Conocimientos mecanicistas sobre una fórmula basada en cistanche para el tratamiento de trastornos metabólicos de glucolípidos: un estudio experimental y multiómico
Oct 30, 2025
4. Resultados
4.1 Identificación de objetivos superpuestos entreFórmula Cistanchey trastorno metabólico de glucolípidos
Basado en el perfil de huellas dactilares delFórmula a base de cistanche, predijimos los objetivos de sus principales componentes activos.mangiferina, coptisina, jatrorricina, ácido salvianólico B, aloína, berberina, palmatina y lovastatina.-consultando elCTDyPredicción SwissTargetbases de datos. Después de eliminar duplicados, un total de958 objetivosfueron identificados. Mientras tanto,1962 genesasociados con el trastorno metabólico de glucolípidos se recuperaron delTarjetas genéticasbase de datos. UsandoVennDiagramasoftware, identificamos341 objetivos superpuestosentre la fórmula herbaria y los genes relacionados con enfermedades (Figura 2A). Estos objetivos y sus correspondientes componentes activos fueron luego importados aCitoscapepara construir una red de interacción componente-objetivo (Figura 2B), que reveló fuertes interacciones entre los compuestos activos y los objetivos.
Acteosido en cistanche para los trastornos metabólicos de los glucolípidos
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Fig. 2 Detección de objetivos potenciales para mejorar el trastorno del metabolismo de los glicolípidos mediante JTTZF
Fig. 3 Análisis de red PPI de objetivos superpuestos de JTTZF y trastorno del metabolismo de glicolípidos
4.2 Análisis de la red PPI de objetivos superpuestos
Los 341 objetivos superpuestos fueron importados alCADENAbase de datos para construir unaRed de interacción proteína-proteína (PPI)usando Cytoscape (Figura 3). Se identificaron los 10 genes centrales principales con los valores de grado más altos:TNF (43), AKT1 (39), TP53 (44), IL-6 (42), NF-κB1 (30), ESR1 (31), EGFR (31), FN1 (29), CTNNB1 (28) y IL-1 (28). Estos se consideraron los objetivos principales a través de los cuales la fórmula de Cistanche puede ejercer efectos terapéuticos sobre el trastorno metabólico de los glucolípidos.
Fig. 4 Análisis de enriquecimiento de las vías GO y KEGG
4.3 Análisis de enriquecimiento de la vía GO y KEGG
Para dilucidar las funciones biológicas de los objetivos potenciales, realizamosIRyKEGGanálisis de enriquecimiento. Los resultados de GO revelaron que los procesos biológicos se enriquecieron principalmente entransducción de señalesyregulación transcripcional(p. ej., "regulación positiva de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II", "regulación positiva de la expresión génica"). Los componentes celulares clave incluyeron elmembrana plasmática, exosoma extracelular, yretículo endoplasmático. Funciones moleculares incluidas.unión a proteínas, unión idéntica a proteínas, yUnión de ATP(Figura 4A).
El análisis de KEGG indicó que los objetivos candidatos estaban enriquecidos en vías que incluíanvías del cáncer, lípidos y aterosclerosis, PI3K-AKT, yVías de señalización MAPK(Figura 4B), lo que sugiere que estas vías pueden ser la base del mecanismo de la fórmula para mejorar el metabolismo de los glucolípidos.
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4.4 Construcción de la red fármaco-componente-objetivo-centro-vía
Mapeamos elingredientes activos, objetivos clave, y elLas 20 principales vías enriquecidas con KEGGen Cytoscape para construir un completo "fármaco-componente-objetivo-vía" red (Figura 5). La red ilustró que diferentes componentes actúan sobre diferentes objetivos, y los objetivos individuales pueden verse influenciados por múltiples compuestos. Estos objetivos están involucrados en varios procesos biológicos y vías de señalización, lo que refleja lamulticomponente, multiobjetivo y multivíaCaracterísticas de la medicina tradicional china como Cistanche.
Fig. 5 Diagrama de red de JTTZF-ingredientes activos-centro de objetivos-vías
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Tabla 2 Información de acoplamiento molecular de componentes principales y objetivos principales AKT1, FN1 y IL-6
4.5 Validación del acoplamiento molecular
Se utilizó el acoplamiento molecular para evaluar la afinidad de unión entre los componentes activos y los objetivos clave. Generalmente, una energía de enlace menor que−4,25 kcal/molindica interacción potencial; menos que−5,0 kcal/molsugiere una buena encuadernación; y menos que−7,0 kcal/molindica una fuerte afinidad de unión.
Los resultados del atraque mostraron queAKT1, FN1 y IL-6tenía fuertes afinidades de unión con los 8 compuestos activos (Tabla 2). Notablemente,ácido salvianólico B–AKT1 (−9,328 kcal/mol), ácido salvianólico B–FN1 (−8,626), mangiferina–AKT1 (−8,366), aloína–AKT1 (−8,317), coptisina–AKT1 (−8,117), ylovastatina–AKT1 (−8,113)exhibió las interacciones más fuertes, lo que implica una unión estable (Figura 6).
Fig. 6 Los resultados del acoplamiento molecular entre el núcleo de alquitrán
obtiene e ingredientes principales [los seis resultados con menor afinidad (menos de -8)]
Fig. 7 Resultados de la simulación de dinámica molecular
4.6 Simulación de dinámica molecular
Los seis complejos ligando-receptor con las afinidades de unión más fuertes fueron sometidos asimulación de dinámica molecular. ElRMSDcurvas delovastatina–AKT1, coptisina-AKT1, yácido salvianólico B-AKT1Los complejos permanecieron relativamente estables durante 0-10 ns, y suRMSFlos valores fueron bajos, lo que indica una buena estabilidad estructural de los complejos de atraque (Figura 7).
4.7 Validación Experimental In Vivo
A modelo de ratón de trastorno metabólico de glucolípidosfue establecido. Después del tratamiento con la fórmula Cistanche, los niveles de glucosa en sangre en ayunas se redujeron significativamente en comparación con el grupo modelo (P < 0,01). Después de 14 semanas de tratamiento, elprueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT)también mostró una mejor tolerancia a la glucosa (P < 0,01). Además,peso corporalyniveles de triglicéridosdisminuyeron significativamente (P < 0,01) (Figura 8).
Fig. 8 JTTZF mejora la glucosa y los lípidos en sangre en ratones con trastorno del metabolismo de los glicolípidos. Los datos se recopilaron al principio y al final del establecimiento del modelo de 6 semanas y durante la intervención de 8 semanas.
Fig. 9 Efectos de JTTZF sobre la vía lipídica y aterosclerótica
Fig. 10 Efectos de JTTZF sobre los niveles de CTNNB1, ESR1, FN1 y EGFR en hígados de ratones con trastorno del metabolismo de los glicolípidos
Fig. 11 El mecanismo de acción de JTTZF para mejorar el trastorno del metabolismo de los glicolípidos
Para explorar los mecanismos reguladores, examinamos la expresión de genes clave en elvía de lípidos y aterosclerosis. Los niveles de ARNm deNF-κB1, IL-1, IL-6, TNF, TP53, yAKT1fueron regulados significativamente a la baja (P < 0,05). Fosforilación de Akt y NF-κB p65en el hígado también se redujo, junto con los niveles de proteína deIL-1 , IL-6, TNF-, yp53 (P < 0,05) (Figura 9).
Más,qRT-PCRymancha occidentalEl análisis mostró queFN1yEGFRfueron regulados significativamente a la baja, mientras queCTNNB1yESR1estaban significativamente regulados positivamente en los tejidos hepáticos de los ratones tratados (P < 0,05) (Figura 10).
5. Discusión
Impulsados por los cambios en el estilo de vida y el envejecimiento de la población, los trastornos metabólicos de los glucolípidos son muy prevalentes pero están mal controlados. La patogenia implicadesequilibrio neuroendocrino, resistencia a la insulina, estrés oxidativo, inflamación, ydisbiosis de la microbiota intestinal. Los tratamientos actuales a menudo se dirigen a un único mecanismo o enfermedad, lo que conduce a resultados subóptimos.
Mientrasmetforminasigue siendo un fármaco antidiabético de primera línea, sus efectos secundarios gastrointestinales limitan su uso. ElFórmula a base de cistanche, diseñado para pacientes con DM2 con dislipidemia y síndrome de calor gastrointestinal, aprovecha lamulticomponente, multiobjetivo y multifuncionalVentajas de la medicina tradicional. Estudios anteriores muestran que logra un control glucémico comparable al de la metformina y al mismo tiempo mejora el peso, el IMC, la circunferencia de la cintura y los niveles de lípidos.
A pesar de estos beneficios, su mecanismo de acción aún no está claro. Nuestro estudio utilizófarmacología en red, acoplamiento molecular, dinámica molecular y validación animalpara explorar su potencial terapéutico.
Nos identificamosTNF, CTNNB1, AKT1, NF-κB1, ESR1, FN1, TP53, IL-1, IL-6, yEGFRcomo objetivos centrales. Estos están fuertemente relacionados con la inflamación, la resistencia a la insulina, la adipogénesis, la aterosclerosis y la homeostasis de la glucosa.
NF-κB1Media la resistencia a la insulina inducida por inflamación.
IL-1 , IL-6, TNF-promover la formación de placa y complicaciones vasculares.
CTNNB1 (-catenina)participa en la señalización de Wnt e inhibe la adipogénesis.
AKT1Regula el metabolismo energético y protege contra la obesidad inducida por la dieta.
ESR1mejora la homeostasis de la glucosa; su deficiencia conduce a la obesidad y la RI.
FN1Contribuye a la aterosclerosis temprana y la calcificación vascular.
TP53Está involucrado en el metabolismo de los lípidos y puede provocar inflamación e IR.
EGFRla activación altera la secreción de insulina y adiponectina.
El enriquecimiento de GO y KEGG confirmó que los objetivos clave están involucrados entransducción de señales, regulación de la transcripción, PI3K-AKT, MAPK, yVías de lípidos y aterosclerosis.-todos fundamentales para los trastornos metabólicos de los glucolípidos.
Curiosamente,vías relacionadas con el cáncerTambién apareció, posiblemente debido a lanaturaleza multiobjetivode compuestos tradicionales o la presencia decomponentes anticancerígenoscomomangiferina.
El acoplamiento y la simulación confirmaron fuertes interacciones entreácido salvianólico B, coptisina, yAKT1, sugiriendo su papel fundamental. Los experimentos con animales validaron la capacidad de la fórmula para mejorar la glucosa en sangre, los niveles de lípidos y los marcadores de inflamación mediante la modulación de vías y objetivos clave.
6. Conclusión
Utilizando un enfoque integrado que combinafarmacología en red, acoplamiento molecular, dinámica molecular y experimentos in vivo, este estudio dilucida los mecanismos por los cualesFórmula a base de cistanchemejoratrastorno metabólico de glucolípidos. La fórmula actúa a través demulticomponente, multiobjetivo y multivíaestrategias, que involucran principalmenteAKT1, FN1, EGFR, CTNNB1, yESR1.
Su modulación delípidos y aterosclerosis, PI3K-AKT, yMAPKEstas vías contribuyen al control glucémico, la regulación de lípidos y la protección vascular. Estos hallazgos proporcionan una base teórica para su aplicación clínica y desarrollo futuro en el tratamiento de los trastornos metabólicos de los glucolípidos y las complicaciones asociadas.
