Aspectos clínicos y patológicos del SCLC combinado

Abstracto

El carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado (C-SCLC) es poco común y representa el 1-3% de todos los casos de cáncer de pulmón. Aunque su incidencia ha aumentado recientemente, existen estudios limitados al respecto. Se escanearon y revisaron retrospectivamente los registros de los pacientes ingresados ​​en nuestro hospital entre enero de 2015 y diciembre de 2019 y diagnosticados con células pequeñas combinadas histológicamente probadas. Se analizaron 31 pacientes. El tiempo medio de seguimiento fue de 10 meses. La tasa de radioterapia (RT), la tasa de cirugía y la tasa de malignidad de células grandes fueron significativamente más bajas en el grupo ex que en el grupo vivo (p=0.024, p=0.023, p{{11 }}.015). Las tasas de enfermedad extensa, metástasis y factor de transcripción tiroidea 1 (TTF1) fueron significativamente más altas en el grupo de edad avanzada que en el grupo vivo (p=0.000, p=0.{ {18}}, p=0.029, respectivamente). En el modelo univariado, se observó que la RT secuencial, la fatiga, la lactato deshidrogenasa (LDH), el estadio, la metástasis, la metástasis en el pulmón contralateral y la quimioterapia eran significativamente eficaces para predecir el tiempo de supervivencia (p=0.000, p=0.050, p=0.011, p=0.004, p=0.004, p=0.045, p{{33} }.009). En el modelo multivariado, se observó eficacia independiente (p=0.015, p=0.022, p=0.049) de la RT, el estadio y la quimioterapia para predecir la supervivencia. C-SCLC es un carcinoma mixto específico y los informes que evalúan este tipo aún son escasos. El estadio de la enfermedad, la radioterapia y la quimioterapia son extremadamente importantes para predecir la supervivencia.

Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.

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Palabras clave:Quimioterapia; radioterapia; Carcinoma combinado de células pequeñas.

Contribuciones:FC, diseño, recopilación e interpretación del estudio, redacción de artículos; SD, recolección e interpretación de datos; SA, diseño del estudio. Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito y aceptaron ser responsables de todos los aspectos del trabajo.

Conflicto de intereses: Declaramos que no existe ningún conflicto de intereses, en particular ninguna financiación financiera potencialmente relevante para el contenido del manuscrito.

Aprobación de ética:Nuestro estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Investigación y Capacitación en Cirugía Torácica de Enfermedades del Tórax Atatürk con fecha de 11.06.2020 y decisión número 677.

Fondos:Todo el apoyo para este estudio provino de recursos institucionales y departamentales. Este estudio no recibió ninguna subvención específica de agencias de financiación del sector público, comercial o sin fines de lucro.

Recibido para publicación:7 de febrero de 2022. Aceptado para publicación: 31 de mayo de 2022.

Nota del editor:Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son exclusivas de los autores y no necesariamente representan las de sus organizaciones afiliadas, ni las del editor, los editores y los revisores. Cualquier producto que pueda evaluarse en este artículo o afirmación que pueda hacer su fabricante no está garantizado ni respaldado por el editor.

Introducción

El cáncer de pulmón es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer para ambos sexos en todo el mundo. Aproximadamente el 15% de todos los cánceres de pulmón son casos de carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC) [1].

El carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado (CSCLC) es una variante histopatológica del SCLC. Aproximadamente el 10-25% de los casos de SCLC son SCLC combinado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el CSCLC como un carcinoma de células pequeñas con un componente adicional de cualquier tipo histológico de células no pequeñas. [2]. Si bien los componentes de adenocarcinoma (ADC), carcinoma de células escamosas (SCC), carcinoma de células grandes (LCC) y carcinoma neuroendocrino de células grandes (LCNEC) son más comunes entre los componentes del C-SCLC, estos se observan con menos frecuencia en el carcinoma de células gigantes (GC). [3]. C-SCLC se diagnostica cuando ADC, SCC o cáncer sarcomatoide se combinan con SCLC, independientemente del número de células. Sin embargo, para el diagnóstico de C-SCLC, se requiere al menos un 10 % de LCC (o LCNEC). La Organización Mundial de la Salud/Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (OMS/IASLC) ha dividido el SCLC en tres subgrupos: carcinomas de células pequeñas puros, mixtos y combinados [4].

En contraste con los recientes avances en las técnicas de diagnóstico, la incidencia de C-SCLC ha tenido una tendencia creciente [5]. C-SCLC contiene varios componentes de NSCLC. Por tanto, tiene diferencias significativas con el SCLC puro en términos de aspectos biológicos, clínicos, moleculares y patológicos. En general, el SCLC es el más agresivo de los principales tipos de cáncer de pulmón, con el peor pronóstico y tasas de supervivencia a largo plazo [6]. La estadificación, el tratamiento y el seguimiento del C-SCLC son similares a los del SCLC. Actualmente, el C-SCLC se trata con cirugía, radioterapia y quimioterapia según las directrices del SCLC. El seguimiento sin tratamiento resulta rápidamente en la muerte. Los casos de C-SCLC tienen un mejor pronóstico en comparación con las personas con cáncer de células pequeñas puro que se benefician de la cirugía.

Debido al pequeño número de estudios e informes sobre C-SCLC; Los aspectos clínicos, los modelos de tratamiento optimizados y los factores pronósticos aún no están claros. Actualmente, los estudios que evalúan el carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado (C-SCLC) son relativamente pocos y limitados. Nuestro estudio tuvo como objetivo investigar los aspectos clínicos y los factores pronósticos del CSCLC, así como el papel de la terapia multimodal.

Materiales y métodos

Después de la aprobación del Comité de Ética, los registros hospitalarios de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas combinados histológicamente mayores de 18 años admitidos entre enero de 2015 y diciembre de 2019 se analizaron retrospectivamente en el Hospital de Investigación y Capacitación en Enfermedades del Tórax y Cirugía del Tórax Atatürk de Ankara a partir de enero de 2020. Los parámetros clínicos y de laboratorio, el estado de estadificación, los métodos de tratamiento y los datos de pronóstico de los pacientes se revisaron retrospectivamente. Entre estos años, a 313 pacientes se les diagnosticó cáncer de pulmón de células pequeñas, mientras que a 31 pacientes se les diagnosticó cáncer de pulmón de células pequeñas combinado. La estadificación incluye tomografía por emisión de positrones (PET) o PET/CT. La metástasis cerebral se evaluó mediante resonancia magnética (MRI) o tomografía computarizada (CT).

Según lo recomendado por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón, el TNM en estadio limitado es equivalente a los estadios I-III y el TNM en estadio completo es equivalente al estadio 4 [7]. Se eximió del requisito de consentimiento informado de los pacientes debido a la naturaleza retrospectiva del estudio. La confidencialidad de los datos de los pacientes se mantuvo durante todo el estudio.

análisis estadístico

En la estadística descriptiva de los datos se utilizaron los valores de media, desviación estándar, mediana mínimo-máximo, frecuencia y razón. La distribución de variables se midió con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. En el análisis de datos cuantitativos independientes se utilizó la prueba U de Mann-Whitney. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para el análisis de datos cualitativos independientes y la prueba de Fischer cuando no se cumplían las condiciones de la prueba de chi-cuadrado. Para el análisis de supervivencia se utilizó la regresión de Cox (univariada-multivariada) y Kaplan Meier. En el análisis se utilizó el programa SPSS 27.0.

Resultados

The male/female ratio of our patients was 24/7, and the mean age was 59. The most common symptoms were shortness of breath, cough, chest pain, and fatigue. Most of the cases were diagnosed by bronchoscopic biopsy. In the histopathological examination, 15 cases were diagnosed with small cell + squamous cell, 9 cases with small cell + large cell, and 7 cases with small cell+adenocarcinoma (Table 1). Table 1 shows the patients' age, gender, smoking history,  symptoms, type of tumor, diagnosis methods, laboratory and treatment methods. The location of the tumor was predominantly the central and right upper lobe. 11 cases had limited disease and the remaining 20 cases had extensive disease. Areas of metastasis at diagnosis were contralateral lung (n=7), bone (n=6), brain (n=5), and liver (n=5). The mean follow-up period of the patients was 10 months (Table 2). Table 2 shows tumor characteristics, location, tumor stages,  molecular and pathological aspects, treatments applied, and survival durations. Age, gender distribution, chemotherapy (CT), and concomitant chemoradiotherapy CRT ratio did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05). The radiotherapy (RT) rate of the ex-group was significantly (p=0.024) lower than that of the living group (Table 3). The rate of SCC, adeno additional malignancy did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05). The large cell malignancy rate of the ex-group was significantly (p=0.015) lower than that of the living group (Table 3). There was no significant difference between the family history and smoking history ratio, smoking habit, diagnosis method, symptom distribution, neutrophil to lymphocyte ratio (NLR), C-reactive protein (CRP), and lactate dehydrogenase (LDH) values (p>0.05) of the ex and living groups (Table 3). Tumor central/peripheral ratio, tumor location, tumor SUV max value, tumor diameter, and metastasis area distribution did not differ significantly between the ex and surviving groups (p>0.05) (Table 4). The rate of extensive disease and metastasis of the ex-group was significantly higher (p=0.000,  p=0.000) than that of the living group (Table 4). The rates of pleural effusion, epidermal growth factor receptor (EGFR), anaplastic lymphoma kinase (ALK), reactive oxygen species (ROS), and CD 56  did not differ significantly (p>0.05) between the ex-group and the living group. The thyroid transcription factor 1 (TTF1) rate of the ex group was significantly (p=0.029) higher than that of the living group. The ratio of cytokeratin, chromogranin, and napkin did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05) (Table 4). The surgical rate of the ex-group was significantly (p=0.023) lower than that of the living group. Surgical technique distribution,  chemotherapy, and targeted therapy rates did not differ significantly between the ex and the living groups (p>0.05) (Table 4). In predicting the survival duration in the univariate model; no significant efficacy (p>0.05) de edad, sexo, quimioterapia secuencial, quimiorradioterapia (TRC) concomitante, neoplasia maligna adicional, antecedentes familiares, tabaquismo, método de diagnóstico, hemoptisis, tos, disnea, dolor en el pecho, NLR, PCR, distribución del tumor, tumor. ubicación, diámetro del tumor, SUV máximo del tumor, metástasis hepáticas, metástasis óseas, metástasis cerebrales, metástasis pleurales, metástasis pericárdicas, metástasis del bazo, metástasis abdominales, metástasis suprarrenales, derrame pleural, EGFR, ALK, ROS, TTF1, CD 56, cromogranina, servilleta Se observaron cirugía, técnica quirúrgica y terapia dirigida. En el modelo univariado, se observó que la RT secuencial, la fatiga, la LDH, el estadio, la metástasis, la metástasis pulmonar contralateral y la quimioterapia eran significativamente eficientes para predecir el tiempo de supervivencia (p=0.000, p{{6). }}.050, p=0.011, p=0.004, p=0.004, p=0.045, p=0.009 respectivamente ) (Tabla 5). Se observó una eficacia significativamente independiente de la RT secuencial, el estadio y la quimioterapia para predecir la duración de la supervivencia en el modelo multivariado (p=0.015, p=0.022, p=0.049) (Tabla 5).

Discusión

Los SCLC combinados constituyen del 10 % al 25 % de todos los casos de SCLC y se definen como una mezcla de SCLC puro y adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, células grandes o sarcomatoide (células fusiformes o gigantes), independientemente de la cantidad de NSCLC [4,8 ]. La edad media de los pacientes con C-SCLC, que es una variante histopatológica del SCLC, es 59-64 [9,10]. La edad media de nuestro grupo de pacientes fue de 59 años, lo que está en consonancia con esto.

Los pacientes con C-SCLC son predominantemente hombres, con tasas que oscilan entre el 43% y el 82,5% [11,12]. Del mismo modo, la tasa fue del 77,4% para nuestro grupo de pacientes. Los antecedentes de tabaquismo son obvios en la etiología del C-SCLC. En el análisis realizado por Luo et al., el historial de tabaquismo fue del 77,5%, tasa similar a la de nuestro análisis [10]. Los componentes del NSCLC en C-SCLC son principalmente carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma [13]. En nuestro estudio, sin embargo, el tipo predominante fue el componente de células escamosas. El SCLC y el carcinoma neuroendocrino de células grandes (LCNEC) incluyen componentes de otros tipos de cáncer de pulmón que a menudo se describen como SCLC combinado. Los carcinomas neuroendocrinos de células grandes (LCNEC) y los carcinomas de pulmón de células pequeñas (CPCP) son carcinomas neuroendocrinos de pulmón de alto grado con un comportamiento muy agresivo y mal pronóstico [14]. Sin embargo, en nuestro estudio, la tasa de malignidad de células grandes del grupo ex fue significativamente (p=0.015) menor que la del grupo vivo.

El diagnóstico del C-SCLC se realiza principalmente con pequeñas muestras obtenidas mediante biopsia broncoscópica, aspiración transtorácica con aguja fina y citología. La razón de las bajas tasas de casos puede deberse al pequeño tamaño de la muestra y al limitado material citológico. En su estudio, Fraire et al. [15] concluyeron que la tasa de diagnóstico de C-SCLC se ve afectada por el tamaño y la integridad de la muestra de biopsia y el número de secciones patológicas. Nuestro grupo de pacientes fue diagnosticado principalmente mediante biopsia broncoscópica. Los principales síntomas clínicos del C-SCLC son tos, disnea y hemoptisis [16]. En nuestro estudio, la disnea fue el síntoma más destacado. El C-SCLC suele tener una ubicación central (59,1%-86.4%). Luo y col. [5], encontraron los aspectos imagenológicos de la masa central en el 86.4% de los casos. En nuestro grupo de pacientes, la tasa de localización central fue del 71%.

Debido a la excelente concordancia entre el pronóstico del SCLC y el estadio TNM, la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón recomendó el uso del sistema de clasificación TNM para NSCLC y SCLC en la séptima edición del AJCC [17]. Al momento del ingreso, el 60-70% de los pacientes con C-SCLC se encuentran en la etapa extensa [18]. La tasa de enfermedad común fue del 64,5% en nuestro grupo de pacientes. En nuestro estudio, la tasa de enfermedad extensa y metástasis en el grupo ex fue significativamente mayor (p=0.000, p=0.000) que la del grupo ex. grupo vivo. Los factores de pronóstico para C-SCLC son la etapa primaria [15] y el tipo de componente que no es SCLC [13]. La PET-CT tiene una alta sensibilidad para la estadificación de SCLC [19]. Aunque el SCLC es sensible a la quimiorradioterapia, las tasas de supervivencia son extremadamente bajas debido a sus altas tasas de propagación. Cuando Luo et al. [5] resumieron los datos clínicos de 88 pacientes con CSCLC y encontraron que la mediana de SG de los pacientes en estadio III y IV fue de 10 meses y 7,8 meses, respectivamente. Asimismo, el 64,5% de nuestros pacientes se encontraban en el grupo de enfermedad extensa y el periodo medio de seguimiento fue de 10 meses.

Several studies have been conducted to measure the prognostic value of TTF-1 for patients with SCLC. Disease-free survival and overall survival were found to be poor for patients with SCLC TTF-1 expression. The study by Yan et al. showed that TTF-1 predicted lower survival in SCLC, which strengthened the prognostic value of TTF-1 [20]. In our study, this result was similar to the literature. The TTF1 rate in the ex-group was significantly (p=0.029) higher than that of the living group. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations are found in NSCLC. Such mutations are rarer in SCLC. Combined SCLC/adenocarcinoma may include EGFR mutations in patients with a slight smoking history. In some studies, EGFR mutations were found to be 15% in C-SCLC [21]. In our study, a positivity rate was found in 2 patients (7.6%) out of 26 patients whose EGFR was analyzed. Pleural effusion rate, EGFR rate, ALK rate, ROS rate, and CD 56 rate did not differ significantly (p>0.05) entre el grupo ex y el grupo vivo en nuestro estudio.

Aunque el C-SCLC es muy sensible a la quimioterapia y la radioterapia, recae muy rápidamente y se vuelve resistente al tratamiento en 1-2 años. El C-SCLC se trata según las directrices del SCLC con una terapia multimodal de uso común (cirugía, radioterapia y quimioterapia). Los pacientes en la etapa limitada generalmente reciben tratamiento con modalidades de tratamiento combinadas, mientras que en la etapa extensa se usa quimioterapia. Se prefieren los regímenes basados ​​en platino debido a su larga supervivencia y altas tasas de respuesta. Mientras que el componente SCLC del C-SCLC responde bien a la quimioterapia, el componente NSCLC aumenta. Por este motivo, se considera que el CSCLC es resistente a la quimioterapia [22]. Los estudios han demostrado que el tratamiento quirúrgico, especialmente la lobectomía, da como resultado un control local y la tasa de supervivencia es mayor para estos pacientes [23,24]. En línea con esto, la tasa quirúrgica en el grupo ex fue significativamente (p=0.023) menor que la del grupo sobreviviente en nuestro estudio.

El lactato está regulado positivamente por la LDH en las células tumorales. Se sabe que un nivel alto de LDH es un factor de mal pronóstico en el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Los niveles elevados de LDH pueden estar asociados con la masa y la cantidad del tumor. Para nuestros pacientes, los niveles de LDH fueron altos en el grupo ex y proporcionaron un mal pronóstico. Estos resultados son consistentes con informes anteriores [25].

En nuestro estudio, se observó una eficacia significativa de la RT secuencial, fatiga, LDH, estadio, metástasis, metástasis pulmonar contralateral y quimioterapia para predecir el tiempo de supervivencia en un modelo univariado (p=0.000, p{ {2}}.050, p=0.011, p=0.004, p=0.004, p=0.045, p=0. 009, respectivamente). En nuestro estudio, se observó una eficacia significativa e independiente de la RT secuencial, el estadio y la quimioterapia para predecir la duración de la supervivencia en un modelo multivariado (p=0.015, p=0.022, p{{19} }.049).

La histología combinada de SCLC es poco común y representa del 10% al 25% de todos los casos de SCLC. C-SCLC es un tipo de carcinoma mixto que ha recibido poca atención en la investigación. Es fundamental determinar qué tipo de histología mixta tiene porque puede alterar sus posibilidades de supervivencia.

El cáncer de pulmón de células pequeñas se trata de manera similar al cáncer de pulmón de células pequeñas de tipo mixto en términos de diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Los niveles elevados de TTF1 y LDH, como indica nuestro estudio, son marcadores de mal pronóstico, al igual que el estadio avanzado y la existencia de metástasis. La supervivencia depende en gran medida del estadio de la enfermedad, la radiación y la quimioterapia. Para comprender mejor el comportamiento clínico y el pronóstico, se requiere investigación multicéntrica.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones, incluido un diseño unicéntrico, análisis retrospectivo y un tamaño de muestra pequeño. Sin embargo, estas observaciones deberían desarrollarse en estudios a mayor escala.

En el futuro, esperamos que los nuevos medicamentos quimioterapéuticos y los agentes dirigidos tengan un impacto en las tasas de respuesta y la supervivencia en este grupo de pacientes.

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