Acción quimio-preventiva del resveratrol: supresión de P53: un enfoque de orientación molecular Parte 2

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6. Efectos sinérgicos combinados del manejo de polifenoles

Los efectos terapéuticos sinérgicos ocurren o se manifiestan usando una combinación de (al menos) dos polifenoles. Por ejemplo, dos polifenoles combinados (resveratrol y quercetina) estimulan sustancialmente el porcentaje de células senescentes en células de glioma cultivadas que a través de un solo uso [124]. Los efectos anticancerígenos de los tratamientos químicos y terapéuticos tradicionales también se han visto reforzados por los polifenoles. El resveratrol mejoró la senescencia inducida por temozolomida y redujo aún más la resescencia de temozolomida de células de glioma[132]. Además, el resveratrol mostró que la resistencia de las células cancerosas al paclitaxel se puede volver a sensibilizar y la resistencia a gefitinib de las células no pequeñas de los pulmones se puede superar aumentando la concentración intracelular adecuada cuando se usa junto con gefitinib [133].

El tratamiento con resveratrol también condujo a más descomposiciones del ADN y a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que enriqueció la senescencia prematura por radiación ionizada y redujo la radioresistencia en las células de cáncer de pulmón [134]. El esquema de combinación resistente a la doxorrubicina ha permitido que las células cancerosas gástricas resistentes a la doxorrubicina recuperen su sensibilidad al fármaco, reviertan una transición epitelial-mesenquimal y promuevan la apoptosis en las células in vitro [135]. Once de estos casos involucran el brillante papel de los polifenoles en cánceres obstinados medicinales / radiorresistentes. Los posibles efectos antitumorales del resveratrol se resumen en la Figura 3.

Los compuestos polifenólicos se incluyen comúnmente en la dieta humana, y los resultados recientes sugieren que la neurofibromatosis 1 ha tenido éxito en el tratamiento de los pacientes mediante la combinación de la cúrcuma y la dieta de Medellín, un patrón dietético rico en polifenoles [136].tallo cistancheLa terapia combinada con resveratrol y otros polifenoles puede mejorar los efectos del tratamiento aplicado al paciente y puede disminuir la resistencia de las células cancerosas al tiempo que aumenta la efectividad de la terapia clínica con radiación o medicamentos.

7. Ensayos clínicos de resveratrol y potencial terapéutico

Tenga en cuenta que las dosis de resveratrol utilizadas en los cultivos celulares y las concentraciones in vivo a menudo se distinguen. Por ejemplo, varios estudios mostraron que el resveratrol tiene un efecto de señalización de 10μM a 100 uM en las concentraciones utilizadas 【95】. Por otro lado, el nivel plasmático medio de resveratrol fue de solo 25 mg de resveratrol igual a vinos altamente podridos y humanos de 2,4 μMin, con una dosis de transición de 5 g【137】. Cuando se agregan niveles más bajos a las células, los resultados son impredecibles, a menudo sin ningún efecto[138]. En particular, 2-3 órdenes de magnitud exceden las dosis dietéticas de resveratrol en suplementos también están disponibles en varios ensayos【139】. Los niveles plasmáticos son de 2-18 μM con una dosis de resveratrol 【140】. Ocho semanas de ingesta de 3 g diarios en personas obesas han llevado a una conjugación rápida y extensa de resveratrol[141]. La duración de la investigación varía desde la exposición aguda hasta varios días de exposición hasta un año [14,142,143]. El resveratrol se administra a las personas durante un período de 1 a 3 meses, en la mayoría de los ensayos. La duración relativamente corta de los ensayos plantea algunas dificultades, ya que se necesitan estudios terapéuticos, pero no preventivos. La investigación para demostrar que el resveratrol es preventivo debe realizarse durante al menos un año sin tener en cuenta los iSSues prácticos y económicos.

Cistanche puede antienvejecimiento

Estos ensayos son costosos y no se financian fácilmente, pero obtendrían información útil sobre el potencial preventivo/terapéutico del resveratrol [138]. Los estudios de resveratrol en personas con dosis diarias únicas / múltiples (de hasta 600 mg / día durante dos o tres días) han demostrado que el resveratrol es seguro en las condiciones de prueba; también se reveló que los metabolitos más importantes en la circulación del resveratrol son R3S, R4 G y R3 G con niveles especialmente altos de conjugación de azufre [137,144,145]. Antes de 2010, se realizaron varios estudios clínicos de fase 1 centrados en la farmacocinética, pero desde entonces el número de estudios clínicos que han examinado el bioefecto del resveratrol ha aumentado sustancialmente. Es un hecho reconocido que el resveratrol es eficaz en la medicina humana, en los últimos años, por varias propiedades farmacológicas [146]. Los ensayos clínicos a continuación describen brevemente los principales hallazgos y resultados con respecto al potencial del resveratrol en el cáncer.

7.1.Ensayo clínico 1

Resveratrol para pacientes con cáncer de colon: El primer ensayo clínico para resveratrol en pacientes con cáncer es un estudio de Nguyen sobre biomarcadores, que investiga la expresión de diferentes componentes y genes diana de una manera Wnt. Dos pacientes recibieron resveratrol en dosis de 20 mg/día, 80 mg/día en el 3º y 4º día, y 160 mg/día en el 5º y 6º día. Todos los pacientes recibieron extractos mixtos de 125 mg / día y una copa de vino de 8 oz. No se realizaron ajustes de dosis para evitar los efectos secundarios asociados con el resveratrol en los pacientes. Como resultado, los genes Wnt, el ciclo D1 y la expresión de axina, combinados con otros ingredientes bioactivos, en la mucosa colónica normal, con una pequeña dosis de resveratrol, se inhibieron, lo que demuestra que la inhibición relacionada con el resveratrol de la vía Wnt puede ayudar a prevenir el cáncer de colon [147,148].

7.2.Ensayo clínico 2

Un estudio biológico de los efectos del resveratrol: Winslow de la Universidad de Wisconsin, Madison, realizó un estudio biológico sobre el efecto del resveratrol en temas de cáncer gastrointestinal de bajo nivel. Se demuestra que la activación de Notch-1, que previene el crecimiento de células tumorales, está determinada por el resveratrol. En este estudio, se investigaron los efectos del resveratrol y Notch-1 sobre el tejido tumoral y las tolerancias de las personas que toman resveratrol durante un máximo de tres meses con tumores neuroendocrinos (5 g al día, administrados por vía oral en dos dosis de 2,5 g cada una, con una dosis límite mínima de acuerdo con los criterios de toxicidad estándar del Instituto Nacional del Cáncer). Las concentraciones de los marcadores tumorales se compararon con las concentraciones posteriores al tratamiento (p. ej., cromogranina, 5-HIAA, gastrina). La respuesta del tumor se determinó cada 3 meses. Además, los Criterios de Evaluación de la Respuesta estándar para Tumores Sólidos (RECIST) se utilizarían para registrar los niveles de respuesta del tumor.

7.3. Ensayo clínico 3

El resveratrol y la función de los hepatocitos humanos en el cáncer: El análisis de biomarcadores de fase I fue llevado a cabo por Randall Holcombe de la Universidad de California, Irvine. El estudio tuvo como objetivo determinar los niveles mínimos de uvas frescas rojas ricas en resveratrol necesarias para mostrar signos de prevención del cáncer de colon.beneficios y efectos secundarios de cistanche tubulosaLa dieta de la uva proporcionó una dosis baja de resveratrol en combinación con otros ingredientes potencialmente activos en las uvas. Se recogieron pequeñas sigmoidoscopias flexibles de tejido del colon antes y después de la ingestión de la dieta de la uva roja. Se han recibido varias dosis (1 o 2/3 o 1/3 lb/día de uvas frescas rojas). Este trabajo sobre biomarcadores Wnt y datos esenciales sobre la eficacia de esta estrategia dietética en el manejo del cáncer de colon ha demostrado los efectos del resveratrol en dosis bajas extraídas de las uvas.

7.4. Ensayo clínico 4

Estudio de biomarcadores para el resveratrol en la prevención del cáncer de colon: Los ensayos aleatorizados, dos ciegos, controlados con placebo, pacientes hospitalizados y ambulatorios son resultados de "un ensayo clínico en el que la salud, la cinética de los medicamentos y la farmacodinámica de los medicamentos de SRT501 se evalúan en sujetos con cáncer colorrectal y metástasis hepáticas". En pacientes con cáncer colorrectal programado para hepatectomía, se administró resveratrol micronizado (SRT501) en una ingesta diaria de 5 g durante 14 días. La micronización permite una mayor absorción de resveratrol, aumentando así la disponibilidad de SRT501. Los niveles plasmáticos medios de resveratrol fueron de 1,9± 1,4 ng/ml a una dosis única de SRT501, por encima de los niveles registrados de resveratrol no resistente a ratones a dosis equivalentes de 2 a 3,5 veces [15]. Se observó resveratrol en el tejido hepático después de la administración de SRT501. En la hepatitis maligna, el precursor de la apoptosis caspasa-3 aumentó significativamente en aproximadamente un 39% en comparación con el tejido de los pacientes tratados con placebo después de SRT501 [149].

7.5. Ensayo clínico 5

Tratamiento de pacientes postoperatorios: Investigación piloto sobre el resveratrol en adultos mayores con baja tolerancia a la glucosa.extracto de cistanche tubulosaEl estudio analizó su efecto sobre el metabolismo glucémico post-comida. Esta investigación piloto propuesta recomendó la administración de resveratrol (como tratamiento: cápsulas de 500 mg (totalmente 1500 mg) por vía oral, dos veces al día, durante seis semanas) en adultos mayores, lo que sugiere que reducirá la tolerancia [150].

7.6. Ensayo clínico 6

Prevención en pacientes sanos: El estudio tiene como objetivo explorar el impacto de diferentes dosis de resveratrol (75 mg o 150 mg / día en la salud del corazón y los vasos sanguíneos). Los resultados sugirieron seguridad cardiovascular y restaurativa en generaciones de edad avanzada. Este estudio resVida fase 1/2 se llevó a cabo durante 12 meses, en 90 personas con sobrepeso/obesidad mayores de 50 años (30 en cada grupo)[151].

7.7.Ensayo clínico 7

Parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos síndrome metabólico y resveratrol: Con el fin de mejorar los síntomas del síndrome metabólico, los investigadores consideraron confirmar los efectos del resveratrol después de ser administrado en condiciones controladas de estabilidad de peso, dieta estándar y estricta observancia del tratamiento; disminuye el riesgo de diabetes y enfermedades cardíacas [152].

7.8. Ensayo clínico 8

Adultos sanos: Los estudios de fase 1 no apoyaron la nefrotoxicidad en pacientes colorrectales metastásicos. Como SRT501 es altamente metabólico, muchos pacientes con mieloma están en riesgo de insuficiencia renal debido a muchos factores. Un total de 24 pacientes se inscribieron en ensayos clínicos de fase 2, mieloma crónico con pacientes recurrentes, con/sin bortezomib y 5 g de SRT501, o con un mínimo de un tratamiento refractario previo. Para los pacientes incluidos en la investigación, se evaluó la actividad y la seguridad de SRT501 solo o combinado con bortezomib [149,153]. La estabilización de bortezomib puede haber evitado la insuficiencia renal, pero la eficacia inadecuada (con náuseas y vómitos) puede causar deshidratación e insuficiencia renal avanzada. Se observó toxicidad renal en 5 de cada 24 pacientes. La disfunción renal es uno de los signos clínicos del mieloma múltiple y se ha identificado en casi la mitad de los pacientes con la enfermedad. Para los pacientes que tienen mieloma múltiple recurrente / refractario, este estudio ha demostrado un perfil de salud inaceptable, una eficacia deficiente y los riesgos de la producción de nuevos medicamentos [154].

7.9. Ensayo clínico 9

Mujer posmenopáusica: El resveratrol podría potenciar la inhibición de la proliferación celular basada en simvastatina e inhibir el ciclo del mevalonato, indicando nuevos mecanismos de acción y enfatizando la posible traducción y la importancia clínica de esta interacción de microcomponentes con simvastatina [142. En Polonia se está llevando a cabo una evaluación clínica de fase 4 sobre los efectos de la simvastatina y el trans-resveratrol micronizado en el síndrome de ovario poliquístico (SOP). Los efectos de la simvastatina (20 mg diarios) y el trans-resveratrol micronizado sobre el síndrome de ovario poliquístico se estudian tanto en trastornos endocrinos como metabólicos.cistanche tubulosa comentariosLas evaluaciones se llevan a cabo en función de la terapia que dura de tres a seis meses, y el efecto clave es una mejora en la testosterona total sérica y fuertes niveles de insulina. El Dr. Frank González, investigador principal, Director de la División de Endocrinología e Infertilidad de la Universidad de Indiana, cree que el uso de gonadotropina coriónica humana (HCG) en mujeres con SOP induce un exceso de andrógenos ováricos, que la ingesta de crema láctea mejora la activación del glóbulo blanco y que se produce una relación similar a HCG [142]. Durante tres años, treinta mujeres con SOP (10 de peso promedio, 10 de sobrepeso, con aumento de la adiposidad abdominal, 10 obesas) y 30 mujeres con inspección ovulatoria (10 promedio, generalmente abdominales, 10 con sobrepeso y 10 obesas). El investigador también cree que las respuestas androgénicas ováricas a la HCG y las respuestas inflamatorias al consumo de crema láctea se reducirán, la adiposidad se reducirá, la sensibilidad a la insulina aumentó y la ovulación de las mujeres de peso promedio con SOP disminuyó durante 12 semanas. Salsalato se administró en un grupo de 16 mujeres, 8 con SOP (cuatro con adiposidades habituales en el abdomen y cuatro con aumento de la adiposidad abdominal) y 8 PCE (cuatro con adiposidad regular en el área abdominal, cuatro con adiposidades normales en el abdomen) durante 3 años. Este proyecto piloto ayuda a decidir si un estudio masivo, doble ciego y aleatorizado de mujeres con SOP probará aún más la hipótesis anterior [142].

La Figura 4 resume la evidencia clínica de los efectos preventivos del resveratrol en la salud humana, especialmente en el cáncer. Solo 10 de ellos (50 por ciento) se completaron en base a los informes anteriores.

El objetivo principal es evaluar la dosis y los efectos secundarios en los ensayos clínicos, en el paso 1 Ocho de los ensayos clínicos se relacionan con varios tipos de cáncer y muestran una acción preventiva del resveratrol. Además, sugerimos mejorar la calidad de los ensayos clínicos para pacientes prospectivos a través de los diseños apropiados, nuevas formulaciones y/o vías de administración, y biomarcadores. Desafortunadamente, actualmente, la prevención y el efecto terapéutico del resveratrol solo ocurren estudios de organismos modelo in vitro e in vivo.

8. Efectos adversos

El resveratrol es normalmente bien tolerado, basado en pruebas con animales, y se han realizado muy pocos ensayos en casos humanos de exposiciones cortas o agudas. Si ocho personas sanas estuvieron expuestas al resveratrol dos veces al día durante 8 días, seis de cada ocho personas presentaron diarrea leve, generalmente en la primera parte del período de terapia de 8 días [155]. Para el análisis aleatorizado, controlado con placebo, dos pacientes adultos (hombres y mujeres) voluntarios sanos por grupo de 25, 50 o 150, recibieron hasta seis veces al día, 975 mg / día. Ambos grupos tuvieron efectos adversos moderados y relacionados. Se han utilizado dosis relativamente altas y un corto período de administración para el resveratrol a lo largo del tiempo, sin embargo, se han producido niveles de resveratrol en plasma relativamente bajos [102]. El tratamiento con hasta 270 mg de resveratrol a 19 voluntarios durante una semana no causó dolor [156].

En un control de exposición de siete días, Elliott et al. informaron que los participantes sanos toleraron bien el resveratrol, pero no se presentaron detalles experimentales y los resultados fueron difíciles de determinar[157]. En el mismo artículo, se mencionó brevemente un estudio con administración diaria de 2,5 g o 5 g de resveratrol durante 28 días. Los autores informaron la naturaleza general y la reversibilidad de los eventos adversos, pero no proporcionaron detalles experimentales para una evaluación más cercana [157]. En 20 pacientes que recibieron 0,5 g o 1,0 g de resveratrol al día, hubo una fuerte tolerancia ocho días antes del procedimiento [158].

9. Recomendaciones, desafíos, perspectivas futuras y observaciones finales

La primera conferencia internacional sobre resveratrol y salud en Dinamarca en septiembre de 2010, Resveratrol 2010, evaluó el conocimiento existente sobre el tema y ofreció orientación para el uso y posibles estudios de resveratrol. Uno de los temas principales en el congreso fue que numerosas formas de determinar si la dosis o el biomarcador podrían caracterizar el medicamento pueden conducir a los efectos beneficiosos del resveratrol, lo que dificulta la decisión [159,160]. Resveratrol 2012 (2ª edición de la Conferencia Internacional sobre Salud y Resveratrol) encontró que la prueba presentada para estudios clínicos no es adecuada para apoyar la recomendación de ingesta de resveratrol clínico crónico en la Universidad de Leicester, Inglaterra. Los nuevos datos en animales y los nuevos ensayos clínicos son prometedores y demuestran la necesidad de futuras investigaciones. Se ha sugerido una exposición más prolongada al resveratrol en nuevos ensayos durante la tercera Conferencia Internacional de Resveratrol y Seguridad, en Hawai, 2014. Hasta la fecha no se han publicado ensayos clínicos verdaderos que investiguen el resveratrol en el cáncer [161].

El cáncer se refiere a una condición caracterizada principalmente por el crecimiento celular descontrolado.cistanche Reino UnidoEl diagnóstico del cáncer es el principal desafío para los médicos en el campo. Si el diagnóstico es tardío, clasificando el cáncer como en la cuarta etapa, generalmente se desencadenan metástasis, y la tasa de recuperación obviamente será baja, con posibilidades extremadamente bajas de curar al paciente. Por lo tanto, en esta última etapa, no se puede garantizar la tasa de éxito con el uso de resveratrol (como tipo de tratamiento o adyuvante en el tratamiento).

La terapia de combinación y el enfoque sinérgico son y deben ser estudiados más a fondo a través de diversas investigaciones. Como se presentó en el material anterior, se ha encontrado que los tratamientos combinados tienen efectos adicionalmente mejorados con efectos secundarios mínimos; además, es obvio que se debe considerar la combinación de medicamentos y resveratrol. El sistema de naturopatía y aplicación para la medicina natural también sugiere que el consumo de hierbas e ingredientes naturales es más activo durante la administración durante un cierto tiempo, considerado óptimo. Si este punto de vista es claro, entonces el manejo terapéutico y la efectividad de los componentes de la terapia se maximizan. Además, los desafíos y las perspectivas futuras en la disponibilidad de resveratrol para la terapia contra el cáncer también fueron destacados recientemente por Ren et al. [159]

La presente revisión destaca nuevas pruebas del resveratrol como agente químico preventivo y una base conceptual para una nueva forma de prevenir y tratar el cáncer. Un enfoque de base más amplia incluye combinaciones sinérgicas de diferentes sustancias de baja toxicidad, como microcompuestos (como el resveratrol más otros compuestos terapéuticos) o medicamentos de quimioterapia que pueden tener posibles implicaciones para varias formas bien conocidas e importantes en las terapias contra el cáncer, la angiogénesis y la metástasis. La principal proteína implicada en la carcinogénesis puede ser p53, como nuevo énfasis en el estudio de la traducción, y definirá posibles formas de influencia del resveratrol.

Este artículo está extraído de Molecules 2021, 26, 5325. https://doi.org/10.3390/molecules26175325 https://www.mdpi.com/journal/molecules