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MV Blagosklonny*,1

En el folclore eslavo, Koschei el Inmortal era huesudo, delgado y flaco. ¿Su condición fue causada por una severa restricción calórica (CR)? CR desactiva el objetivo de la vía de rapamicina y ralentizaenvejecimiento. Pero el efecto de prolongación de la vida de la RC grave está limitado por la inanición. ¿Qué pasa si Koscheiantienvejecimientofórmula incluida rapamicina? Y se combinó rapamicina (u otro rapálogo) con medicamentos comúnmente disponibles como metformina, aspirina, propranolol, bloqueadores de los receptores de angiotensina II e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

muerte celular y enfermedad (2014) 5, e1552; doi:10.1038/cddis.2014.520; publicado en línea el 4 de diciembre de 2014

Cistanche tiene un efecto antienvejecimiento.

Hechos

La restricción calórica desactiva mTOR y aumenta la esperanza de vida

La rapamicina previene la obesidad y prolonga la esperanza de vida

En los cuentos de hadas, los héroes longevos eran delgados, delgados y huesudos.

Preguntas abiertas

¿Su delgadez y longevidad se debieron a la inhibición genética de mTOR?

¿Se puede lograr la delgadez más la longevidad con la rapamicina?

Cómo combinar cinco clínicamente disponiblesantienvejecimientomedicamentos con restricción calórica?

Koschei el inmortal (un villano en los cuentos de hadas rusos, polacos y ucranianos) era inmortal, fuerte, huesudo y delgado (Figura 1). ¿Fue su pasión por la joven princesa Vassilisa, la Hermosa, lo que lo hizo inmortal? ¿Perdió el apetito por su trágico amor? ¿O estaba tomando en secreto un rapálogo como rapamyin (sirolimus), temsirolimus, everolimus y deforolimus? ¿Y Koschei se benefició de la intolerancia a la glucosa benévola? O, por el contrario, ¿era hipersensible a la insulina? Aquí hay algunas respuestas y preguntas posteriores.

La rapamicina previene la obesidad

En ratones con una dieta rica en grasas, la rapamicina reduce la obesidad y previene el aumento de peso.1–4 En ratas, la rapamicina (3 veces por semana) disminuyó el aumento de peso asociado con la edad.5 Además, el tratamiento crónico (diario) con rapamicina reduce adiposidad y peso corporal.6,7 (En algunas cepas, el tratamiento diario crónico se asoció con resistencia a la insulina (RI), pero más sobre esto último). En humanos, la rapamicina disminuye el tamaño de las células grasas (adipocitos) y el peso corporal.5 En humanos, el trasplante de riñón está asociado con el aumento de peso, que se puede prevenir con rapamicina.8 Por lo tanto, al menos en dosis altas, la rapamicina puede reducir el peso. ganancia en ratones, ratas y humanos. Sin embargo, Koschei era inusualmente delgado y no hay datos de que la rapamicina pueda causar una pérdida de peso tan severa.

Cómo la rapamicina previene la obesidad

una. La rapamicina aumenta la lipólisis, liberando ácidos grasos del tejido graso9–12.

b. La rapamicina impide la entrada de lipoproteínas en los tejidos.6

C. La rapamicina disminuye la secreción de insulina, por lo tanto, previene la obesidad inducida por insulina.13

d. La rapamicina previene la diferenciación de los adipocitos.10,14–16

La rapamicina aumenta la lipólisis y la disminuye, lo que puede provocar hiperlipidemia (consulte el esquema explicativo 2 en 17). La hiperlipidemia (o dislipemia) es un biomarcador del tratamiento con dosis altas de rapamicina y evirolimus9. La dislipidemia inducida por rapalog es un signo benévolo de efectos terapéuticos. De hecho, la rapamicina previene la aterosclerosis.18–20

La hiperlipidemia es rápidamente reversible.21 Eventualmente, la hiperlipidemia desaparece a pesar del uso crónico de rapamicina.22 Cabe destacar que la hiperlipidemia puede disminuir con medicamentos hipolipemiantes, como se demostró en pacientes con trasplante renal que estaban recibiendo rapamicina.23

Los ácidos grasos son quemados por los músculos (especialmente durante el ejercicio físico) y también incorporados a las lipoproteínas por el hígado.

Podemos plantear la hipótesis de que la dislipidemia benévola puede disminuir por lo siguiente:

una. Ejercicio físico (el músculo quema lípidos).

b. Restricción de calorías.

Estas dos predicciones necesitan ser probadas.

mTOR causa obesidad e IR. Mammalian target of rapamycin (mTOR) es una vía de detección de nutrientes.24–31

Los nutrientes como la glucosa, los aminoácidos y los ácidos grasos activan mTOR y también aumentan la insulina, que también activa mTOR.

En el tejido graso, mTOR promueve la diferenciación e hipertrofia de los adipocitos, aumenta la lipogénesis (síntesis de triglicéridos) y disminuye la lipólisis (hidrólisis de triglicéridos), lo que lleva a la acumulación de grasa oa la obesidad. En un círculo vicioso, la obesidad activa mTOR.32,33

Para limitar su sobreactivación, mTOR bloquea la señalización de la insulina, causando RI.34–39 La rapamicina y la restricción calórica (RC) pueden revertir la RI.32,34,40–49 Por ejemplo, en hombres sanos, la infusión de aminoácidos activa mTOR causando RI. 44,46 La administración de 6 mg de rapamicina antes de los aminoácidos previene la RI.46 Cabe destacar que la RI y el síndrome metabólico son multifactoriales.50–61

El efecto incomprendido: RI benévolo

El argumento más común contra la rapamicina es que causa RI. De alguna manera, este es el único rumor que muchos científicos escucharon sobre la rapamicina. De hecho, se observó intolerancia a la glucosa e IR en algunas cepas de roedores tratados diariamente con altas dosis de rapamicina.2,62–64 Sin embargo, esto no fue perjudicial para la salud animal. Por el contrario, la IR se asoció con la pérdida de peso y/o una mayor esperanza de vida. Además, a diferencia de los ratones C57BL/6,64 los ratones HET3 genéticamente heterogéneos con una dieta de rapamicina eran intolerantes a la glucosa pero sensibles a la insulina.65 Irónicamente, aunque creen que la rapamicina es peligrosa, la mayoría de los científicos no conocen la diferencia entre la intolerancia a la glucosa y la IR. Saben aún menos sobre las condiciones clásicas de intolerancia espectacular a la glucosa e IR. Claude Bernard (siglo XIX) describió que durante la inanición, los humanos y los perros desarrollan inanición-diabetes reversible.66 Si un animal (o humano) hambriento consume azúcar, este azúcar aparecerá en la orina, forzando el agua a seguir (poliuria). La palabra 'diabetes' significa un aumento en la cantidad de orina (poliuria). Y 'Mellitus' significa dulce. Los antiguos griegos habían notado este sabor dulce en la orina. Así que la inanición va acompañada del síntoma más definitivo de 'diabetes mellitus'. Esta es una condición reversible para hacer frente a la inanición.

¿Por qué el hambre se manifiesta por la pseudodiabetes benévola?

Durante el ayuno, la lipólisis aumenta proporcionando el 'combustible' (ácidos grasos libres y glicerol) para los tejidos periféricos. El cerebro depende de la glucosa (y las cetonas). En el hígado, los aminoácidos se convierten en glucosa (gluconeogénesis) y los ácidos grasos en cetonas. Para ahorrar glucosa al cerebro, se inhibe la secreción de insulina y los tejidos periféricos se vuelven resistentes a la insulina. Los niveles bajos de insulina y la RI se manifiestan como intolerancia a la glucosa: si una persona hambrienta consume glucosa, esta no es metabolizada por los tejidos, sus niveles en sangre aumentan y la glucosa aparece en la orina. Además, el hígado produce cetonas a partir de lípidos (para alimentar el cerebro). La producción de cetonas es un sello distintivo de la diabetes tipo I. La pseudodiabetes inducida por inanición es benévola porque está asociada con mTOR inhibido.67 En contraste, en la actualidad, la RI (tal como la conocemos) está asociada con la obesidad y conduce a la diabetes tipo II.40,13 Esta RI dañina está asociada con sobre -activación de mTOR yenvejecimiento(Figura 2).

Restricción de calorías

La RC prolonga la vida útil de numerosas especies, desde gusanos hasta mamíferos.11,28,68–81 La RC previene enfermedades relacionadas con la edad, como el cáncer y la sarcopenia.82–84 Mientras que la RC moderada aumenta la sensibilidad a la insulina, la RC grave provoca signos de RI.85 Entre las personas que habían estado practicando CR severa, el 40 por ciento de las personas con RC mostraron intolerancia a la glucosa 'similar a la de los diabéticos'.85 En teoría, la inanición sería beneficiosa para la salud, pero no puede durar lo suficiente por una razón obvia: la muerte por inanición. Pero las dosis altas de rapamicina pueden simular una RC grave sin una deficiencia real de nutrientes, por lo que carecen de los efectos nocivos de la inanición.

Koschei no estaba muerto de hambre

Definitivamente, Koschei no estaba muerto de hambre. Era flaco y fuerte y esto no es compatible con el hambre. El ayuno que se manifiesta por 'diabetes' (azúcar en la orina) no puede durar demasiado para prolongar la vida, pero la rapamicina sí. Y dado que la rapamicina no disminuye el consumo de alimentos, puede prolongar la esperanza de vida de manera espectacular, mientras previene moderadamente la obesidad. Es importante destacar que la rapamicina aumenta el músculo esquelético y la masa ósea.86 Dado que Koschei era inmortal, saludable, fuerte (musculoso) y óseo, tal vez usó un mimético de RC como la rapamicina, en lugar de una CR severa.

Rapamicina más CR moderada

Debido a que la rapamicina inhibe mTOR pero no el consumo de alimentos, se espera que la rapamicina aumente desproporcionadamente la esperanza de vida en comparación con sus efectos moderados sobre el peso corporal. Por ejemplo, en dosis y frecuencias bajas, que no causan IR ni otras alteraciones metabólicas, la rapamicina aún prolonga la vida útil de los ratones.87 Como comentamos, el tratamiento agudo con rapamicina aumenta la sensibilidad a la insulina. El tratamiento de pulsos (intermitente) con rapamicina (ya sea una vez a la semana o cada dos semanas o ciclos cortos intermitentes) prolonga la vida útil,88–93 mientras mantiene la sensibilidad a la insulina.87 En ratones C57BL/6 alimentados con una dieta rica en grasas, rapamicina semanal durante 22 semanas mejoraron el estado metabólico e inmunológico. Los ratones tratados con rapamicina eran más delgados y estaban protegidos contra IR y la actividad de mTORC2 estaba intacta.4 Por lo tanto, la prolongación de la vida por rapamicina se puede asociar con IR o sensibilización a la insulina dependiendo de la dosis y la frecuencia de administración. Los efectos anticancerígenos y de prolongación de la vida fueron detectables con la administración de baja frecuencia, cuando se observó poco efecto sobre el peso. Sin embargo, Koschei era extraordinariamente delgado. Podemos considerar dos escenarios. Primero, podría usar dosis muy altas de rapamicina para desarrollar una 'diabetes similar al hambre', que puede ser seguida por una pérdida de peso. (Nota: la pérdida de peso es un síntoma de diabetes tipo I). Aunque altas dosis crónicas de rapamicina en algunas cepas de ratones causan RI, esta RI no alcanzó la magnitud de una 'pseudodiabetes mellitus' en toda regla. De acuerdo con el segundo escenario, Koschei combinó rapamicina con CR estándar (sin inanición). Podemos esperar que esto prolongue la vida útil y elimine el tejido graso. De acuerdo con el segundo escenario, se sabía que Koschei era codicioso, por lo que CR se agregó naturalmente a la rapamicina. Y no debería experimentar poliurea diabética porque no comía dulces ni azúcar, sino que su dieta consistía en una pequeña cantidad de carne (humana), pescado (sirena) y verduras frescas (ortiga).

Una vez más en Benevolent IR

Por el contrario, la IR inducida por inanición/rapamicina se asocia con mTOR inhibido (Figura 1). En todos los modelos animales, la RI junto con una mTOR baja se asocia con la salud y la extensión de la vida útil.67 ¿La RI benévola y la pseudodiabetes son un objetivo del tratamiento con rapamicina para una extensión máxima de la vida útil? o, en

Por el contrario, esto debe evitarse? En otras palabras, ¿debemos usar dosis altas de rapamicina diariamente o un tratamiento en pulsos (intermitente)?

Aparte de la cuestión de si la IR inducida por rapamicina es benévola o no, no está claro cuál es su mecanismo exacto. En diferentes estudios, la RI se acompañó de baja o alta

activación de Akt por la insulina,64,94 mientras que en otros estudios la rapamicina promovió la RI a pesar de la activación normal del eje Akt.6 En cultivo celular, la rapamicina revierte la RI causada por la glucosa y no causa RI incluso con un uso crónico (2 semanas)95.

Por lo tanto, los detalles de la IR inducida por rapamicina aún no están claros. Lo que está claro es que tanto en dosis altas como bajas, en administraciones crónicas e intermitentes, la rapamicina prolonga la vida y la salud de los ratones. Además, millones de humanos lo tomaron en altas dosis diariamente, a pesar de que los pacientes de trasplante y cáncer tenían mala salud para empezar. Los efectos secundarios más notables de los rapalogs (rapamicina, tecrlolimus, everolimus) son la prevención del cáncer96–98 y la regresión de la hipertrofia cardíaca en los receptores de trasplante renal.99 Los rapalogs son fármacos contra el cáncer.100–109

Rapalogs como fármacos antienvejecimiento

Los nutrientes activan la vía mTOR, que impulsa el crecimiento y las funciones celulares, y luego la geroconversión y las hiperfunciones.110 A nivel del organismo, mTOR impulsa el crecimiento temprano en la vida yenvejecimientomás tarde en la vida.111,112 La rapamicina retarda el envejecimiento y prolonga la vida útil en ratones.113–121 ¿Cuál es el mecanismo celular que permite que la rapamicina retarde el envejecimiento del organismo? La rapamicina ralentiza la geroconversión: conversión de quiescencia a senescencia irreversible.122–130 La senescencia se caracteriza por una hiperfunción celular (hipersecreción, hipertrofia, proinflamación, etc.131–136). Esta hiperfunción celular también provoca una resistencia a la señal de retroalimentación (como IR ) para limitar las hiperfunciones.Una combinación de hiperfunciones y resistencia de la señal conduce a alteraciones en la homeostasis e inicia enfermedades relacionadas con la edad, como obesidad, aterosclerosis, hipertensión, neurodegeneración, osteoporosis, sarcopenia.30,119,137,138 El cáncer se puede prevenir con rapamicina.88,90,91, 96–98,136,139–146 La rapamicina previene las enfermedades relacionadas con la edad en roedores, desde la degeneración macular y la obesidad hasta el cáncer y la disfunción cardíaca.142,146,147–152envejecimientosíndromes.93,153 En el último caso, la rapamicina en un promedio de vida extendida más del 100 por ciento y supervivencia máxima 4300 por ciento.153

La fórmula antienvejecimiento

Koschei luchaba constantemente con los enemigos. Así que el ejercicio físico era parte de su vida diaria. Movilizados por la rapamicina, los lípidos pueden ser quemados por el músculo durante el ejercicio físico. El ejercicio físico crónico por sí solo inhibe la mTOR y aumenta la sensibilidad a la insulina154. Así, la rapamicina se combinó con RC moderada (a base de vegetales y pescado) y ejercicio físico.

Existen varios medicamentos clínicamente aprobados y ampliamente utilizados que podrían agregarse a la combinación de rapamicina CR/ejercicio. Incluyen metformina, aspirina, inhibidores de la angiotensina II y propranolol.

Hace casi 50 años se demostró que la fenformina y la metformina, fármacos antidiabéticos que mejoran la RI, también ralentizanenvejecimientoy prevenir el cáncer en roedores.100,106,155–163 Estos efectos se explicaron desde la perspectiva de mTOR, lo que reveló una justificación para combinar rapamicina y metformina.164 Dos agentes pueden incluso cancelar los efectos secundarios del otro. Por ejemplo, mientras que la metformina puede aumentar la producción de lactato, la rapamicina la disminuye.165 La metformina también previene el cáncer y otras enfermedades relacionadas con la edad en los seres humanos.166–174

La aspirina, un agente antiinflamatorio, disminuye la proinflamación, un marcador de senescencia, así como también inhibe las hiperfunciones de las plaquetas sanguíneas y las células endoteliales.133,175,176 Cada vez hay más pruebas de que la aspirina es beneficiosa en la prevención de la edad múltiple. enfermedades relacionadas y sus complicaciones.177–184 La aspirina aumenta la esperanza de vida de ratones machos genéticamente heterogéneos179 e incluso en el gusano Caenorhabditis elegans.185

La angiotensina II activa la vía mTOR186 y está implicada enenvejecimientoy enfermedades relacionadas con la edad en mamíferos.187,188 La interrupción del receptor Ang II tipo 1 promueve la longevidad en ratones. A

29 meses, cuando todos los animales de tipo salvaje murieron, el 85 por ciento de los ratones que carecían del receptor todavía estaban vivos. Estos ratones AT1-/- restantes vivieron durante 7 meses adicionales, con una vida útil un 26 por ciento más larga que los controles. , Enalapril, Ramipril) son ampliamente utilizados como terapia para la hipertensión. La inhibición a largo plazo de la enzima convertidora de angiotensina o ARB duplica la esperanza de vida de las ratas hipertensas.190,191 En ratas sanas (presión arterial normal), el tratamiento a largo plazo con enalapril disminuye el aumento de peso corporal y prolonga la esperanza de vida.192 El uso a largo plazo de ARB está asociado con una menor incidencia de cáncer

aparición, lo que sugiere que los BRA pueden prevenir el desarrollo del cáncer.193

El propranolol, un bloqueador beta-adrenérgico no selectivo, se usa ampliamente para tratar la hipertensión y la cardiopatía isquémica. Además, el propranolol previene el cáncer194–197 y la esteatosis hepática.198 Además, la berberina y las estatinas199 pueden incluirse en elantienvejecimientofórmula, especialmente dado que las estatinas previenen la dislipemia inducida por rapamicina.23

Conclusión: lecciones aprendidas de Koschei

Los creadores de los cuentos de hadas notaron que la longevidad extraordinaria está asociada con la delgadez, mientras que las personas obesas no viven mucho. No es casualidad que otro personaje de los cuentos eslavos, Baba Yaga, la pierna huesuda (kostianaia noga), fuera extremadamente anciano y delgado. Cocinó poción (зелье), unaantienvejecimientomezcla, para Koschei y ella misma. Ahora podemos componer esta mezcla usando las drogas disponibles. La piedra angular de la fórmula es un rapálogo como la rapamicina. Sin embargo, los gerontólogos afirman que la rapamicina no se puede usar en humanos debido a sus terribles efectos secundarios. Esta historia moderna sobre los efectos secundarios de la rapamicina podría sorprender a los médicos, que han recetado rapamicina, everalimús a millones de pacientes en todo el mundo. Pero los médicos en ejercicio no leen artículos de ciencia básica. Por qué circula esta desinformación entre los gerontólogos y otros científicos básicos. Puede ser porque Koschei y Baba Yaga eran malvados y tenían el pelo largo y rizado (efectos secundarios). O hay otras razones. Discutiré esto en el próximo artículo "¿Merece la humanidad la rapamicina?".

Conflicto de intereses

El autor declara que no hay conflicto de interés.