Aceites Esenciales de Cítricos en Aromaterapia: Efectos Terapéuticos y Mecanismos

5. Aromaterapia con aceites esenciales de cítricos para la salud y el tratamiento de enfermedades

5.1. estrés oxidativo

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Los radicales libres, comoespecies de oxígeno reactivas(ROS), und especies de nitrógeno reactivo(RNS) se producen durante la respiración aeróbica celular en las mitocondrias (endógenas). Las ROS también sonproducido cuando la piel se expone a los rayos ultravioleta(UV) (UV-A; 320–400 nm y UV-B; 290–320 nm) y esto se conoce como el origen exógeno de los radicales libres. Además de las ROS, el radical anión superóxido (*O2 •– ), peróxido de hidrógeno (H2O2), radical hidroxilo (*OH), oxígeno singulete (*O2), también se forman peróxidos lipídicos (LOOH) y sus radicales (LOO*) que participan en el proceso de envejecimiento de la piel, fototoxicidad, inducción de inflamación y tumores malignos inducidos por inflamación [115–119]. Los radicales libres atacan y degeneran moléculas estructurales, como el colágeno; y biomoléculas funcionales, como ARN y ADN, ácidos grasos, proteínas y otras moléculas esenciales. Esto da lugar a varias complicaciones que resultan en envejecimiento, inflamación, cáncer,enfermedad de alzheimer, enfermedad de Parkinson, diabetes, aterosclerosis, enfermedad hepática, etc. El estrés oxidativo es una de las principales razones detrás de las enfermedades alérgicas e inflamatorias de la piel, por ejemplo, dermatitis atópica, urticaria y psoriasis. Además, las infecciones microbianas, por ejemplo, que son causadas porS. aureus, puede empeorar la piel dañada y lesionada por la producción de ROS [120]. La respiración aeróbica a nivel celular tiene lugar en las mitocondrias. Este último es un orgánulo de doble pared (en las células eucariotas) que realiza la respiración aeróbica y produce trifosfato de adenosina (ATP). El ATP es la forma utilizable de la energía química consumida por la célula en sus diversas funciones.

En condiciones de enfermedad, tales comoenfermedad de alzheimer, demencia o envejecimiento, las mitocondrias atraviesan una etapa disfuncional durante la cual se generan radicales libres oxidantes en cantidades excesivas que eventualmente conducen a estrés oxidativo y daños oxidativos a moléculas esenciales en la célula y, en última instancia, a anomalías patológicas. Beta-amiloide (A ) es un iniciador de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS). Los radicales libres atacan y dañan las moléculas esenciales presentes en la célula, incluidos los lípidos de la membrana y los orgánulos celulares, y generan toxinas mitocondriales, como el hidroxinonenal (HNE) y el malondialdehído. Cuando la ATPasa selectiva de iones unida a la membrana se daña debido al estrés oxidativo, estimula los receptores NMDA, el complejo de ataque de membrana (MAC) y el A específico de iones. formación de poros. Como resultado, aumenta la entrada de iones de calcio y, en consecuencia, la carga de calcio citosólico y mitocondrial. En la siguiente etapa, el amiloide celular se dirige a enzimas esenciales, a saber, la citocromo-C oxidasa, -cetoglutarato deshidrogenasa, piruvato deshidrogenasa y manganeso superóxido dismutasa (MnSOD). Esto provoca daños en el ADN mitocondrial y, en última instancia, la fragmentación de la estructura. A estimula la proteína quinasa p38 inducida por el estrés, la quinasa N-terminal c-jun (JNK) y la proteína supresora de tumores (P53) que conduce a la apoptosis o al daño celular.

En condiciones fisiológicas naturales y saludables, los radicales libres generados se neutralizan a formas no radicales bajo la acción de ciertas enzimas, por ejemplo, catalasa (CAT) e hidroxiperoxidasa. En casos agudos y crónicos o de baja inmunidad, la producción de radicales libres se vuelve radicalmente alta. Para profundizar en esto, los productos de la peroxidación lipídica estimulan la fosforilación y la agregación de proteínas tau. Este último inhibe el complejo I en una célula bajo estrés oxidativo y se producen cantidades excesivas de ROS y RNS en los complejos I y III. En la etapa final, el potencial de membrana mitocondrial (MMP) cae y los poros de transición de permeabilidad (ψm) se abren. Este último resulta en la activación de caspasas y daño celular. En última instancia, las especies reactivas (ROS y RNS) inician rápidamente la degradación oxidativa de las células somáticas y cerebrales (células neurales, microgliales y cerebrovasculares). En tales condiciones, se recomienda la administración suplementaria de captadores de radicales libres [58,121].

Los aceites esenciales de cítricos poseen propiedades antioxidantes debido a la capacidad de las moléculas que los componen de donar un átomo de hidrógeno o un electrón a los radicales libres que pueden deslocalizar los electrones desapareados (en estructura conjugada/aromática), neutralizando así los radicales libres y protegiendo las moléculas biológicas se dañen por oxidación o estrés oxidativo. Los componentes de EO también interfieren con el metabolismo de los lípidos en los tejidos animales al regular al alza las actividades de las enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa. Esto da como resultado la inhibición de la formación de especies reactivas de oxígeno y la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados que dan lugar a sabores desagradables en los alimentos [122,123]. La inhalación de aceites esenciales de cítricos puede aumentar la cantidad de GSH y causar una reducción en la peroxidación de lípidos en el cerebro, y ayuda a prevenir la escisión del ADN y la apoptosis celular al eliminar los radicales libres (ROS) a través de los efectos antioxidantes. La inhalación de AE ​​aumenta el nivel de enzimas antioxidantes involucradas en el sistema inmunológico, por ejemplo, superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa y catalasa (CAT). Se ha encontrado que los terpenos presentes en los aceites esenciales de cítricos pueden reducir los síntomas de inflamación al disminuir/inhibir la liberación de citocinas proinflamatorias, como NF-κB (factor de transcripción nuclear-kappa B), IL-1 (interleucina{ {8}} ) y TNF- (factor de necrosis tumoral alfa) [124].

Además de los hidrocarburos monoterpénicos, el limoneno también puede inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias en los síntomas de inflamación inducidos por lipopolisacáridos (LPS) y la producción de ROS en el estrés oxidativo inducido por H2O2-y la cicatrización de heridas. Se ha descubierto que los aceites esenciales obtenidos de la bergamota y la naranja dulce curan el acné vulgar causado por la secreción excesiva de andrógenos al reducir la tasa de crecimiento y la secreción de las glándulas sebáceas. Esto activa la inhibición de la acumulación de triglicéridos (TG) y la liberación de citoquinas inflamatorias en las glándulas sebáceas. Esto da como resultado la apoptosis en las glándulas sebáceas que conduce a una disminución de la relación T/E2. Los AE actúan para reducir los niveles de IL-1 en las glándulas sebáceas, lo que ayuda a mejorar las lesiones del acné al aliviar las respuestas inflamatorias [121,125,126]. Otro estudio que investigó la respuesta antiinflamatoria del limoneno en células del clon 15 de leucemia eosinofílica humana HL-60 reveló resultados interesantes. Hirota et al. [127] informaron que una concentración baja de limoneno (7,34 mmol/l) puede inhibir la producción de ROS en células del clon 15 de HL-60 estimuladas con eotaxina.

Se encontró que una concentración de limoneno más alta de 14.68 mmol/L disminuyó significativamente la producción de MCP-1 inducida por partículas de escape diésel (DEP), lo que indica que la actividad antioxidante del limoneno puede ayudar a restringir la infiltración de monocitos en los pulmones y prevenir la migración de eosinófilos -proteger los pulmones asmáticos y prevenir el daño de los DEP en el pulmón. Además, la formación de NF-κB también disminuyó con la adición del inhibidor de proteasoma MG132. El limoneno puede inhibir la vía de señalización p38 MAPK inducida por DEP e inhibir la quimiotaxis inducida por eotaxina por parte de los eosinófilos [127]. Los componentes de EO cítrico exhiben actividades antioxidantes contra la oxidación del ácido linoleico. Además, también se han informado actividades antioxidantes contra la oxidación in vitro de la lipoproteína de baja densidad humana inducida por el clorhidrato de Cu2 plus y 2, 20 -azobis (2-amino propano) [128]. Las propiedades antioxidantes de los AEs cítricos se atribuyen a la presencia de compuestos fenólicos en su composición. Los hidrocarburos monoterpénicos (limoneno, tujeno) y los monoterpenos oxigenados (monoterpenos con diferentes grupos funcionales, como fenoles, alcoholes, aldehídos, éteres, ésteres y cetonas) contribuyen significativamente a las propiedades antioxidantes de los aceites esenciales cítricos [129]. Los eventos y las consecuencias del estrés oxidativo en una célula nerviosa y somática, y los efectos terapéuticos de la aromaterapia con aceite esencial de cítricos se muestran en las Figuras 7-9.

Se ha informado que Thujene, un monoterpeno, muestra una buena actividad antioxidante debido a su capacidad para extinguir el oxígeno singulete de manera eficiente [130]. Los compuestos alcohólicos, por ejemplo, alcohol carveol y perilílico; cetonas, por ejemplo, carvona y aldehídos, perilil aldehído; los ésteres, por ejemplo, acetato de citronelilo, acetato de geranilo, acetato de nerilo exhiben buenas actividades antioxidantes. Entre los compuestos, se ha informado que -terpineno, geranial, R-( plus ) limoneno y -pineno poseen las capacidades antioxidantes más altas [131–133].

5.2. Trastornos relacionados con el estrés/trastornos del estado de ánimo

Los trastornos relacionados con el estrés o los trastornos del estado de ánimo se han vuelto muy comunes en la vida cotidiana. Los trastornos del estado de ánimo incluyen varias enfermedades psiquiátricas que afectan significativamente (a veces gravemente) la función relacionada con el estado de ánimo de un individuo (paciente). Los trastornos se caracterizan por déficits cognitivos, como problemas de aprendizaje, pérdida de memoria e incapacidad para concentrarse. Los cambios repentinos, significativos y persistentes en las emociones o el estado de ánimo, la tristeza, la ansiedad, la depresión, los trastornos del sueño y el insomnio son síntomas asociados con el estrés o el trauma crónico. Los trastornos del estado de ánimo se originan por alteraciones fisiológicas, psicológicas, daños orgánicos, lesiones nerviosas, efectos secundarios de medicamentos, estrés crónico, etc. La depresión se caracteriza por una combinación de síntomas asociados a emociones traumáticas (tristeza y anhedonia), déficit cognitivo y síntomas somáticos. (cambio en el apetito, como exceso o falta de alimentación), trastornos del sueño, insomnio, melancolía, desesperanza, desesperación, desapego de la vida diaria/actividades rutinarias, fatiga e incluso tendencias suicidas. La ansiedad es causada principalmente por alteraciones fisiológicas y psicológicas, por ejemplo, elementos emocionales, conductuales, ambientales, somáticos y sociales. Cuando cualquiera de estos elementos invoca situaciones o sensaciones desagradables, inquietud, fobias, inquietudes o inquietudes, la mente humana entra en un estado de estrés o ansiedad. Las condiciones de estrés prolongado conducen a una etapa en la que la persona se enfrenta a la aparición de síntomas de ansiedad, como situaciones de pánico inusuales caracterizadas por hipertensión, sudoración, palpitaciones, dolor en el pecho, migraña, dilatación papilar, dificultad para respirar, etc. [134,135]. Según un informe de la OMS, más de 260 millones de personas sufren depresión en distintos niveles y aproximadamente 800,000 personas mueren por suicidio cada año [136]. Además, se sabe que más de 50 millones de personas padecen demencia/enfermedad de Alzheimer, y se prevé que aumente en número hasta 82 a 152 millones para los años 2030 y 2050, respectivamente. A una persona estresada o enferma se le dificulta realizar su vida diaria y responder aproximadamente a tiempo a problemas, desafíos o eventos importantes. Además, la enfermedad progresa aún más con pérdida de memoria. En el aspecto patológico, la persona enferma se diagnostica por la presencia de placas amiloides, ovillos neurofibrilares y pérdida de transmisión neural en el cerebro [137,138]. Los pacientes con insomnio tienen síntomas comunes de depresión y ansiedad, y no se conoce ningún medicamento que cure esta condición con precisión. El insomnio también se caracteriza por un trastorno agudo del sueño. La alteración prolongada de los patrones de sueño puede provocar presión arterial alta, enfermedades cardiovasculares y riesgos graves de enfermedades mentales agudas [139–141].

Se ha descubierto que el aceite de bergamota reduce la presión arterial y la frecuencia cardíaca y ayuda a inducir el sueño y aliviar la inquietud. Se ha observado que los AE extraídos de AE ​​de naranja dulce y lavanda mejoran la calidad del sueño y alivian el cansancio en pacientes en hemodiálisis [142]. Takeda et al. llevó a cabo un estudio sobre la aromaterapia por inhalación en pacientes ancianos con demencia mediante la aplicación de gotas de EO en toallas que cubrían sus almohadas durante el sueño. Los investigadores registraron una mejor latencia del sueño y mejoraron el tiempo total de sueño y la efectividad del sueño entre las personas tratadas [143]. Las moléculas aromáticas de EO ingresan al sistema límbico en el cerebro a través de las fosas nasales y estimulan los receptores GABA en el hipotálamo. El proceso general induce y mantiene un sueño reparador [144]. Se ha observado que Citrus EO (con 95 por ciento de citral en la composición) induce un estado de ánimo agradable en personas que sufren de tristeza [145]. Las vías moleculares implicadas en la fisiopatología de la depresión incluyen el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, el sistema nervioso simpático, el sistema de neurotransmisión de monoaminas (p. ej., vías serotoninérgicas (5-HT), dopaminérgicas (DA) y GABAérgicas), adenosina cíclica vía de señalización de la proteína de unión al elemento de respuesta del monofosfato (c-AMP) (CREB) [58,146–152]. De acuerdo con la hipótesis neurotrópica, la depresión se asocia con un déficit de factores neurotróficos causado por una exposición prolongada al estrés que resulta en una pérdida de plasticidad neural [153]. Los factores neurotróficos derivados del cerebro (BDNF), una proteína en el cerebro producida por el gen BDNF, y las neurotrofinas, una clase de factores de crecimiento, promueven el crecimiento de las neuronas y mantienen una plasticidad neural adecuada. Durante la depresión, el nivel de BDNF en el suero disminuye. Por lo tanto, la deficiencia de neurogénesis o producción de nuevas neuronas en el hipocampo del cerebro es una de las principales razones detrás de la depresión. Se ha informado que la aromaterapia basada en aceites esenciales que involucra aceites esenciales de lavanda, limón y bergamota previene los síntomas negativos de la depresión, como la deficiencia de neurogénesis, la supresión del crecimiento dendrítico de neuronas inmaduras y niveles bajos de BDNF en suero en el hipocampo del cerebro [154–157] . En un estudio clínico en el que participaron pacientes diagnosticados con síntomas relacionados con el estrés y la depresión, como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, cuatro semanas de empleo de aromaterapia basada en EO dieron como resultado una disminución en el nivel de ansiedad y depresión y un aumento simultáneo del BDNF en plasma sanguíneo. niveles en los tejidos del hipocampo del cerebro [157]. Además, con respecto a los factores neurogénicos y neurotróficos potenciadores en el cerebro humano, también se ha observado que los aceites esenciales de cítricos participan en la regulación del sistema neuroendocrino. La depresión y el trastorno de ansiedad liberan la hormona del estrés cortisol. Se ha observado que la aromaterapia que involucra AE de lavanda regula a la baja la liberación de hormonas del estrés y se registró una disminución en los niveles de cortisol salival y sérico [48,158]. Además, también se ha informado que el aceite esencial de bergamota y el aceite esencial de semilla de pomelo inducen una disminución de los niveles de cortisol en la sangre, lo que reduce los síntomas relacionados con el estrés. También se han registrado mejoras en la velocidad del compañero coronario y en la relajación. Se ha observado que los aceites esenciales de bergamota provocan una alteración del eje HPA y atenúan el aumento de los niveles de corticosterona en sangre [159]. Se ha registrado que los aceites esenciales de limón producen efectos antidepresivos en términos de rotación acelerada de dopamina en la región del hipocampo del cerebro, lo que establece efectos terapéuticos de los aceites esenciales en la curación de pacientes con depresión y síntomas relacionados [58].

Se ha observado que el AE de Anshen, una mezcla de AE ​​de lavanda, naranja dulce y sándalo, tiene efectos ansiolíticos, antidepresivos, sedantes e hipnóticos. Los investigadores han realizado experimentos de latencia y duración del sueño, en los que compararon el diazepam, generalmente utilizado para tratar el insomnio, con los aceites esenciales de anshen [160]. Las respuestas del cerebro del ratón se analizaron mediante la prueba ELISA para detectar cambios en los niveles de 5-HT y GABA. Los resultados mostraron una disminución significativa en las actividades impulsivas y una reducción del potencial de sueño. Se observó un aumento en los niveles de 5-HT y GABA en el cerebro del ratón. Se estudiaron los efectos ansiolíticos de BEO (1,0, 2,5 y 5,0 por ciento p/p) administrándolo a ratas sujetas a comportamientos relacionados con la ansiedad, el laberinto en cruz elevado y las pruebas del tablero perforado, y luego midiendo los niveles de corticosterona en plasma inducidos por el estrés en comparación con los efectos del diazepam. BEO (2,5 por ciento) y diazepam exhibieron efectos similares a los ansiolíticos y atenuaron la respuesta de la corticosterona al estrés agudo [159]. Después de la perfusión en el hipocampo a través de la sonda de diálisis (con una velocidad de flujo volumétrico de 20 µL/min), BEO produjo un aumento de aspartato extracelular, glicina, taurina, GABA y glutamato, dependiente de la dosis e independiente de Ca2 plus [161]. Se ha observado que la inhalación de AE ​​de naranja durante 90 s causa una disminución significativa en la concentración de oxihemoglobina en la corteza prefrontal derecha del cerebro, lo que aumenta la sensación de comodidad, relajación y naturalidad [104]. Se ha comprobado que el AE Osbeck de Citrus sinensis Osbeck ejerce efectos antidepresivos, siendo adecuado para tratar el estrés leve. Se descubrió que los efectos de la inhalación de Osbeck EO en ratones CUMS (estrés leve impredecible crónico) abordan la depresión junto con la disminución del peso corporal, el interés, el movimiento y la dislipidemia. El limoneno no se metaboliza en el cerebro inmediatamente después de la inhalación. Un estudio en profundidad reveló que el limoneno es significativamente eficaz como antidepresivo y muestra un progreso curativo en los sistemas neuroendocrino, neurotrófico y monoaminérgico [17].

Moradi et al. [162] realizó un estudio en pacientes que se sometieron a una angiografía coronaria. Los pacientes se dividieron en dos grupos de intervención, cada uno compuesto por 40 pacientes. Los pacientes del grupo de prueba inhalaron AE de Citrus aurantium durante 15 a 20 minutos, unos 60 minutos antes del procedimiento. En el grupo control se utilizó agua destilada en lugar de AE. Después de la inhalación de EO de Citrus aurantium, se observaron respuestas notables. Los signos vitales de ansiedad, como la frecuencia del pulso, la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (PAD), disminuyeron significativamente después de la intervención [162]. Li et al. [163] compararon los efectos de una mezcla de aceites esenciales (EOM) (una mezcla de Citrus sinensis L., Mentha piperita L., Syzygium aromaticum L. y Rosmarinus officinalis L.), con AE de menta sobre el agotamiento físico en dos grupos de ratas . Después de nadar, los dos grupos de ratas se mantuvieron en un ambiente de EOM y EO de menta, respectivamente. Se estudiaron varios parámetros corporales después de tres días continuos de nebulización. Se encontró que los niveles de ácido láctico en sangre (BLA) y malondialdehído (MDA) disminuyeron en ambos grupos. En ambos grupos se observó una mejor duración de la fatiga y un aumento de la actividad de la superóxido dismutasa (SOD). Los resultados observados en el grupo EOM fueron notables, como un aumento de la glucosa en sangre y una reducción del nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la glutatión peroxidasa (GSH-PX). Este estudio determinó que la fatiga inducida por el ejercicio puede aliviarse de manera efectiva mediante la inhalación de aceites esenciales [163]. Se realizó otro estudio en ratones macho suizos para observar la contribución del óxido nítrico a la neurotransmisión cuando se usaba C. sinensis EO por sus efectos ansiolíticos. Para realizar este estudio, los ratones se colocaron en un ambiente de C. sinensis para la inhalación de AE ​​a diferentes concentraciones. El óxido nítrico se utilizó como precursor para observar el comportamiento de mediación del sistema nitrérgico y se encontró que desempeñaba un papel importante en el efecto ansiolítico de C. sinensis. El aceite esencial de bergamota (BEO), obtenido del fruto de Citrus bergamia, se utiliza en aromaterapia como analgésico, mejora los trastornos del sueño y reduce la ansiedad. BEO puede inducir la neurotransmisión que está asociada con sus efectos ansiolíticos-relajantes. Se ha demostrado que los efectos ansiolíticos son el resultado de la acción colaborativa de BEO y la 5-hidroxitriptamina (5-HT) 1A junto con la participación de múltiples y complejos mecanismos [19].

5.3. Condiciones de enfermedad

5.3.1. Inflamación Neurogénica

La inflamación neurogénica es la inflamación de las neuronas causada por la liberación de mediadores proinflamatorios, a saber, la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), la neuroquinina A (NKA) y la endotelina-3 (ET-3) . La liberación de mediadores proinflamatorios en las neuronas es estimulada por la activación de canales iónicos (canal iónico de potencial receptor transitorio-1 o TRPA-1) en respuesta a estímulos ambientales dañinos/desagradables. La inflamación neurogénica aguda es causada por la activación de los canales TRPA-1 inducida por LPS. Después de la liberación de los neuropéptidos causantes de la inflamación se produce la liberación de histamina de los mastocitos presentes en las proximidades de las neuronas afectadas. Este último estimula la liberación de la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, estableciendo así un vínculo bidireccional entre la histamina y el neuropéptido en la causa de la inflamación neurogénica. Aproximadamente el 25 por ciento de los casos de migraña conducen a una disfunción temporal del sistema nervioso central asociada con alteraciones del campo visual, sensibilidad a la luz/sonido, náuseas y/o vómitos [164]. Los terpenos y derivados de terpenos han sido investigados por bioactividades antiinflamatorias. En este sentido, el limoneno, el -pineno, el -cariofileno y el -mirceno han sido los más preferidos para los casos de migraña [165]. Se ha descubierto que el alfa-pineno (-pineno) presente en los aceites esenciales de cítricos reduce el núcleo NF-κB/p65 de las células THP-1 estimuladas con LPS y aumenta la concentración citoplasmática de la proteína Iκ-B. El alfa-pineno (-pineno) también disminuye significativamente los niveles de IL-6, TNF- y NO, así como la expresión de iNOS y Cox-2 inducida por LPS. Un estudio in vitro sobre la actividad del d-limoneno reveló un aumento en la relación IL-10/IL-2, lo que consecuentemente mejoró los niveles de IL-10. Este último es un factor inhibidor de la síntesis de citocinas e inhibe la producción de citocinas Th1 proinflamatorias (IL-2) [166]. Además, se ha observado que el epóxido de d-limoneno previene la liberación de mediadores inflamatorios, inhibe la permeabilidad vascular, reduce la migración de neutrófilos y muestra efectos analgésicos periféricos y sistemáticos hacia el sistema opioide del cerebro (asociado con la regulación del dolor, la recompensa y el comportamiento adictivo) [167]. El mecanismo fisiopatológico de la migraña inducida por 5-HT y los mecanismos neuroprotectores de -pineno en la migraña se muestran en las Figuras 10 y 11, respectivamente.

Figura 10. El mecanismo fisiopatológico de la migraña inducida por 5-HT. (1) La agregación de plaquetas desencadena la liberación de 5-HT y ADP en el plasma sanguíneo. (2) El alto nivel de 5-HI en plasma provoca una vasoconstricción reversible seguida de la conversión de5-HI en su metabolito { {7}}JAJA. Este último se excreta en la orina. (3) El 5-H1 plasmático de bajo nivel estimula las neuronas perivasculares para que liberen neuropéptidos NO,PC. SP NKA, CCR que causa vasodilatación de las venas cerebrales. El último conduce a los síntomas de la migraña.

Figura 11. Mecanismos neuroprotectores del a-pineno en la migraña (168. El a-pineno puede reducir la inflamación inducida por LPS en macrófagos. El a-pineno puede bloquear la fosforilación de MAPK (ERK/INKin macrófagos) y reducir el nivel de activo (lKK soluble). Esto puede prevenir la degradación del complejo NF-kB/IkB.Además, el a-pineno puede dificultar la fosforilación de NF-kB y la formación del complejo P65/p50/NF-kB que conduce a su translocación nuclear e inducción de genes inflamatorios para generar citocinas Abreviaturas: TNF-a (factor de necrosis tumoral alfa), IL-1B (interleucina-1B)IL-6 (interleucina), Cox-2 (ciclooxigenasa{ {17}}), Inos (óxido nítrico sintasa inducible).

La inflamación neurogénica provoca además condiciones para la patogenia de varias otras enfermedades neurogénicas, a saber, esclerosis múltiple, migraña, psoriasis, asma, rinitis vasomotora, etc. En la migraña, tiene lugar la estimulación del nervio trigémino que libera neuropéptidos, como la sustancia P, el óxido nítrico, 5-HT, el polipéptido intestinal vasoactivo neuroquinina A y CGRP, lo que finalmente da como resultado una "inflamación neurogénica estéril". La liberación de la sustancia P estimula la producción de varias otras citocinas proinflamatorias, a saber, interleucinas (IL-1, IL-6) y TNF-alfa (INF-a). La migraña se caracteriza por un fuerte dolor de cabeza acompañado de náuseas, vómitos y sensibilidad a la luz que puede persistir hasta 72 horas o más. Se puede explicar que las fases de la migraña tienen lugar en cuatro etapas, a saber, (a) pródromo: esta etapa persiste durante unas pocas horas o unos pocos días y se caracteriza por irritabilidad, depresión, bostezos, náuseas, fatiga, rigidez muscular, dificultad para concentración y sueño; (b) aura: persiste durante 5 a 60 minutos y se caracteriza por alteraciones visuales, pérdida temporal de la vista, entumecimiento en manos y pies, y sensaciones de hormigueo en el cuerpo. (c) dolor de cabeza; ésta persiste de 4 a 72 h y se caracteriza por dolor pulsátil, sensibilidad a la luz, ruido, olores, náuseas, vómitos, vértigo, insomnio, dolor de cuello y cuerpo y rigidez y ardor; y (d) posdromo: se caracteriza por la incapacidad de concentración, fatiga y falta de comprensión.

5.3.2. Demencia, enfermedad de Alzheimer (EA) y enfermedad de Parkinson (EP)

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo relacionado con la edad que se caracteriza por la pérdida gradual de la memoria y la demencia. También muestra disfunciones cognitivas y patrones de comportamiento turbulentos. A nivel fisicoquímico, se diagnostica por escasez de neurotransmisión colinérgica en los nervios craneales (cerebrales), disfunción cognitiva, turbulencia conductual, pérdida gradual de la memoria, acumulación de placas amiloides (amiloide-, A) y ovillos neurofibrilares (NFT) en áreas específicas del cerebro, contenido reducido de glutatión (GSH) en el hipocampo, disfunción mitocondrial en las células y producción excesiva de radicales libres que conducen al estrés oxidativo [169]. La enzima colinesterasa (ChEs) hidroliza la acetilcolina (Ach) en colina y acetato y la concentración de moléculas de neurotransmisor Ach en el cerebro disminuye, lo que da por resultado la terminación de la neurotransmisión. La acetilcolina está involucrada en la función clave del aprendizaje y la memoria. Además, las monoaminas, es decir, la dopamina y la serotonina (5HT), liberadas en el cerebro, también se atribuyen al aprendizaje y la memoria. Una disminución en la cantidad de dopamina en el cerebro y, en consecuencia, la degradación funcional de los receptores de dopamina se ha identificado como una de las causas comunes de la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer [170]. Para el tratamiento sintomático de la EA, se consideran inhibidores de las enzimas acetilcolinesterasa (AChE) y butirilcolinesterasa (BChE) responsables de la degradación del neurotransmisor esencial acetilcolina (ACh) para el desarrollo de fármacos contra la EA. Los inhibidores de la colina esterasa se unen reversiblemente a los sitios activos de las enzimas acetilcolinesterasa (AChE)/butirilcolinesterasa (BChE). Como resultado, se inhibe la degradación hidrolítica de las moléculas del neurotransmisor ACh en colina y acetato. En consecuencia, la concentración de ACh aumenta en los espacios sinápticos de las neuronas colinérgicas en la corteza cerebral del hipocampo y en algunas partes del cuerpo estriado nuevo. Otras condiciones patológicas neurodegenerativas en pacientes que padecen AD incluyen un aumento en la actividad de la monoamino oxidasa (MAO) y la oxidación de lípidos inducida por iones Fe2 plus. El aumento de MAO desactiva las aminas neuroactivas, como la serotonina, la dopamina y la norepinefrina, y aumenta la producción de radicales libres (o ROS) en el cerebro del paciente [171]. Los iones Fe2 plus tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, lo que induce la oxidación de lípidos a través de la reacción de Fenton. Esto conduce a una abundancia de ácidos grasos poliinsaturados en los tejidos del cerebro y causa vulnerabilidad a los ataques de radicales libres. Este último provoca la formación de especies radicales, por ejemplo, MDA que participa en la neurodegeneración. Como remedio, si un mecanismo antioxidante detiene o inhibe los productos de peroxidación lipídica (MDA), es posible agotar la concentración de iones Fe2 plus libres en el citosol. En consecuencia, el nivel de estrés oxidativo disminuye tanto en el cerebro como en todo el cuerpo [172–177].

La mayoría de los fármacos empleados en el tratamiento de la EA se sintetizan químicamente y se ha observado que provocan efectos secundarios, por ejemplo, náuseas o vómitos, hepatotoxicidad, dispepsia, mialgia, mareos, anorexia, etc. Se ha observado que los aceites esenciales interactúan con una variedad de vías de neurotransmisores, a saber, noradrenérgicos (relacionados con la norepinefrina), 5-HTérgicos (relacionados con la serotonina), GABAérgicos (relacionados con el ácido -aminobutírico), DAérgicos o dopaminérgicos (relacionados con la dopamina) , etc. Además, los compuestos específicos presentes en los AE participan en mecanismos de acción específicos, por ejemplo, el benzoato de bencilo activa las vías 5-HTérgicas y dopaminérgicas y, en consecuencia, ejerce efectos ansiolíticos y antidepresivos [178]. Linalool y -pineno interactúan con la vía GABAérgica para producir efectos similares. En esta dirección, también se ha encontrado que otros componentes de EO, a saber, alcohol bencílico de limoneno, producen efectos ansiolíticos y antidepresivos. Los aceites esenciales pueden inhibir las enzimas relacionadas con la hidrólisis de los neurotransmisores, como la monoaminooxidasa (MAO). Además, los aceites esenciales poseen propiedades antioxidantes y pueden penetrar la barrera hematoencefálica. En esta dirección, Ademosun et al. llevaron a cabo ensayos de inhibición de AChE y BChE, MAO y peroxidación lipídica [173]. Los objetivos fisiopatológicos en las enfermedades de demencia, Alzheimer y Parkinson se resumen en la Figura 12. El mecanismo de acción de los aceites esenciales de cítricos para inhibir la acetilcolinesterasa (AChE), aumentando así los niveles y la duración de la acetilcolina en el cerebro y ayudando con la cognición (aprendizaje y retención de la memoria) se muestra en la Figura 13. La síntesis de diferentes moléculas neurotransmisoras en el cerebro, a saber, GABA, dopamina y serotonina, y el mecanismo de neurotransmisión se muestran en la Figura 14. Las vías de neurotransmisión en GABAérgica, DAérgica (dopaminérgica), y las neuronas 5-HTérgicas (serotoninérgicas) y los componentes de EO cítrico que activan la neurotransmisión y exhiben efectos antiproliferativos en el crecimiento de células de neuroblastoma humano se muestran en la Figura 15.

Figura 13. Mecanismo de acción de los aceites esenciales de cítricos para inhibir la acetilcolinesterasa (AChE), aumentando así los niveles y la duración de la acetilcolina en el cerebro y ayudando con el aprendizaje cognitivo y la retención de la memoria) Abreviao; ACh-acetilcolina: AChE-acetilcolinesterasa: nACh-receptores de acetilcolina nicotínicos EOs Componentes del aceite esencial de Citrus.

Figura 14. Síntesis de moléculas neurotransmisoras, a saber, GABA (ácido Y-aminobutírico), dopamina y serotonina, también llamado 5-HI) y el mecanismo de neurotransmisión. AADC también conocido como DDC. abreviaturas; GAD (glutamato descarboxilasa), TH tirosina hidroxilasa, AADC aminoácido aromático descarboxilasa), DDC (DOPA descarboxilasa), TPH2 (triptófano hidroxilasa 2).

Se ha observado que el AE inhibe la AChE, la BChE y la MAO de forma dependiente de la dosis. Sin embargo, los aceites esenciales extraídos de las cáscaras exhibieron una inhibición significativamente mayor de la AChE en comparación con los aceites esenciales extraídos de las semillas. Por otro lado, los AE de semillas exhibieron una mayor inhibición de la actividad MAO en comparación con los AE de cáscara. Además, los AE también exhibieron un efecto decreciente en la producción de malondialdehído (MDA) que está presente dentro de los homogeneizados de cerebro. La actividad de la MAO es un determinante crucial en la desactivación de los principales neurotransmisores, como la serotonina y la dopamina en las células cerebrales. Esto afecta el comportamiento general y el estado de ánimo de los pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer. Zhou et al. [179] llevaron a cabo una prueba de evitación pasiva (PA) y una prueba de habituación de campo abierto (OFT) empleando componentes de EO de limón, a saber, s-limoneno y sus derivados, alcohol perilílico para investigar el efecto de los EO en la memoria en ratas. Las ratas fueron alimentadas con s-limoneno (100 mg/kg), alcohol s-perilílico (50 mg/kg) en sus dietas y se inyectó escopolamina (1 mg/kg) por vía subcutánea 30 minutos antes de la prueba de entrenamiento [179]. Los componentes del aceite esencial de limón mostraron una gran capacidad para mejorar el aprendizaje y la memoria deteriorada por la escopolamina en ratas. Se ha informado que BEO exhibe actividades antiproliferativas en términos de inhibición contra la supervivencia y proliferación de células de neuroblastoma SH-SY5Y mediante la activación de múltiples vías que dan como resultado necrosis y muerte celular apoptótica [69,180,181]. Un resumen de los estudios sobre la aplicación de AE ​​de cítricos en aromaterapia se presenta en la Tabla 1.

6. Resumen

Los aceites esenciales de cítricos son alternativas económicas, ecológicas y naturales a los compuestos sintéticos utilizados en la aromaterapia. Los aceites esenciales a base de cítricos se obtienen principalmente de las hojas, flores y cáscaras de frutas jóvenes y maduras, lo que indirectamente enfatiza la gestión de desechos para salvar el medio ambiente de la contaminación y prevenir la contaminación de la capa freática subterránea. Los aceites esenciales de cítricos de las cáscaras de desecho que se utilizan en la aromaterapia ayudan a aliviar el estrés y los trastornos/enfermedades relacionados con el estrés. Los principales componentes presentes en los aceites esenciales de cítricos y sus efectos terapéuticos en la aromaterapia se han resumido gráficamente a continuación (Figura 16).

Figura 16. Efectos terapéuticos del componente mayoritario en un aceite esencial de cítricos [202,208–211]

Materiales complementarios: La siguiente información de apoyo se puede descargar en la Figura S1: Sostenibilidad climática y la producción anual de cítricos en diferentes regiones geográficas del mundo; Figura S2: Segmentación del mercado de aceites esenciales de cítricos; Figura S3: (a) Mercado mundial de aceite de cítricos por aplicación, para el año 2018, (b) Pronóstico del valor de mercado del aceite esencial de cítricos (Mercado de aceite de cítricos por tipo de producto, 2022); Figura S4: Estructuras moleculares de los componentes volátiles y no volátiles presentes en los AE de Citrus; Figura S5: Composición de AE ​​en diferentes variedades de Citrus; Tabla S1: Métodos/Técnicas de extracción de aceites esenciales de cítricos; Tabla S2: Métodos/técnicas de caracterización/autenticación de aceites esenciales de Cítricos. Las referencias [3,4,14,21,22,24,25,34–37,42,170,212–219] se citan en Materiales complementarios.

Contribuciones de los autores: PA: conceptualización, redacción del borrador original; ZS: diseño de diagramas esquemáticos y creación de figuras; MK: conceptualización, redacción del borrador original; AD: redacción del borrador original; AS: redacción—revisión y edición; KKS: mapas y contenido gráfico; MS: escritura—revisión; NM: recopilación de contenido, reconstrucción de texto y figuras, y edición; AKM: revisión y edición y recursos; K.-HB: revisión, edición y supervisión. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito. Financiamiento: Esta investigación fue financiada por la Administración de Desarrollo Rural, República de Corea, número de subvención PJ0157260.

Agradecimientos: Este trabajo fue apoyado por el Programa de Investigación Cooperativa para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología Agrícolas (proyecto no. PJ015726), República de Corea. Conflictos de interés: Los autores declaran que no existe ningún conflicto de interés.

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