Capítulo 2: La ecografía transcraneal muestra un área ecogénica de sustancia negra más grande en pacientes con trasplante renal tratados con inhibidores de la calcineurina que con rapamicina

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Resultados

La TCS se realizó en 184 participantes, incluidos RTR (n=156) y controles (n=28). De 156 RTR, 61 se excluyeron debido a una ventana de insonación transtemporal bilateral deficiente (n=15 ), tiempo de trasplante corto de menos de 360 ​​días (n=34), o inmunosupresión de solo dos medicamentos (n=12). Entre los participantes con normalidadfunción renal(28 controles) inicialmente reclutados para el estudio, uno fue excluido debido a una ventana pobre, tres fueron descartados por hipertensión, tres por proteinuria y uno por diabetes mellitus. Después de las exclusiones, 115 participantes siguieron siendo elegibles para el estudio; 95 eran RTR (donante fallecido, n=59; donante vivo, n=36). Los regímenes inmunosupresores incluían rapamicina (n=22) o un inhibidor de calcineurina (CNI) (tacrolimus, n=49; ciclosporina, n=24) además de un antimetabolito (micofenolato o azatioprina); en todos los casos, los regímenes de tratamiento se administraron en combinación con esteroides.

Veinte sujetos con función renal normal, incluidos candidatos a donantes renales y empleados entre los miembros del personal, fueron asignados al grupo de control.

Las principales etiologías subyacentes (95 casos) de la etapa terminalenfermedad del riñonfueron hipertensión (n=36;36.8 por ciento), glomerulopatía (n=20; 20.6 por ciento), diabetes mellitus (n=6;5.9 por ciento), poliquistosis renal (n{{ 10}};2.9 por ciento), causas desconocidas (n=21;27.9 por ciento) y causas misceláneas (n=10;5,9 por ciento). Los pacientes con lupus eritematoso fueron asignados al grupo de glomerulopatía. Ninguno de los participantes estaba en tratamiento por algún trastorno neurológico o tenía quejas de temblor.

Los controles y los RTR tenían patrones similares de distribución por sexo (masculino, 50,0 por ciento frente a 57,9 por ciento; p=0,517). La Tabla 1 muestra las variables continuas estudiadas y las diferencias estadísticas entre los controles y RTR. Los RTR eran mayores, tenían niveles de creatinina más altos y un área ecogénica de SN, ancho del tercer ventrículo y cIMT más grandes que los controles. El IR Doppler de la arteria interlobar del injerto renal de los RTR fue mayor que el de la arteria renal interlobar de los riñones de los controles, aunque el IR de la MCA y la arteria esplénica intraparenquimatosa fueron similares.

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Los pacientes tratados con CNI en comparación con los pacientes con un régimen basado en rapamicina tuvieron un tiempo medio posterior al trasplante más corto hasta el período final de recopilación de datos, mientras que la antigüedad de la diálisis fue similar en ambos grupos. La función renal evaluada por la creatinina sérica fue la misma en ambos grupos de pacientes y mayor que en los controles. Los resultados mostraron que de todos los parámetros ecográficos y Doppler analizados, el área ecogénica de la sustancia negra fue estadísticamente mayor en el grupo de ICN que en los controles y el grupo de rapamicina, mientras que el ancho del tercer ventrículo fue similar en ambos grupos de pacientes pero mayor que en los controles. . El bazo fue estadísticamente más grande en el grupo de CNI que en el grupo de rapamicina, pero ninguno de los grupos fue estadísticamente diferente del control (Tabla 2). Entre ambos grupos de fármacos inmunosupresores, no hubo diferencias significativas en la IR Doppler renal, del bazo o de la ACM. Sin embargo, en los tres territorios evaluados, el IR Doppler del riñón injertado de ambos subgrupos de pacientes fue superior al de los riñones nativos de los controles, mientras que no se encontró diferencia en el IR Doppler del bazo ni de la ACM (tabla 2).

El análisis de correlación para detectar una relación entre el aumento del área ecogénica del SN y el ancho del tercer ventrículo con las variables independientes se muestra en la tabla 3. En los controles, no se encontró relación entre el SN y ninguna de las variables estudiadas, mientras que el tercer ventrículo mostró una correlación directa con envejecimiento y cIMT. En los RTR como grupo completo, el área del SN aumentó con el agrandamiento del bazo, mientras que el tercer ventrículo tuvo una correlación directa con la edad, cIMT y el IR Doppler de la ACM, el riñón injertado y el bazo. En los pacientes que tomaban CNI, el SN se correlacionó positivamente con la edad y el cIMT, mientras que el tercer ventrículo mostró las mismas correlaciones observadas en todo el grupo, es decir. se correlacionó positivamente con la edad, cIMT y Doppler RI de la MCA, injertoriñón, ybazo. Los pacientes con régimen inmunosupresor basado en rapamicina mostraron una relación directa entre el tercer ventrículo y la edad.

y Doppler RI de la ACM, riñón injertado y bazo; no se encontraron correlaciones estadísticamente significativas con el SN.

Discusión

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que aborda las señales ecogénicas de SN utilizando TCS en receptores de trasplante renal. La frecuente aparición de complicaciones neurológicas en pacientes conERC[1, 29] y RTR [2] justifica la necesidad de más investigaciones sobre este tema relevante. De hecho, la diafonía riñón-cerebro ha atraído el interés de los investigadores en la última década [30-32].

Desde el punto de vista clínico, las manifestaciones de los pacientes con ESRD incluyen la presentación frecuente de trastornos neurológicos, como enfermedad cerebrovascular, deterioro cognitivo y neuropatías periféricas y autonómicas [1,33]. Aunque en los pacientes de diálisis a largo plazo la prevalencia de accidente cerebrovascular es tan alta como el 17 % en comparación con el 4 % de la población general [34] y el deterioro cognitivo global ocurre en el 27 % de estos pacientes [35], una tasa tres veces mayor que la informados para la población general de la misma edad [36], los informes sobre la aparición de EP y parkinsonismo se limitan a estudios realizados en Asia.

Es probable que la fisiopatología subyacente de tales trastornos neurológicos sea multifactorial, pero la contribución deinflamacióndefinitivamente juega un papel clave [1]. Por lo que se sabe, los RTR cumplen los criterios de un estado de inflamación sistémica [19]. Además, se ha demostrado que el aumento de los niveles de quimiocinas en plasma, marcadores indirectos de inflamación, está presente incluso en RTR clínicamente estables.

Con estos antecedentes, investigamos el área de ecogenicidad del SN y el ancho del tercer ventrículo cerebral de los RTR y los controles. Entre los datos obtenidos, hay dos conjuntos de resultados que merecen comentario, primero en cuanto a las diferencias en los parámetros de TCS entre los controles y los RTR como un grupo completo, y segundo en cuanto a los datos reevaluados después de dividir el grupo RTR según el régimen inmunosupresor. En consecuencia, en este estudio prospectivo, el área ecogénica del SN y el ancho del tercer ventrículo cerebral de los RTR fueron mayores en comparación con los controles.

Una posible explicación de la fisiopatología subyacente del aumento del área SNecogénica que se encuentra en los RTR probablemente radica en la inflamación. El estado inflamatorio asociado con la ERC aumenta el número de células inflamatorias en los tejidos de diferentes órganos, incluido el cerebro, lo que se conoce como gliosis [38]. De acuerdo con este tema, la ERC en ratones conduce a células gliales reactivas en regiones del cerebro, incluido el SN [39]. Con respecto a la ecografía, este mayor contenido de células inflamatorias en los tejidos se asocia con una mayor ecogenicidad, como ya se demostró en los riñones [40], la grasa [41] y los tumores [42]. TCS se basa en la reflexión y dispersión de ondas de ultrasonido en interfaces con diferente impedancia acústica. Mostrar el patrón de eco (ecogenicidad) del tejido cerebral TCS puede proporcionar información fisiopatológica nueva y complementaria sobre los estados de enfermedad.

Diferentes líneas de evidencia de estudios experimentales arrojan luz sobre este tema. Se sabe que el lipopolisacárido inyectado en el SN de rata provoca una respuesta inflamatoria típica seguida de neurodegeneración dopaminérgica [43], y un modelo animal de EP que resulta de la inyección de la neurotoxina MPTP (1-metil{{2} }fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) implica un proceso inflamatorio asociado con la activación de la microglía [44]. Por lo tanto, es razonable plantear la hipótesis de que, en los RTR, el aumento de la ecogenicidad del SN podría estar asociado con la inflamación.

En pacientes en hemodiálisis, ya se ha informado de depósitos de hierro en la sustancia gris, incluido el SN. De acuerdo con esto, se ha afirmado que un mayor contenido de hierro puede estar asociado con una mayor ecogenicidad del GC en pacientes con EP [46]. Además, la microglía podría desempeñar un papel en el estado del hierro de su entorno. Entonces, es razonable especular que la deposición de hierro en el SN secundaria a la diálisis acumulada antes del trasplante podría haber contribuido al aumento de la ecogenicidad del SN encontrado en el presente estudio.

El aumento del ancho del tercer ventrículo cerebral encontrado en nuestros pacientes merece ser destacado ya que ha sido reportado como un parámetro de atrofia cerebral [48,49]. Además, la atrofia de todo el cerebro y la expansión ventricular confirmaron los trastornos neurodegenerativos en el diagnóstico probado por autopsia [50]. Por lo tanto, este hallazgo sugiere que los RTR podrían tener un mayor grado de neurodegeneración en comparación con los controles, aunque la extensión de este daño cerebral no produjo síntomas neurológicos manifiestos. Otra posible explicación del aumento de los volúmenes ventriculares de los RTR puede deberse al hecho de que eran más antiguos que los controles, simplemente representan el aumento conocido del tamaño ventricular que acompaña al envejecimiento normal [51-53]. Por otro lado, un cIMT más grande en los RTR que en los controles brinda más apoyo a la hipótesis de que los RTR tienen un mayor riesgo de pérdida del parénquima cerebral, ya que refleja una aterogénesis más extensa en estos pacientes [54]. Vale la pena mencionar que los controles y los RTR fueron emparejados por sexo y tenían áreas similares de IMC y mesencéfalo.

El IR Doppler arterial aumenta con la edad [55]. En el estudio actual, aunque los RTR eran estadísticamente más antiguos que los controles, el IR de la arteria del bazo y la ACM eran similares en ambos grupos, lo que sugiere que la magnitud de la diferencia de edad no fue suficiente para afectar el RI. Por otro lado, el IR fue mayor en el riñón injertado de los RTR que en el riñón nativo de los controles, un hallazgo de acuerdo con la disfunción del trasplante renal [56], como se puede inferir del aumento inequívoco de los niveles de creatinina sérica en los RTR.

Un análisis adicional de subgrupos de acuerdo con el régimen inmunosupresor mostró que, aunque los grupos de rapamicina y control mostraron un área ecogénica del SN promedio similar, los pacientes que recibieron CNI tenían un área ecogénica del SN significativamente mayor que los que recibieron rapamicina y los controles, un resultado inesperado. Este hallazgo no se pudo asignar a la incompatibilidad de edad. Los grupos de control y rapamicina tuvieron una mayor discordancia de edad y, sin embargo, no hubo diferencia en el área del SN. Por otro lado, a pesar de que los grupos de CNI y rapamicina fueron emparejados por edad, el grupo de rapamicina mostró un área de SN más pequeña. Además, la correlación directa entre el tamaño del bazo y el área ecogénica del SN en los RTR, observada en este estudio, sugiere que este hallazgo puede tener mecanismos subyacentes similares. Existe evidencia que respalda el papel de la inflamación en el agrandamiento del bazo que se encuentra comúnmente en la ERC [57]. Este hallazgo cambió el enfoque del estudio, ya que no fue diseñado para buscar diferencias en el área ecogénica del SN entre diferentes regímenes inmunosupresores. Sin embargo, el hallazgo guarda una buena relación con el tema general de la investigación. En cualquier caso, el aumento del área del SN después del tratamiento con CNI pero no con rapamicina fue un hallazgo inesperado que requiere más estudios experimentales y clínicos. Este hallazgo inesperado podría ser clínicamente relevante y debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la ecografía transcraneal en RTR.

Teniendo en cuenta que la inflamación podría estar involucrada en la fisiopatología del agrandamiento de la SN en las RTR, se puede especular que el área ecogénica más grande de la SN en pacientes que reciben CNI en comparación con rapamicina podría explicarse por las diferencias en los mecanismos de acción de cada medicamento sobre las células. proliferación. De hecho, en modelos experimentales de EP, el tacrolimus no pudo inhibir la proliferación glial [58], mientras que la rapamicina redujo la activación de los astrocitos y la respuesta inflamatoria [59]. De acuerdo con este último estudio, la rapamicina es bien conocida como un potente inhibidor de la proliferación de la mayoría de las líneas celulares linfoides y hematopoyéticas[60]. El tamaño más pequeño del bazo en el grupo de rapamicina de nuestro estudio también favorece un efecto antiproliferativo de la rapamicina en la microglía dentro del SN. El efecto de la rapamicina en la reducción del tamaño del bazo ya se informó después del trasplante de riñón [61] y se reprodujo en el presente estudio. Además, los inhibidores de mTOR redujeron significativamente el volumen tumoral en la esclerosis tuberosa.

Aunque se ha sugerido que el IR del riñón y el bazo y el cIMT reflejan la carga de factores cardiovasculares y la aterosclerosis sistémica [26,63,64], y la asociación de la inflamación con la aterosclerosis está bien documentada incluso en poblaciones sanas [65], la edad , Doppler RI de riñón, bazo y MCA, así como cIMT, no fueron diferentes entre los grupos de CNI y rapamicina. Estos datos sugieren que el área más grande de SN en el grupo de CNI probablemente no sea la consecuencia de una inflamación más severa en sí misma. Sin embargo, el análisis de correlación mostró una relación clara entre el área del SN y los factores de riesgo de neurodegeneración como la edad y el cIMT, pero solo en el grupo de CNI en contraste con el grupo de rapamicina, lo que sugiere que la rapamicina pudo atenuar el agrandamiento del área del SN asociado con inflamación, probablemente debido a su acción antiproliferativa. Además, ambos grupos compartieron una relación demostrable entre la edad y el RI Doppler del riñón y bazo del injerto y el ancho del tercer ventrículo cerebral. Por lo tanto, es razonable suponer que la rapamicina, en contraste con su efecto sobre el área ecogénica del SN, no tuvo efecto sobre la dilatación del tercer ventrículo, un fenómeno reportado en el proceso normal de envejecimiento.

Como los pacientes estaban libres de molestias neurológicas, no se pudo establecer una correlación entre los hallazgos de nuestras imágenes y los síntomas neurológicos. No obstante, nuestros resultados proporcionan la primera evidencia de que el área ecogénica del SN aumenta en los receptores de aloinjertos renales que toman CNI, aunque ninguno de ellos tiene antecedentes de EP. También es tentador especular que el aumento del área necogénica del SN podría estar relacionado con la conocida neurotoxicidad de los CNI, lo que lleva a algunos trastornos del movimiento [66], de manera similar que el aumento de la ecogenicidad del SN está relacionado con el parkinsonismo inducido por neurolépticos [67]. ]. Sin embargo, para dilucidar aún más la relación subyacente entre el aumento del área ecogénica del SN y los efectos secundarios neurológicos de los CNI, se necesitan estudios longitudinales.

Aunque los resultados del presente estudio muestran un área SN ecogénica agrandada en pacientes sin quejas de temblores; cualquier implicación de este hallazgo para el enfoque diagnóstico de la EP preclínica está más allá del alcance del presente estudio. Una debilidad de este estudio es que, incluso en ausencia de quejas neurológicas, los participantes deberían haber sido sometidos a una evaluación neurológica exhaustiva para detectar eventuales síntomas leves no informados. La segunda debilidad es que el marcador sérico de inflamación no se incluyó en el estudio. Sin embargo, cIMT puede usarse como un marcador sustituto de inflamación. De hecho, la asociación entre cIMT y marcadores inflamatorios como la interleucina-6[68,69] y la proteína C reactiva [68,70,71] ya se ha informado.

Conclusión

Los RTR que toman CNI presentan un área de SN más grande que los pacientes con un régimen inmunosupresor basado en rapamicina.