitos y a la prevención de la pérdida de mielina después de una lesión medular [141]. En conjunto, la modulación de la actividad de la CMA en varios tipos de células gliales puede afectar múltiples procesos fisiopatológicos después de lesiones neurológicas agudas en el SNC.

Es importante determinar los mecanismos moleculares subyacentes a la interacción entre la CMA y diversas patologías en el SNC dañado. Muchos estudios han sugerido que se observan depósitos de proteínas aberrantes, como la proteína amiloide y Tau, en el cerebro de los pacientes después de una lesión cerebral traumática [142]. . La acumulación patológica de proteínas aberrantes después de una lesión cerebral traumática puede ser un factor de riesgo importante para varias enfermedades neurodegenerativas progresivas, como la EA y la EP [142,143].

La agregación de amiloide se acelera en los cerebros lesionados, y las placas de amiloide pueden ser una causa patológica de enfermedades neurodegenerativas en el TCE en etapa crónica [144,145]. Según se informa, el TBI también puede inducir la agregación de proteínas Tau, que es una característica común de varios trastornos neurodegenerativos [146]. Es importante destacar que la mejora de la vía CMA puede disminuir la acumulación de proteínas amiloides y Tau en el cerebro [4,6,85,117,147]. Por lo tanto, la regulación positiva de la CMA puede ayudar a eliminar las proteínas tóxicas aberrantes que causan la neurodegeneración tardía después de una lesión cerebral traumática.

9. Observaciones finales y perspectivas futuras

En la última década, los mecanismos reguladores implicados en la ruta de degradación de la CMA se han vuelto más claros, ampliando nuestra comprensión de la importancia de las funciones incelulares de la CMA [4,6,8].

Cada vez hay más evidencia de que la disfunción de la CMA se asocia con diferentes patologías en enfermedades neurodegenerativas del SNC [1,4,6,14,15]. Se han identificado proteínas patógenas importantes como sustratos de la CMA, como la -sinucleinina PD [60], la proteína Tau en la EA [61], la Huntingtina (Htt) en la EH [62,63] y la TDP-43 en la ELA y la FTLD. [64,65].

Sin embargo, la mayoría de los estudios previos relacionados con la CMA en el SNC se han centrado en enfermedades neurodegenerativas en lugar de lesiones neurológicas agudas, como TBI y SCI [6,14].

La función de la CMA en las lesiones neurológicas agudas en el SNC es todavía un campo de investigación inmaduro y hasta el momento se ha publicado evidencia limitada. Como se mencionó anteriormente, es probable que la actividad de la CMA esté regulada positivamente en los tejidos neurales dañados después de una lesión aguda del SNC [16,18,100,116]. Aún se desconoce la función real de la activación de la CMA después de una lesión aguda del cerebro y la médula espinal. Por lo tanto, serán necesarios más estudios para evaluar la posible asociación de la CMA con lesiones neurológicas agudas en el SNC.

Se ha informado que varios compuestos aumentan los niveles de LAMP2A y activan la vía CMA [118-124], como se describió anteriormente. Sin embargo, estos compuestos no pueden regular selectivamente la vía CMA.

Por lo tanto, es importante desarrollar moduladores selectivos de CMA que puedan usarse para el tratamiento clínico de enfermedades humanas [4]. El desarrollo de moduladores farmacológicos selectivos de la CMA será un paso crucial hacia la implementación de estrategias terapéuticas destinadas a mejorar la homeostasis celular mediante la regulación de la CMA en el SNC.

Se ha descubierto que varios medicamentos y productos naturales actualmente disponibles aprobados por la FDA promueven la actividad de la CMA [85,121,148,149]. Estos medicamentos y productos que mejoran la CMA podrían traducirse en nuevas aplicaciones clínicas. Los ensayos clínicos que involucran la autofagia como objetivo terapéutico para enfermedades neurodegenerativas se han centrado en la macroautofagia, no en la CMA [150,151].

Aún no se ha realizado ningún ensayo clínico dirigido a la APLV para el tratamiento de ninguna enfermedad neurodegenerativa. Será importante desarrollar nuevos fármacos que puedan modular selectivamente la CMA en órganos diana para maximizar el efecto terapéutico y minimizar la toxicidad en el uso clínico. La modulación de la vía CMA puede ser prometedora para desarrollar nuevos tratamientos para enfermedades neurodegenerativas, así como para lesiones neurológicas agudas en el SNC. Sin embargo, esta área de investigación permanece en gran medida inexplorada.

Se necesitan más esfuerzos para aclarar la función biológica real de la CMA en diversos procesos fisiopatológicos en el cerebro y la médula espinal. También es importante dilucidar la interacción entre CMA y otros sistemas de degradación de proteínas. Las investigaciones futuras sobre estos temas ayudarán en el desarrollo de nuevas aplicaciones clínicas de CMA para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y lesiones neurológicas agudas en el SNC.

Contribuciones de los autores: Conceptualización, HK y KH; redacción del borrador original, HK y KH; redacción, revisión y edición, HK y KH; visualización, HK, KH y TM; supervisión, TA y HO Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de Consentimiento Informado: No aplicable.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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