Diferentes tipos de enfermedad renal crónica (ERC) que necesita saber
Mar 22, 2022
ali.ma@wecistanche.com
Parte Ⅱ: Marcadores de proteínas y péptidos urinarios en la enfermedad renal crónica
Natalia Chebotareva, Anatoliy Vinogradov & et al.
Resumen
Enfermedad renal crónica (ERC)es un tipo no específico deenfermedad del riñonque provoca una disminución gradual de la función renal (de meses a años). ERC(enfermedad renal cronica)es un factor de riesgo importante de muerte, enfermedad cardiovascular y enfermedad renal terminal. CKD (enfermedad renal cronica) de diferentes orígenes pueden tener las mismas manifestaciones clínicas y de laboratorio pero diferentes tasas de progresión, lo que requiere un diagnóstico precoz para determinar. Esta revisión se centra en los biomarcadores de proteínas/péptidos de las principales causas de la ERC.(enfermedad renal cronica): nefropatía diabética, nefropatía por IgA, nefritis lúpica, glomeruloesclerosis focal y segmentaria y nefropatía membranosa. Los enfoques de espectrometría de masas (EM) proporcionaron la mayor cantidad de información sobre el contenido de péptidos y proteínas en la orina en diferentes nefropatías. Los nuevos enfoques analíticos permiten que los perfiles de péptidos proteómicos urinarios se utilicen como herramientas de diagnóstico tempranas no invasivas para formas morfológicas específicas deenfermedad del riñony puede convertirse en una alternativa segura a la biopsia renal. Los estudios de EM de los mecanismos patogénicos clave de la progresión de la enfermedad renal también pueden contribuir al desarrollo de nuevos enfoques para la terapia dirigida.
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4. Nefropatía membranosa
nefropatía membranosa(MN) es una de las principales causas de síndrome nefrótico (SN) en adultos. Esta enfermedad tiene una naturaleza autoinmune, lo que fue confirmado por la presencia de autoanticuerpos contra antígenos de podocitos, incluidos anticuerpos contra receptores de fosfolipasa A2 (aPLA2R) y trombospondina 1 que contiene el dominio 7A (THSD7A) [97,98]. Las causas secundarias de MN(nefropatía membranosa) incluyen el uso de drogas, infecciones, enfermedades autoinmunes y cáncer [99]. El mecanismo primario de MN(nefropatía membranosa)es el daño autoinmune de los podocitos por los anticuerpos del receptor de la fosfolipasa A2, que conduce a una proteinuria masiva. El diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad se basa actualmente en la determinación del título de anticuerpos aPLA2R. La búsqueda de marcadores adicionales parece prometedora en el tipo de MN idiopático negativo aPLA2R(nefropatía membranosa). Minnesota(nefropatía membranosa)los estudios de pacientes proporcionan análisis transversales comparativos del proteoma en MN(nefropatía membranosa)en comparación con la de otros tipos nefróticos de nefritis y controles sanos. El panel de marcadores proteicos urinarios específicos que distinguen la MN(nefropatía membranosa)de otras nefropatías incluye niveles reducidos de proteína con dedos de zinc ZFPM2, proteína de unión a E1A y proteína asociada a microtúbulos tauAP-3 subunidad delta del complejo{-1 [54], así como niveles elevados de globulina de unión a tiroxina (SERPINA7)[50], proteína de membrana lisosomal-2(LIMP-2)[56], plasminógeno [54], LDB3, PDLI5 [100] y afamina [55,57]. Una comparación de muestras de pacientes con MN positivo para APLA2R y MN negativo para APLA2R, así como de individuos sanos, reveló niveles significativamente más altos de A1AT y hambruna en el grupo de MN positivo [101]. Una combinación de proteína 4 de unión al retinol urinario y proteína 3 similar a ácido glutámico de unión al dominio SH3 puede diferenciar la MCD de la DN. De manera similar, una combinación de afamina urinaria y complemento C3 proporción orina/plasma puede diferenciar MN de DN [55].
En general, los marcadores encontrados en MN(nefropatía membranosa)juegan un papel en la vía clásica de la activación del complemento y las respuestas inmunitarias, la adhesión celular, la endocitosis mediada por receptores, la desgranulación plaquetaria y la cascada de la coagulación [57]. LIMP-2 desempeña un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmunitaria inflamatoria en el tejido renal [56] y refleja la infiltración tisular por células inmunitarias. LMP-2 también puede ayudar a determinar la actividad de la enfermedad. Las proteínas LDB3 y PDL5 juegan un papel en la modificación del citoesqueleto de los podocitos, lo que puede conducir a la proteinuria. Afamin, cuya elevación se asocia con MN idiopática(nefropatía membranosa), es el MN específico más prometedor(nefropatía membranosa)marcador, ya que su significado fue confirmado en varios estudios (Tabla 2).
Tabla 2. Potenciales marcadores proteómicos en orina en distintas nefropatías
5. Nefropatía por IgA
nefropatía por IgA(IgAN) es la forma más común de enfermedad glomerular crónica en adultos. En Europa, la frecuencia de IgAN(nefropatía por IgA) oscila entre el 19 y el 51 por ciento de las biopsias renales realizadas por enfermedades glomerulares [102-104]. Los pacientes con NIgA a menudo tienen niveles elevados de IgA1 con O-glicanos deficientes en galactosa en la región bisagra. Los niveles en sangre de una IgA1 aberrantemente glicosilada son más altos en IgAN(nefropatía por IgA)que en controles sanos o pacientes con otrasenfermedades renales. Se demostró que la producción de anticuerpos IgA1 deficientes en galactosa, la formación de inmunocomplejos y la acumulación de estos complejos en el mesangio inician la lesión renal [105]. Además, la activación de vías alternativas del complemento potenció la lesión tisular [106]. El receptor de transferrina (CD71) en las células mesangiales humanas puede unirse a complejos inmunes que contienen IgA deficiente en galactosa [107].
Alrededor de 40 marcadores de proteínas urinarias que diferencian IgAN (nefropatía por IgA) have been described, >20 de los cuales son específicos solo para lgAN (Tabla 2). Los niveles de complemento C9, región C de la cadena kappa de Ig y tres queratinas del citoesqueleto (tipo I(10) y tipo I(1 y 5)) cambiaron sincrónicamente en los glomérulos (muestra de biopsia) de pacientes con NIgA en comparación con el tejido renal intacto. áreas de pacientes con tumores [59]. Se revelaron niveles alterados de 30 proteínas en orina y cuatro marcadores potenciales (molécula de adhesión intercelular 1 (ICAMl), inhibidor de metaloproteinasa 1, antitrombina IIl y adiponectina) en IgAN(nefropatía por IgA) con proteinuria baja(<1 g/l)="" and="" stable="" renal="" function="" (glomerular="" filtration="" rate:57.3="" (23-106)ml/min).="" a="" larger="" multicenter="" study="" suggested="" that="" a="" decreased="" number="" of="" collagen="" fragments="" in="" the="" urine="" (specifically="" type="" i="" collagen)="" might="" be="" most="" informative="" in="" progressive="">nefropatía por IgA), debido a la disminución de la degradación del colágeno y la inhibición de la colagenasa en la fibrosis renal [62].
Otros posibles marcadores específicos de NIgA incluyen niveles elevados de adiponectina 60], 2-macroglobulina, complemento C4a, protrombina [63], antitrombina II [60,63], -1glucoproteína B [64], glicoproteína 2, factor de crecimiento epidérmico, molécula similar a CMRF35-, protocadherina, uteroglobina, dipeptidil peptidasa IV, proteína 3 que contiene repeticiones de NHL y CD84 [36] y niveles reducidos de fibulina-5, miembro de la familia YIP1 3 , proponiendo [108], aminopeptidasa N [65], y el fragmento LG3 de respaldar Pellin [64]. La última fue la única proteína disminuida en la IgAN más pesada.(nefropatía por IgA)con una tasa de filtración glomerular más lenta [64]. Al mismo tiempo, los niveles elevados de LG3 podrían inhibir la angiogénesis y ser responsables de la pérdida de la función renal en algunas otras IgAN.(nefropatía por IgA)pacientes [64]. Aunque los datos sobre los cambios en el nivel de vasorina son inconsistentes [36,65], también puede considerarse una IgAN específica.(nefropatía por IgA)marcador. La antitrombina I es especialmente notable como el único marcador IsAN específico confirmado en dos estudios independientes [60,63].
6. Nefropatía diabética
Nefropatía diabética(DN) afecta aproximadamente al 30-40 por ciento de los pacientes con diabetes mellitus (DM) y es la causa principal de la ERC(enfermedad renal cronica)y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en todo el mundo, especialmente en países de ingresos altos y medios. DN(Nefropatía diabética)conduce a la expansión mesangial glomerular; el engrosamiento de la membrana basal; y, característicamente, la progresión de la glomeruloesclerosis nodular debida a la hiperfiltración glomerular [109.
La matriz de DN específicos potenciales (Nefropatía diabética) markers in the urine includes >10 (Tabla 2), con niveles aumentados de proteína de unión a vitamina D, calgranulina B, hemopexina [71l, glicoproteína de - 2-cinc [71,74], 408 glicoproteínas unidas a N [73], cistatina C, ubiquitina, -1-glucoproteína ácida 1, factor derivado del epitelio pigmentario [74], proteína de células Clara CC16 [76] y fibronectina [110], así como niveles reducidos de transtiretina [71,74] y niveles que cambian de manera diferente del -1 precursor de microglobulina/bicunina (AMBP) [71,74,75].
Aumentos significativos en los niveles urinarios de glicoproteína B (7-veces), 2-glucoproteína que contiene zinc (5.9-veces), 2-glucoproteína HS (4.{{ 8}}veces), proteína de unión a vitamina D (4.8-veces), calgranulina B (3.9-veces), A1AT (2.9-veces) y hemopexina ( 2. 4- veces) DN distinguido de forma fiable(Nefropatía diabética)con macroalbuminuria de DM sin albuminuria[71]. Por el contrario, una disminución significativa de transtiretina (4.3-veces), apolipoproteína A1 (3.2-veces), AMBP (1.6-veces) y proteína plasmática de unión a retinol( 1. 52- veces) se observó en DN(Nefropatía diabética)con macroalbuminuria [71]. Un estudio modelo con proteínas seleccionadas sugirió la importancia de la catepsina A, la mucina 1, el activador del gangliósido GM2, la proteína 1 similar a SPARC y la fosfatasa ácida lisosomal en el mal pronóstico del desarrollo temprano de ND(Nefropatía diabética), así como en la fibrosis renal [111]. Se demostró que una combinación de 408 glicoproteínas unidas a N, A1AT y ceruloplasmina es capaz de distinguir la microalbuminuria y la normoalbuminuria en DN(Nefropatía diabética)pacientes [73]. La haptoglobina urinaria y la AMBP pueden diferenciar entre pacientes diabéticos con y sin ND(Nefropatía diabética)[75]. Se descubrió que el aumento de la excreción de 15,8 kDa de la proteína CC16 de las células Clara estaba asociado con la disfunción del túbulo proximal en pacientes con DM con micro o macroalbuminuria en comparación con pacientes con DM sin albuminuria y controles sanos [76]. Los niveles de osteopontina y fibronectina también fueron más altos en DN(Nefropatía diabética)en comparación con los de DM, y se observaron aumentos en la neprilisina y VCAM urinarios-1 después del tratamiento con losartán en DN(Nefropatía diabética) [110].
Un estudio longitudinal de DM tipo 2 reveló un aumento en la transtiretina/prealbúmina en la orina y la región de la cadena C de lg kappa dentro de los 0-5 años del inicio de la DM; la aparición de cistatina C y ubiquitina después de 5-10 años; y la detección de -1-glucoproteína ácida 1, apolipoproteína A1, AMBP, factor derivado del epitelio pigmentario y -2-glucoproteína de zinc después de 10-20 años [74]. La glicación no enzimática de estas proteínas y sus péptidos interfiere con la reabsorción tubular normal y puede causar daño a los túbulos proximales y la excreción directa de las proteínas en la orina.
En general, el mencionado DN(Nefropatía diabética)los marcadores pueden reflejar los procesos de atrofia tubular y fibrosis tubulointersticial, muchos de los cuales son importantes para la ND(Nefropatía diabética)pronóstico. Deben tenerse especialmente en cuenta la glicoproteína- 2-cinc, la transtiretina y la AMBP, ya que su importancia pronóstica se confirmó en al menos dos estudios independientes [71,74,75].
7. Nefritis lúpica
Nefritis lúpica(NL) es una de las complicaciones más comunes y graves del lupus eritematoso sistémico y suele aparecer al menos 3-5 años después del inicio de la enfermedad. Los mecanismos del daño del glomérulo renal se pueden encontrar en el depósito de complejos inmunes o autoanticuerpos con la subsiguiente activación del complemento [112].LN(Nefritis lúpica) conduce a un daño renal grave que avanza a la enfermedad renal en etapa terminal si no se trata adecuadamente. El objetivo más importante para LN(Nefritis lúpica)el tratamiento consiste en evaluar dinámicamente el grado de actividad del daño renal ya que los marcadores de actividad disponibles (proteinuria diaria, eritrocituria, complemento y anticuerpos antinucleares) no son informativos. LN(Nefritis lúpica)los pacientes actualmente necesitan someterse a varias biopsias renales para monitorear NL(Nefritis lúpica)actividad durante la terapia inmunosupresora para determinar dónde LN(Nefritis lúpica)el tratamiento debe continuarse o cancelarse. En este caso, existe la necesidad de LN altamente sensible y específico.(Nefritis lúpica)marcadores capaces de predecir la exacerbación de la enfermedad o indicar una eficacia insuficiente de la terapia.
Solo unos pocos marcadores potenciales de proteína urinaria específicos para NL(Nefritis lúpica)se puede observar (Tabla 2). Un par de péptidos, "3340" y "3980" (m/z), han permitido diferenciar una NL aguda(Nefritis lúpica)condición de LN(Nefritis lúpica)remisión con una sensibilidad del 92 por ciento y una especificidad del 92 por ciento antes de cualquier cambio en los parámetros clínicos (la relación proteína/creatinina urinaria, anticuerpos contra el ADN, hematuria, creatinina sérica, etc.). Además, estos péptidos pudieron predecir la recaída y la remisión tempranas [66].
Se encontró que fragmentos particulares de hepcidina, junto con fragmentos de A1AT y albúmina, eran más significativos que el ciclo de exacerbación renal del lupus eritematoso sistémico LN(Nefritis lúpica)en un estudio dinámico sobre el proteoma urinario [67l. La expresión alterada de hepcidina 20 podría ser un marcador de exacerbación renal, mientras que un aumento de hepcidina 25 durante el tratamiento podría usarse para estimar la eficacia de la terapia [67].
El clasificador basado en 172 péptidos diferenciados de forma fiable92 LN(Nefritis lúpica)casos de la ERC general(enfermedad renal cronica)grupo (1180 pacientes) e identificó la proteína S100-A9 como otra LN específica(Nefritis lúpica)marcador, cuyo nivel aumentado se encontró que era esencial para LN(Nefritis lúpica)diferenciación en combinación con niveles elevados de péptidos de colágeno y uromodulina, así como niveles reducidos de clusterina, -2-microglobulina y -2-glucoproteína HS [54].
-1-La antiquimotripsina (SERPINA3) es otro LN específico potencial(Nefritis lúpica)marcador en orina y el único LN(Nefritis lúpica)marcador cuya importancia fue confirmada en dos estudios independientes [68,69]. Junto con la haptoglobina y la proteína de unión al retinol, SEPINA3 aumentó significativamente en la NL activa(Nefritis lúpica)en comparación con LN inactivo(Nefritis lúpica)[68]. Además, SERPINA3 demostró una correlación moderadamente positiva con LN(Nefritis lúpica)actividad histológica, que se confirmó mediante inmunohistoquímica [69].
En general, la LN descrita(Nefritis lúpica)Los marcadores permiten evaluar la actividad de la enfermedad y la acumulación de fibrosis en los riñones, que son muy importantes en la práctica clínica en el manejo de los pacientes. Los niveles elevados de algunas proteínas pueden sugerir una disfunción tubular durante la forma aguda de la enfermedad [68].
8. Marcadores de proteína urinaria no específicos
La uromodulina, los colágenos, la AlAT y sus fragmentos son los principales marcadores proteicos inespecíficos en orina que se identificaron en todas las nefropatías mencionadas (Tabla 2), así como en muchos otros trastornos asociados a disfunción renal o proteinuria [17-39] . La uromodulina es una glicoproteína anclada en glicosilfosfatidilinositol (GPI) específica de riñón producida exclusivamente por las células epiteliales que recubren la rama ascendente gruesa del asa de Henle y es un componente normal de la orina. Los péptidos de colágeno también están normalmente presentes en la orina y reflejan la renovación de la matriz extracelular en los tejidos renales. Sin embargo, ambos componentes habituales de la orina pueden indicar cambios patológicos. La uromodulina también puede ser un biomarcador potencial relevante para la función tubular y la ERC(enfermedad renal cronica)[113]. El nivel de fragmentos de colágeno se correlaciona fuertemente con el inicio de DN(Nefropatía diabética)[13,17,19,45,72]; se observaron cambios cuantitativos en estos fragmentos en la orina 3-5 años antes del desarrollo de macroalbuminuria [19]. En general, la composición cualitativa de los fragmentos de colágeno puede variar en diferentes nefropatías [45,47,54,72].
A diferencia de la uromodulina y los péptidos de colágeno, la aparición de AlAT en orina siempre está asociada a algún tipo de patología y puede reflejar estrés podocitario [53]. Cabe destacar que se observó un aumento de la AAT urinaria en todas las nefropatías revisadas en el presente estudio (tabla 2).
En general, la evaluación de marcadores inespecíficos en combinación con marcadores específicos mejoró significativamente la diferenciación de las nefropatías. En particular, los niveles de seis péptidos UMOD y A1AT diferenciaron entre proliferativos y no proliferativos (incluidos MCD, MN, FSGS e IgAN).(nefropatía por IgA)) formas de glomerularenfermedades renales[58]. Además, se demostró que la sobreexpresión de uromodulina predispone a la ERC.(enfermedad renal cronica)como nefropatía hipertensiva y ND(Nefropatía diabética)[114]. La detección de fragmentos de colágeno junto con el fragmento LG3 de endorepelina es crucial para el diagnóstico de NIgA(nefropatía por IgA), ya que el colágeno puede indicar un curso de la enfermedad más grave con alteración de la angiogénesis y el rápido desarrollo de fibrosis renal [64]. La estimación de los niveles de A1AT, uromodulina, transferrina, albúmina sérica y -1- -glucoproteína también es importante en la NIgA, ya que dichos niveles reflejan procesos patológicos comunes, que incluyen aumento de la apoptosis, inflamación, coagulación y activación del complemento [45,54, 61,62,64,65,72].
9. Conclusiones
Los resultados de la investigación indican el gran potencial del análisis proteómico para el diagnóstico no invasivo deenfermedades renales, aclaración de los principales mecanismos patogénicos de la progresión de la enfermedad y determinación de los objetivos de acción para inhibir la progresión de la enfermedad. A diferencia de la biopsia renal, el análisis proteómico de la orina es seguro y confiable y se puede repetir varias veces para monitorear la enfermedad. El perfil urinario proteómico proporciona información valiosa sobre los principales procesos patológicos que ocurren en los tejidos renales en el momento del examen.
La principal característica del análisis proteómico es que muchos de los marcadores detectados en orina se observan como resultado de la penetración de proteínas desde la sangre (albúmina, proteína fijadora de retinol, etc.) o como reflejo de procesos patológicos comunes como la acumulación de matriz extracelular. (colágenos y A1AT), depósito de complejos de inmunoglobulinas, activación del complemento, apoptosis, oxidación de lípidos y disfunción tubular (-2-microglobulina, uromodulina, etc.) con proteinuria elevada. En este caso, es crucial evaluar los cambios cuantitativos en estos indicadores para reflejar con precisión la actividad de procesamiento y la gravedad del daño.
Uno de los objetivos más importantes del análisis proteómico de orina en pacientes con ERC(enfermedad renal cronica)es determinar biomarcadores específicos de la enfermedad o sus combinaciones. Las proteínas extraídas por primera vez merecen la mayor atención, ya que pueden reflejar las etapas patogénicas más importantes en el desarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, CD44, un marcador de células epiteliales parietales activadas, puede reflejar los procesos de glomeruloesclerosis en MN[50] o IgAN(nefropatía por IgA)[38]pero, al mismo tiempo, también puede ser una característica esencial para diferenciar FSGS de MCD [52]. Se cree que DPEP1, identificado principalmente en FSGS, refleja la activación de TRPC6 en podocitos [52]; ubiquitina-60S proteína ribosomal L40 (UBA52), que es un marcador de estrés celular; o componentes del citoesqueleto de podocitos que son dañados por anticuerpos [49,115]. Las apolipoproteínas, que pueden desempeñar un papel potencial en la patogenia de la GEFS como "factores de permeabilidad"]116l, así como proteínas cuyas funciones aún no se conocen por completo, como la proteína de membrana lisosomal-2 y la afamina en la MN[56,57] y el fragmento 3 (LG3) similar a la laminina G de respaldar Pellin en IgAN(nefropatía por IgA)[64], pueden reflejar procesos patológicos y podrían convertirse en objetivos para nuevos enfoques de terapia inmunosupresora o nefroprotectora. Además, los cambios dinámicos positivos en el perfil proteómico después de la terapia designada pueden ayudar a confirmar si los medicamentos prescritos se eligieron correctamente y están ayudando a lograr los resultados deseados. Sin embargo, a pesar de la validación del CKD(enfermedad renal cronica)273 clasificador en varios estudios, existe la necesidad de seguir desarrollando nuevos paneles con mayor especificidad para nefropatías específicas. Este parece ser el objetivo más importante para futuras investigaciones proteómicas.
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