Cistanche y Morinda Officinalis sobre el tratamiento de AVN

Apr 19, 2022

Autor:Guo Xuefeng, Hou Decai, Yu Rui

  1. Universidad de Medicina Tradicional China de Liaoning, Shenyang 110847;

  2. Hospital ortopédico de Shenyang, Shenyang 110041;

  3. Hospital afiliado de la Universidad de Medicina Tradicional China de Liaoning, Shenyang 110032



Resumen:Objetivo Investigar el mecanismo deCistanchey Morinda officinalis medicina en el tratamiento deAVN(Necrosis avascular)basado en la farmacología de red.

Improving immunity (23)

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Métodos: Los componentes activos de laCistanche- El par de Morinda officinalis fue examinado por la plataforma de análisis y base de datos de farmacología del sistema de medicina tradicional china (TCMSP), y los objetivos de la enfermedad de la necrosis de la cabeza femoral fueron recuperados por las bases de datos GeneCards y OMIM, y los genes de intersección se obtuvieron y establecieron utilizando Cytoscape 3.7.1 .

La red reguladora de objetivo de enfermedad compuesta, basada en la base de datos de anotación de información biológica (DAVID), realiza análisis de enriquecimiento funcional de ontología génica (GO) y análisis de enriquecimiento de ruta de la Enciclopedia de Genomas (KEGG) para objetivos principales.

Resultados: Se obtuvieron un total de 21 componentes activos y 182 dianas potenciales del par de fármacos Cistanche-Morinda Officinalis, y 727 dianas de enfermedades relacionadas. El análisis de enriquecimiento de GO incluyó principalmente funciones como la apoptosis, el metabolismo anormal de lípidos y la respuesta de especies reactivas de oxígeno. ruta; El análisis de la vía KEGG incluye principalmente la vía de señalización del factor inducible por hipoxia-1, la vía de señalización de p53, la vía de señalización del factor de necrosis tumoral, etc.

Conclusión: Sobre la base de la farmacología en red, se ha revelado preliminarmente el efecto regulador general de Cistanche y Morinda officinalis en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral con múltiples componentes, múltiples objetivos y múltiples vías. El mecanismo de acción puede estar relacionado con el metabolismo anormal de los lípidos, la apoptosis y la inducción de hipoxia. La vía de señalización del factor-1 y la vía de señalización de p53 están estrechamente relacionadas.

Palabras clave:Necrosis avascular (NAV) de la cabeza femoral, farmacología de red, necrosis de la cabeza femoral, Cistanche,beneficios de cistanche,Morinda officinalis


La osteonecrosis de la cabeza femoral es una enfermedad articular ortopédica causada por la interrupción o el daño persistente del riego sanguíneo de la cabeza femoral, lo que conduce a cambios estructurales y disfunción de la cabeza femoral. Los resultados epidemiológicos muestran que hay alrededor de 28 a 30 millones de pacientes con necrosis de la cabeza femoral en todo el mundo y la nueva prevalencia aumenta año tras año [1-2].

Dado que la patogenia de la necrosis de la cabeza femoral no se ha dilucidado por completo y es un desarrollo crónico progresivo, si no se puede detectar y tratar a tiempo, afectará gravemente la calidad de vida de los pacientes, lo cual es un problema médico que debe resolverse. urgentemente. Con la transformación del modo de tratamiento de la enfermedad, la medicina tradicional china para el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral se refleja en la mejora del estado reológico y la estructura de la cabeza femoral, la promoción de la reparación y regeneración microvascular y la reducción de los lípidos en sangre. Es ampliamente utilizado en la prevención y tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral. El efecto es notable.

Cistanche es el tallo seco y escamoso de Cistanche en la familia Lidangaceae; Morinda officinalis es el rizoma seco de Morinda officinalis, que tiene un sabor dulce y picante, de naturaleza ligeramente cálida y regresa a los meridianos del riñón y el hígado.

Los estudios han demostrado que Cistanche-Morinda officinalis tiene un efecto definido en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral, pero debido a la complejidad de los ingredientes de la medicina tradicional china, su mecanismo de acción no está completamente claro. Con base en la farmacología de red, se pueden identificar los componentes activos de los compuestos de la medicina tradicional china, se pueden encontrar objetivos objetivo y se pueden construir redes con enfermedades, lo cual es consistente con las vías de acción de múltiples componentes y múltiples objetivos de la medicina tradicional china. Con base en la farmacología de red, exploramos el mecanismo decistanche-morinda officinalis en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral, con el objetivo de revelar el mecanismo de cistanche-morinda officinalis en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral desde un punto de vista molecular, y proporcionar una dirección de investigación para el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral con chino tradicional medicamento. y base científica.


Tabla 1 Base de datos y plataforma de análisis

Studying Cistanche Benefits on the treatment of AVN

Materiales y Métodos para el Estudio de los Beneficios de Cistanche en el tratamiento de NAV

1.1 Base de datos y plataforma de análisis

La base de datos y la plataforma de análisis se detallan en la Tabla 1.

1.2 Cribado y predicción del objetivo de los ingredientes activos en el par de fármacos Cistanche-Morinda Officinalis A través de la Plataforma de Análisis y Base de Datos de Farmacología del Sistema de Medicina Tradicional China (TCMSP), las condiciones de cribado son propiedades similares a las de un fármaco (DL) mayores o iguales a {{4} }.18, biodisponibilidad oral (OB) mayor o igual al 30 por ciento, detección preliminar de los ingredientes activos de Cistanche y Morinda Officinalis, y predicción objetivo de los ingredientes activos evaluados, complementada con consultas bibliográficas a través de las bases de datos PubMed y CNKI.

Los nombres de los constituyentes químicos se cuantificaron utilizando las bases de datos Chemical Book y AiChem, y los nombres de las proteínas diana de detección se estandarizaron utilizando la base de datos UniProt.

1.3 Adquisición de dianas de enfermedad para la necrosis de la cabeza femoral

Usando "osteonecrosis de la cabeza femoral" como palabra clave, las bases de datos buscadas incluyen las bases de datos GeneCards y OMIM.

1.4 Cribado de objetivos básicos y construcción de redes PPI

El par de fármacos Cistanche-Morinda Officinalis se mapeó con el objetivo de necrosis de la cabeza femoral, y se usó el diagrama de Venn para obtener la intersección para detectar el objetivo principal.

La red de interacción proteína-proteína (PPI) del objetivo principal se construyó utilizando la plataforma en línea de la base de datos STRING, la especie de estudio se estableció en humanos y el valor de la puntuación de interacción se estableció en 0.400. Establecer una red regulatoria para presentar tridimensionalmente el mecanismo de acción de Cistanche y Morinda Officinalis sobre la necrosis de la cabeza femoral.

1.5 Análisis de enriquecimiento GO y análisis de ruta KEGG de objetivos principales

Para ilustrar aún más el papel de la proteína objetivo central en la función del gen, se utilizó la base de datos DAVID para analizar el enriquecimiento GO del objetivo central y el análisis de la vía KEGG. La especie se limitó a humanos y el umbral se estableció en PValue<0.05. at="" the="" same="" time,="" the="" omicshare="" cloud="" platform="" was="" used="" to="" complete="" the="" data.="" results="" are="">

2 resultados

2.1 Cribado de principios activos y predicción de objetivos de la pareja Cistanche-Morinda Officinalis TCMSP se cribaron de acuerdo con los parámetros DL y OB, y se obtuvieron un total de 25 principios activos de la pareja Cistanche-Morinda Officinalis, excluyendo 4 objetivos efectivos que no obtuvieron el correspondiente objetivos ingredientes, y finalmente obtener 21 ingredientes activos, efectivos

Hay 182 objetivos correspondientes a los componentes, y los componentes específicos y los resultados de la información del objetivo se muestran en la Tabla 2.

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2.2 Establecimiento de dianas de enfermedad para la necrosis de la cabeza femoral

Se detectaron 277 objetivos conocidos relacionados con la necrosis de la cabeza femoral mediante la búsqueda en GeneCards, y la base de datos OMIM detectó 453 objetivos conocidos relacionados con la necrosis de la cabeza femoral. Después del procesamiento, se obtuvieron e incluyeron en el estudio un total de 727 objetivos relacionados.

2.3 Detección de objetivos centrales de Cistanche y Morinda officinalis para el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral y la construcción de una relación de interacción de red Usando la plataforma en línea del diagrama de Venn, se usaron 727 objetivos de enfermedad de la necrosis de la cabeza femoral y 182 hierbas de Cistanche y Morinda Officinalis para analizar el efecto de principios activos. El mapeo de objetivos se usó para dibujar un diagrama de Venn. De acuerdo con los resultados de los genes de intersección, se obtuvieron 33 objetivos centrales para el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral por Cistanche y Morinda officinalis (Figura 1). Los 33 objetivos principales se importaron a la plataforma en línea de la base de datos STRING, se construyó el modelo de red PPI y se exportaron los datos de la red PPI de los objetivos principales (Figura 2).

La red reguladora se construyó utilizando Cytoscape 3.7.1 (Figura 3). La red contiene 54 nodos y 62 aristas. En términos de ingredientes activos, MOL000098 (quercetina) tiene 30 objetivos y MOL000358 (beta-sitosterol) tiene 6 objetivos. En términos de objetivos principales, la proteína activadora del receptor de esteroides 2 (NCOA2) se puede vincular a 13 ingredientes activos, y la proteína 1 del canal de potasio activado por calcio (KCNMA1) se puede vincular a cuatro ingredientes activos. Esto refleja el mecanismo de Cistanche-Morinda Officinalis en el tratamiento multicomponente y multiobjetivo de la necrosis de la cabeza femoral.

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Figura 1 Diagrama de Venn del objetivo central de Cistanche y Morinda officinalis en el tratamiento deNecrosis avascular (NAV) de la cabeza femoral


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Figura 2 Diagrama de red PPI del objetivo central de Cistanche y Morinda officinalis para el tratamiento deNecrosis avascular (NAV) de la cabeza femoral


2.4 Análisis de enriquecimiento de GO de objetivos centrales en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral con Cistanche y Morinda officinalis

A través del análisis de enriquecimiento de GO, se obtuvieron un total de 210 elementos relacionados con el proceso biológico (BP), 34 elementos relacionados con la función molecular (MF) y 20 elementos relacionados con la composición celular (CC) (Figura 4 ~ Figura 7). Los resultados mostraron que los procesos biológicos de Cistanche y Morinda officinalis en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral se enriquecieron principalmente en la reacción de lípidos, reacción de especies reactivas de oxígeno, apoptosis, etc. Las funciones moleculares se enriquecieron principalmente en la proteína serina/treonina dependiente de ciclina. . Actividades de aminocinasas y factores de crecimiento, factores de transcripción, receptores de factores de crecimiento, receptores de hormonas nucleares y capacidad de unión de iones de metales de transición; la composición celular se enriquece principalmente en la cavidad de la membrana y el sistema de la íntima, gránulos de plaquetas, gránulos secretores y

Vesículas secretoras, matriz extracelular, etc.

2.5 Los genes diana de Cistanche y Morinda officinalis en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral

Análisis de la ruta KEGG A través del análisis de la ruta KEGG, se obtuvieron un total de 67 entradas KEGG (Figura 8-Figura 9). Los resultados mostraron que las vías biológicas de Cistanche y Morinda officinalis en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral implicaban principalmente la vía de señalización de p53, la vía de señalización del factor inducible por hipoxia-1, la vía de señalización del factor de necrosis tumoral y la interleucina-17 vía de señalización.

3 Discusión de Cistanche

El riñón es la base de innata, principalmente hueso y médula. Si la esencia de riñón es suficiente, la médula ósea es bioquímicamente activa y fuerte. Si la esencia del riñón es deficiente, la médula ósea es deficiente en fuente bioquímica y los huesos son débiles y débiles. Por lo tanto, en las etapas temprana y media del tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral, el riñón y el crecimiento óseo deben usarse como tratamiento principal. Los principios fundamentales del tratamiento se basan principalmente en medicinas tradicionales chinas como Cistanche, Morinda officinalis y Epimedium.

Con base en la aplicación cuantitativa de los indicadores característicos de la tecnología ómica, los indicadores de examen físico y químico relacionados, los indicadores técnicos de imagen y los indicadores técnicos de ARN no codificante en la objetivación del síndrome de TCM diferenciación de la necrosis de la cabeza femoral, es posible explorar de manera más efectiva el Causas de la clasificación de la MTC de la necrosis de la cabeza femoral. Características de la enfermedad. La farmacología en red puede revelar de manera integral el mecanismo potencial de los compuestos de la medicina tradicional china en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral. Mediante la construcción de una red reguladora de "compuesto-enfermedad-objetivo", es posible analizar exhaustivamente el efecto de los compuestos de la medicina tradicional china en los objetivos de la enfermedad mediante los ingredientes activos de los compuestos de la medicina tradicional china. El desarrollo brinda soporte teórico y técnico. El par de medicamentos Cistanche - Morinda Officinalis es un par de medicamentos de uso común en la medicina tradicional china para fortalecer los riñones y los huesos.

En este estudio, se obtuvieron 21 ingredientes activos de pares Cistanche - Morinda Officinalis a través de una selección preliminar, y se seleccionaron 33 objetivos principales de pares Cistanche - Morinda Officinalis para el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral. El mecanismo de acción de Morinda Officinalis en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral es complejo y diverso, con numerosos objetivos, en lugar de un solo objetivo. Por lo tanto, los componentes efectivos del par de fármacos Cistanche-Morida Officinalis tienen un efecto sinérgico cercano, y el objetivo juega un papel importante en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral.

El análisis de los principios activos deCistanche y Morinda officinalismostró quequercetinatiene varios efectos farmacológicos tales comoinmunosupresor, antitumoral, antioxidante, antiinflamatorio, etc. Puede regular el equilibrio de osteoblastos/osteoclastos e inhibir la degradación de la matriz extracelular. Así como la expresión defactores proinflamatorios, que afectan las vías de señalización inflamatorias, etc.

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Figura 3 El diagrama de red de la regulación del compuesto-enfermedad-objetivo deCistanchey Morinda officinalis para el tratamiento deNecrosis avascular (NAV)de la cabeza femoral


-sitosterol tiene diversos efectos farmacológicos como antiinflamatorio, antiagregante plaquetario, hipolipemiante, inmunosupresor, etc. Puede desempeñar un papel en el metabolismo óseo estimulando la diferenciación de las células de la granulosa ovárica y favoreciendo la proliferación de osteoblastos. Regulación. El análisis de diana del par de fármacos Cistanche y Morinda Officinalis mostró que KCNMA1 puede regularse tanto por el voltaje de la membrana como por los iones de calcio intracelulares, y se expresa ampliamente en células de osteosarcoma humano y células precursoras osteogénicas. Proliferación celular y diferenciación osteogénica de células madre mesenquimales de médula ósea; el factor de necrosis tumoral, la interleucina-10 y la interleucina-6 están significativamente elevados en pacientes con necrosis de la cabeza femoral, lo que está asociado con la susceptibilidad genética a la necrosis de la cabeza femoral Los polimorfismos del gen del factor de necrosis tumoral rs1800629 y rs1800630, y el polimorfismo rs1800872 del gen de la interleucina -10 se correlacionaron significativamente con la aparición de necrosis de la cabeza femoral;

La inhibición inducida por glucocorticoides del factor inducible por hipoxia-1 juega un papel importante en la patogenia y el desarrollo de la necrosis de la cabeza femoral; El factor de crecimiento transformante 1 puede inducir una secreción excesiva de factor de crecimiento endotelial vascular, por un lado, causando fibrosis del tejido óseo para evitar la reparación del tejido óseo. Por otro lado, se induce a las células mesenquimatosas indiferenciadas a diferenciarse en fibroblastos para reducir la densidad ósea.

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Figura 4 Histograma del análisis de enriquecimiento de la función GO de Cistanche y Morinda officinalis en el tratamiento deNecrosis avascular (NAV) de la cabeza femoral


El análisis de enriquecimiento de GO mostró que la pareja de fármacos de Cistanche y Morinda ejercía principalmente su efecto terapéutico sobre la necrosis de la cabeza femoral a través del metabolismo de los lípidos, la apoptosis celular, la expresión de citoquinas y la respuesta de especies reactivas de oxígeno.

① Apoptosis: la apoptosis masiva de los osteoblastos puede provocar pérdida ósea, adelgazamiento y disminución del hueso trabecular y cambios en la microestructura ósea, como hueso cortical poroso y delgado. Estos procesos patológicos se acumulan gradualmente y afectan la cabeza femoral. El suministro normal de sangre eventualmente conducirá a una necrosis avascular de la cabeza femoral. La fosforilación y los genes de la serina/treonina-proteína quinasa son factores clave involucrados en la apoptosis de las células óseas.

Los estudios han demostrado que la proteína tumoral p53 y las proteínas relacionadas con el Parkinson pueden resistir eficazmente la apoptosis por estrés y la senescencia celular de las células madre mesenquimales de la médula ósea al regular la mitofagia y mejorar el efecto de reparación de las células madre mesenquimales de la médula ósea en la necrosis temprana inducida por esteroides del fémur. cabeza. Los estudios han demostrado que el polisacárido de Morinda officinalis, el extracto activo de Morinda officinalis, puede regular el equilibrio del metabolismo óseo al estimular la diferenciación de las células del estroma de la médula ósea en osteoblastos [25].


② Expresión de citoquinas: factor de crecimiento similar a la insulina, proteína morfogenética ósea, factor de crecimiento endotelial vascular, prostaglandina E2, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante y otros factores de crecimiento pueden promover la angiogénesis de la cabeza femoral, mejorar la proliferación y diferenciación de huesos y cartílagos para jugar un papel en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral.

Además, los receptores de hormonas nucleares como los glucocorticoides, los andrógenos, los estrógenos y la vitamina D, y los receptores de factores de transcripción como los factores de transcripción relacionados con Runt y el factor de transcripción O de la caja de la horquilla también participan en la formación y el desarrollo de la necrosis de la cabeza femoral. Los estudios han confirmado que el suero medicado de Cistanche puede promover la expresión de la proteína morfogenética ósea 2 para diferenciarse en osteoblastos.


③ Metabolismo de los lípidos: el depósito de lípidos puede dificultar el equilibrio y la reparación de la microcirculación intraósea, activar o inhibir la transcripción de células osteogénicas y adipogénicas, lo que provoca un trastorno del metabolismo de las grasas y, finalmente, conduce a la necrosis de la cabeza femoral. Los estudios han encontrado que el desequilibrio de la reacción redox puede conducir a la peroxidación de lípidos que conduce a la disfunción de los osteoblastos, el trastorno de diferenciación y la apoptosis, y el trastorno del metabolismo de los lípidos provocó una necrosis no traumática de la cabeza femoral y la activación del proliferador de peroxisomas. La vía de señalización corporal, la vía de señalización relacionada con los iones de calcio y la vía de señalización de la proteína quinasa activada por adenilato están estrechamente relacionadas.

Cistanche tubulosa (4)

Fotos de Cistanche tubulosa

④ Respuesta de las especies reactivas de oxígeno: el aumento de las especies reactivas de oxígeno puede promover el daño endotelial vascular, reducir las células óseas y

Los osteoblastos, la activación anormal de los osteoclastos y la promoción de la degradación de las fibras de colágeno del cartílago y los proteoglicanos conducen a la obstrucción del suministro de sangre a la cabeza femoral, daño a la estructura de soporte mecánico, aplanamiento y colapso de la cabeza femoral en el área de estrés. y finalmente necrosis de la cabeza femoral.


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Figura 5 Análisis de enriquecimiento de la función GO de Cistanche y Morinda officinalis en el tratamiento deNecrosis avascular (NAV) de la cabeza femoral- Gráfico de burbujas de análisis de BP

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Fig. 6 Análisis del enriquecimiento de la función GO de Cistanche deserticola y Morinda officinalis en el tratamiento deNecrosis avascular (NAV) de la cabeza femoral- Gráfico de burbujas de análisis MF

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Figura 7 Análisis de enriquecimiento de la función GO deCistanchey Morinda officinalis en el tratamiento deNecrosis avascular (NAV) de la cabeza femoral- Gráfico de burbujas de análisis CC


El análisis de la vía KEGG mostró que el par de fármacos Cistanche - Morinda Officinalis ejerce principalmente necrosis de la cabeza femoral a través de la vía de señalización p53, la vía de señalización de la interleucina-17, la vía de señalización del factor inducible por hipoxia-1, la vía de señalización del factor de necrosis tumoral y otras vías de señalización. Efecto terapéutico.

①Vía de señalización de p53: como supresor de tumores, p53 puede inducir la apoptosis al regular la vía de apoptosis endógena, la vía de la proteína receptora de señales de muerte y la liberación mitocondrial de radicales libres de oxígeno. Activada por factores ambientales, la vía de señalización de p53 juega un papel importante en la necrosis de la cabeza femoral al regular la apoptosis y el ciclo celular. Los estudios han demostrado que la expresión de p53 puede aumentar en la necrosis de la cabeza femoral.

②Vía de señalización del factor inducible por hipoxia-1: La vía de señalización del factor inducible por hipoxia-1 es crucial en la respuesta del cuerpo a la baja concentración de oxígeno o hipoxia. El entorno hipóxico de la necrosis de la cabeza femoral puede afectar la osteoclastogénesis y el factor inducible por hipoxia. La vía de señalización -1 puede acoplar la angiogénesis, la reabsorción ósea y la formación de hueso nuevo para ejercer efectos terapéuticos. Los estudios han encontrado que el factor inducible por hipoxia-1 puede participar en el proceso de angiogénesis al mediar el factor de crecimiento del endotelio vascular y, al mismo tiempo, puede desempeñar un papel en la regulación del transporte de nutrientes y afectar la función de los osteoclastos, por lo tanto causando necrosis de la cabeza femoral y trastornos de la reabsorción ósea.

③Vía de señalización del factor de necrosis tumoral: el TNF desempeña un papel en la necrosis de la cabeza femoral al unirse a su receptor. Los estudios han demostrado que la expresión del factor de necrosis tumoral en suero aumenta significativamente en la necrosis de la cabeza femoral inducida por esteroides en el grupo modelo de conejo, y el polimorfismo del gen del factor de necrosis tumoral y el entorno hipóxico pueden afectar significativamente el resultado clínico de Necrosis de la cabeza femoral inducida por hormonas. desarrollo. Como el factor inflamatorio clínico más común, el factor de necrosis tumoral juega un papel importante en el daño de las células endoteliales vasculares de la cabeza femoral y también puede afectar el suministro de sangre de la cabeza femoral a través de la coagulación intravascular; también puede provocar la absorción de células óseas y condrocitos. Puede promover la proliferación de fibroblastos; también puede inducir la producción de radicales libres de oxígeno, peroxidación de lípidos, apoptosis de osteoblastos y otros procesos patológicos, y la interacción de los enlaces anteriores conducirá finalmente a la aparición de necrosis de la cabeza femoral.

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Figura 8 Histograma del análisis de enriquecimiento de la vía KEGG deCistanchey Morinda officinalis en el tratamiento deNecrosis avascular (NAV) de la cabeza femoral


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Figura 9 Gráfico de burbujas del análisis de enriquecimiento de la vía KEGG deCistanchey Morinda officinalis en el tratamiento deNecrosis avascular (NAV) de la cabeza femoral


En resumen, Cistanche y Morinda officinalis tienen las características de muchos ingredientes activos, diversos objetivos y una amplia gama de vías de acción en el tratamiento de la necrosis de la cabeza femoral, que involucran vías biológicas que incluyen la vía de señalización p53, el factor inducible por hipoxia{{2 }} vía de señalización, vía de señalización del factor de necrosis tumoral, interleucina-

17 Las vías de señalización, etc., los procesos biológicos incluyen la apoptosis, la expresión de citocinas, el metabolismo de los lípidos, la respuesta de las especies reactivas del oxígeno y otras vías funcionales. Los resultados de este estudio proporcionan una base para investigaciones posteriores sobre el mecanismo de Cistanche y Morinda officinalis en el tratamiento deNecrosis avascular (NAV) de la cabeza femoral



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