Medicina china tonificante de los riñones para aliviar el estrés oxidativo en ovocitos de mujeres mayores infértiles: una revisión

Abstracto Tecnología de reproducción asistida (AＲT)es una gran esperanza para las mujeres mayores infértiles. Sin embargo, los resultados clínicos no son satisfactorios debido a la escasa reserva ovárica, el bajo recuento de folículos antrales,baja calidad de los ovocitos, y una pequeña cantidad de embriones de alta calidad. La calidad de los ovocitos es la clave del embarazo.Estrés oxidativoes la razón principal de la granulosaapoptosis celularymala calidad de los ovocitos．Medicina china tonificante de los riñonesjuega un papel esencial alaliviar el daño del estrés oxidativo, inhibiendo la celapoptosis de la granulosa, mejorando la calidad de los óvulos y mejorando la tasa de embarazo.Medicina china tonificante de los riñonesha sido ampliamente utilizado en diferentes etapas defertilización vitro-transferencia de embriones(FIV-ET)． Es una nueva forma para el tratamiento de personas mayores.mujeres infertiles．

Palabras clave:Medicina china tonificante de los riñones; Más viejo; FIV-ET; Ovocito;Estrés oxidativo; Apoptosis; Ｒrevisar

FORMULACIÓN HERBARIA PARA BAJA CALIDAD DE OOCITOS

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En los últimos años, con el desarrollo de la sociedad y el aumento de la presión laboral y vital, la edad fértil de las mujeres ha aumentado gradualmente. La proporción de mujeres que dan a luz a su primer hijo después de los 35 años aumentó de 1/100 en 1970 a 1/12 en 2006 [1-2]. La edad está estrechamente relacionada con la función de la reserva ovárica y puede ser un factor independiente para predecir la fertilidad femenina. La fertilidad femenina disminuye significativamente después de los 35 años [3-4]. Con la flexibilización de la política de los dos hijos, hay 90 millones de parejas en China que cumplen las condiciones de tener hijos [], de las cuales el 60% son mujeres mayores de 35 años [5-7]. Estas mujeres tienen una función de reserva ovárica disminuida y una baja tasa de embarazo clínico. Cómo mejorar la fertilidad de las mujeres ancianas infértiles es una cuestión importante relacionada con la economía nacional y los medios de vida de la población.

En la actualidad, el número de mujeres infértiles mayores de 35 años que eligen la tecnología de reproducción asistida (tecnología de reproducción asistida, ART) para su tratamiento está aumentando rápidamente en todo el mundo [8-9]. Sin embargo, los resultados del embarazo asistido muchas veces no son los ideales. Estudios extranjeros han demostrado que la tasa de implantación de embriones en mujeres mayores de 35 años en el ciclo de FIV-ET comienza a disminuir. Por cada año de edad, la tasa de implantación de embriones disminuye un 2,77%. La tasa de implantación de embriones en mujeres mayores de 44 años es sólo del 2,3% [10]. Al mismo tiempo, la tasa de embarazo clínico cae drásticamente y la tasa de aborto espontáneo aumenta [11]. La cantidad de folículos antrales en mujeres ancianas infértiles disminuye y la calidad de los ovocitos disminuye. El uso de una gran cantidad de fármacos exógenos inductores de la ovulación en el ciclo de FIV-ET y la estimulación ovárica repetida pueden inducir estrés oxidativo y reducir la calidad de los ovocitos [12]. La calidad de los ovocitos es un factor clave que afecta el éxito del embarazo y disminuye con la edad. Para resolver este problema, los médicos especialistas en reproducción utilizan una variedad de estrategias en la práctica clínica para mejorar la respuesta ovárica, como agregar coenzima Q10,dehidroepiandrosterona (DHEA), hormona del crecimiento (GH), etc., pero los resultados de la investigación siguen siendo controvertidos. Como parte importante de la medicina tradicional china, se ha demostrado en un gran número de estudios que la medicina china tonifica los riñones mejora la calidad de los ovocitos, reduce la dosis de gonadotropinas (Gn), aumenta la tasa de fertilización normal y la tasa de embriones de alta calidad, y mejorar los resultados clínicos del embarazo de mujeres ancianas infértiles durante los ciclos de FIV-ET [11-36]. Se especula que esto puede estar relacionado con la medicina china, que tonifica los riñones, mejora el daño del estrés oxidativo en los ovocitos de mujeres mayores e inhibe la apoptosis de las células de la granulosa, pero su mecanismo exacto aún no está claro.

Avances de la investigación sobre la relación entre la infertilidad en edades avanzadas y el estrés oxidativo La rápida disminución de la fertilidad en mujeres de edad avanzada está estrechamente relacionada con la disminución del número y la calidad de los ovocitos. Las niñas tienen entre 1 y 2 millones de ovocitos en los ovarios al nacer y después no se producen nuevos ovocitos. Más bien, se pierden continuamente. Los estudios han demostrado que durante la pubertad, el número de ovocitos ha disminuido de 100,000 a 300,000. A finales de los 30, especialmente después de los 35, el número de ovocitos disminuye de manera más significativa [17]. Aunque las razones de la disminución en el número y la calidad de los ovocitos son relativamente complejas, el impacto del estrés oxidativo ha atraído cada vez más atención. En general, se cree que el estrés oxidativo causado por las especies reactivas de oxígeno (ROS) en el cuerpo puede provocar disfunción mitocondrial en los ovocitos de mujeres de edad avanzada. Se ha informado que la disminución de la función antioxidante causada por el envejecimiento está relacionada con la disminución de la calidad de los ovocitos [18-19]. El estrés oxidativo se refiere a un desequilibrio entre la oxidación y la actividad antioxidante causado por la producción excesiva de ROS, que excede el nivel de defensa antioxidante del cuerpo, causando daño tisular y celular [20-21]. En condiciones fisiológicas, el 90% de las ROS se originan a partir del proceso de fosforilación oxidativa mitocondrial [22]. Las ROS desempeñan un papel importante en el proceso reproductivo, afectando el crecimiento, desarrollo y maduración de los ovocitos, así como la ovulación, la fertilización, la implantación de embriones y el desarrollo embrionario [23]. Durante la ovulación, debido al aumento de la hormona luteinizante (LH) y la formación de nuevos vasos sanguíneos en los folículos, las células endoteliales vasculares producen una gran cantidad de ROS, que proporciona las condiciones necesarias para la maduración de los ovocitos y la ruptura del folículo. Sin embargo, un exceso de ROS puede provocar daño celular. Como mecanismo de defensa contra ROS, existen enzimas antioxidantes y antioxidantes en los folículos y ovocitos para proteger a los ovocitos del daño causado por el estrés oxidativo. Los antioxidantes enzimáticos incluyen superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), glutatión reducido (GSH), glutatión peroxidasa (GSH-Px), etc.; Los antioxidantes no enzimáticos incluyen vitamina C, vitamina E, GSH, carotenoides, melatonina, etc. [2-25]. Si el nivel de ROS está desequilibrado con el sistema antioxidante, los ovocitos y las células de la granulosa se dañan fácilmente por el estrés oxidativo, afectando la calidad de los ovocitos. El estrés oxidativo juega un papel importante en los procesos fisiológicos y patológicos del sistema reproductivo femenino y es un factor importante que causa la disminución de la función reproductiva femenina.

1.1 Estrés oxidativo y disminución de la calidad de los ovocitos

El estrés oxidativo es la principal razón de la disminución de la calidad de los ovocitos en mujeres de edad avanzada [26]. El estrés oxidativo puede ser el "iniciador" del envejecimiento de los ovocitos y las enfermedades reproductivas y es la principal causa de atresia folicular anormal, meiosis anormal, tasa de fertilización reducida y retraso en el desarrollo embrionario [27]. Las mitocondrias están estrechamente relacionadas con la disminución de la calidad de los ovocitos. Las mitocondrias de los ovocitos contienen un sistema genético único llamado ADN mitocondrial (ADNmt). Algunos estudios han señalado que el envejecimiento puede causar daño oxidativo al ADNmt, y un número insuficiente de copias de ADNmt puede causar daño a los ovocitos.

El potencial de desarrollo celular se reduce [28]. El número de copias del ADNmt está estrechamente relacionado con la edad y la reserva ovárica. El número de copias del ADNmt disminuye significativamente en mujeres de edad avanzada con reserva ovárica deficiente [29-31]. Según la teoría del envejecimiento reproductivo, la disminución de la calidad de los ovocitos en las mujeres mayores se debe al acortamiento de los telómeros mitocondriales. Los niveles excesivos de ROS pueden causar diferentes tipos de daño en el ADN de los telómeros, desencadenando la rotura de una sola cadena (telómero local) (Single-strand Breakage). , SSB), que afecta la transcripción del ARN repetido de los telómeros (TERRA) o la unión de proteínas protectoras en los telómeros, lo que provoca el acortamiento de los telómeros y una disminución de la calidad de los ovocitos [32-34].

Disfunción mitocondriales el foco del envejecimiento de los ovocitos [35]. Jönsson et al. [36] encontraron que cuando ocurre una reacción redox, los electrones en las mitocondrias se transfieren al oxígeno a través de los complejos I y III de la cadena respiratoria, lo que mejora la actividad de fosforilación oxidativa y aumenta la producción de ROS. Debido a la particularidad de la estructura del ADNt, cuando ROS es demasiado alto, es fácil de combinar con el ADNmt, provocando mutaciones, provocando disfunción mitocondrial, afectando la cadena de transporte de electrones, provocando fuga de electrones y combinándose con moléculas de oxígeno para generar una gran cantidad. de ROS, provocando un círculo vicioso y dañando los óvulos. El daño de las células madre y la mitofagia no pueden producir suficiente trifosfato de adenosina (ATP), lo que afecta el desarrollo de óvulos y embriones.

Estrés oxidativopuede provocar un desarrollo embrionario deficiente y tasas reducidas de embarazo clínico en mujeres mayores [37-38]. Los altos niveles de ROS son la principal causa del fracaso de la FIV-ET [39]. Los pacientes con niveles elevados de ROS en las células de la granulosa en el líquido folicular tienen una menor probabilidad de obtener óvulos y una menor tasa de implantación de embriones [40]. Carbone et al [41] encontraron que los niveles de CAT y SOD en el líquido folicular de mujeres de edad avanzada eran significativamente más bajos que los de mujeres en edad fértil. Wen Canxin et al. [42] encontraron que las ROS en el líquido folicular de mujeres de edad avanzada aumentaron, la actividad de SOD disminuyó y los niveles de CAT y GSH en las células de la granulosa disminuyeron significativamente. Además, la actividad de SOD en el líquido folicular afectó la calidad de los ovocitos y la tasa de fertilización, afectando en última instancia el potencial de desarrollo embrionario y la formación de blastocistos. Al-Saleh et al. [43] encontraron que cuanto mayor era el contenido de malondialdehído (MDA) en el líquido folicular, más grave era el daño al ADN de las células de la granulosa; CAT puede eliminar ROS en el líquido folicular y tiene efectos antioxidantes. El aumento del nivel de CAT en el líquido mejora la tasa de fertilización y la tasa de nacidos vivos, lo que tiene un impacto positivo en los resultados clínicos de la FIV-ET.

1.2 Estrés oxidativo y apoptosis

Los niveles elevados de ROS pueden causar oxidación del ADN, ARN, carbohidratos, proteínas y lípidos, lo que provoca un daño celular irreparable y conduce a la apoptosis [44]. La apoptosis juega un papel importante en el mantenimiento del ambiente interno del cuerpo y el desarrollo de múltiples sistemas. Está estrictamente regulado por múltiples genes, como la familia del linfoma de células B-2 (Bcl-2) y la familia de las caspasas. Las proteínas de la familia Bcl-2 son una clase de proteínas clave que mantienen la integridad mitocondrial regulando el equilibrio entre la proapoptosis y la antiapoptosis [45].

La proteína X asociada a Bcl-2- (BAX) puede mejorar la permeabilidad de la membrana mitocondrial y cambiar el potencial transmembrana, promoviendo así la liberación del citocromo C mitocondrial en el citoplasma, lo que provoca una reacción en cascada de la caspasa y, en última instancia, conduce a la activación de la caspasa. -3, induciendo la apoptosis [46-48]. La proteína Bcl-2 puede ejercer efectos antiapoptóticos al inhibir una serie de activaciones de señales inducidas por proteínas apoptóticas [49-50]. El estrés oxidativo puede causar apoptosis de las células de la granulosa, lo que lleva a una disminución de los niveles de 17 -estradiol (estradiol, E2), una disminución de la tasa de ovulación y una calidad afectada de los ovocitos [51]. La apoptosis de las células de la granulosa mediada por estrés oxidativo reduce la conexión entre las células de la granulosa y los ovocitos, reduciendo así el suministro de nutrientes de los ovocitos, lo que afecta aún más la calidad de los ovocitos [52]. Lee y cols. [53] informaron que la apoptosis de las células de la granulosa está relacionada con la edad, y que la tasa de apoptosis de las células de la granulosa en pacientes ancianos con FIV-ET es alta. Algunos resultados de investigación muestran que el nivel de ROS y la tasa de apoptosis de las células de la granulosa perjudican el resultado del embarazo con la FIV-ET, y los niveles de expresión de ambos en el grupo de no embarazadas son significativamente más altos que los del grupo de embarazadas [54]. Hay tres vías principales de apoptosis celular: la vía de apoptosis intrínseca mediada por mitocondrias, la vía de apoptosis extrínseca mediada por receptores de muerte y la vía de apoptosis mediada por retículo endoplásmico. Entre ellos, la vía de apoptosis intrínseca mediada por mitocondrias es una vía importante para que el estrés oxidativo cause apoptosis de ovocitos [55-56]. Los estudios han demostrado que el estrés oxidativo es un factor clave que conduce a la apoptosis de ovocitos y células de la granulosa. El exceso de ROS activa la vía de señalización de la apoptosis mediada por mitocondrias, induce la apoptosis de las células de la granulosa y conduce a la atresia de los ovocitos [57-59]. La esencia de la apoptosis de los ovocitos es el resultado de la alteración del equilibrio dinámico entre el sistema oxidativo intracelular y el sistema antioxidante.