Factores comunes de la enfermedad de Alzheimer y la artritis reumatoide: mecanismo patogénico y tratamiento, parte 1
Jul 08, 2024
Abstracto:
La acumulación de placas amiloides, o fragmentos de proteínas mal plegados, conduce al desarrollo de una afección conocida como amiloidosis, que se reconoce clínicamente como una enfermedad sistémica.
Las placas amiloides son un fenómeno patológico común en los ancianos. Se manifiestan como un depósito anormal de amiloide en el tejido cerebral, que puede afectar gravemente a la memoria y la capacidad cognitiva de las personas mayores. Sin embargo, debemos mantener una actitud positiva porque hay muchas formas de aliviar y reducir el impacto de las placas amiloides en la memoria.
En primer lugar, el ejercicio moderado es un método eficaz. Los estudios han demostrado que el ejercicio aeróbico moderado puede mejorar la memoria y la capacidad cognitiva. Para las personas mayores, se puede optar por ejercicios de baja intensidad como caminar, saltar la cuerda, nadar, etc., de tres a cinco veces por semana, más de 30 minutos cada vez.
En segundo lugar, mantener actividades sociales también es un método eficaz. Las personas mayores suelen sufrir de soledad y depresión, lo que puede provocar mucho estrés y ansiedad, acelerando así el crecimiento de las placas amiloides. Hablar con amigos, participar en actividades comunitarias y ser voluntario son actividades sociales muy buenas que pueden mejorar la calidad de vida y la salud física y mental de las personas mayores.
Además, una dieta razonable también es muy útil para aliviar el impacto de las placas amiloides. Elija la mayor variedad posible de alimentos nutritivos, como frutas, verduras, nueces y pescado. Al mismo tiempo, evite el consumo excesivo de grasas y azúcares, porque estos alimentos acelerarán la formación de placas amiloides.
En conclusión, la relación entre las placas amiloides y la pérdida de memoria en las personas mayores existe, pero debemos mantener una actitud positiva y tomar medidas para mitigar su impacto. Mediante ejercicio moderado, actividades sociales y una dieta razonable, las personas mayores pueden mantener un cuerpo y una mente sanos y una buena calidad de vida. Esto muestra que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche es un material medicinal tradicional chino con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de diversas maneras.
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La amiloidosis juega un papel especial en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson y la artritis reumatoide (AR).
La aparición de amiloidosis se correlaciona con el proceso de envejecimiento del organismo, y dado que hoy en día la vejez está determinada por la comodidad de funcionamiento y la eliminación de los síntomas desagradables de la enfermedad en los ancianos, la exposición a este tema está justificada.
En la enfermedad de Alzheimer, las placas amiloides afectan negativamente la transmisión glutaminérgica y colinérgica y la pérdida de proteína simpática, mientras que en la AR, los amiloides estimulados por la actividad del sistema inmunológico afectan la degradación del enlace osteoarticular.
La siguiente monografía llama la atención sobre la sobrereactividad del sistema inmunológico en la EA y la AR, describe la funcionalidad de la barrera hematoencefálica como medio intermediario entre la AR y la EA, e indica la dirección de la investigación hasta la fecha, centrándose en determinar la relación y la relación causa-efecto entre estos trastornos.
El artículo presenta posibles direcciones para el tratamiento de la amiloidosis, con especial énfasis en terapias innovadoras.
Palabras clave: enfermedad de Alzheimer; artritis reumatoide; amiloide; sistema inmunitario.
1. Placas de amiloide, estructura, importancia, factores que predisponen a su aparición
La amiloidosis es una enfermedad asociada con la acumulación extracelular de fragmentos de proteínas mal plegados [1]. Las proteínas amiloides se caracterizan como "proteínas camaleónicas" debido a su característica capacidad de adoptar varias conformaciones [2].
Cabe señalar que las proteínas alamiloides no están ramificadas y tienen un diámetro de 70 a 120 Å [3]. Los primeros estudios sobre fibrillas de amiloide aisladas se centraron en el conocimiento de su estructura. Los estudios de difracción de rayos X han demostrado que las proteínas similares a los amiloides tienen una estructura cruzada [4,5]. Estudios posteriores que utilizaron análisis de RMN confirmaron aún más esta hipótesis [6].
Debido a la presencia ubicua de proteínas en las células del cuerpo, la amiloidosis se considera clínicamente una enfermedad sistémica [7]. Por ejemplo, la acumulación de amiloide juega un papel especial en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson o la amiloidosis por transtiretina [8 ]. El plegamiento anormal de proteínas, característico de la amiloidosis, afecta con mayor frecuencia a la proteína transtiretina (TRT) y a la cadena ligera de inmunoglobulina [9].
En la amiloidosis, una proteína adquiere una estructura anormal mediante diversos mecanismos. Una de ellas es que la proteína tiene una tendencia naturalmente intrínseca a adoptar estructuras apatológicas que se hacen visibles con la edad. La situación actual se produce en la amiloidosis senilesistémica [10].
Un mecanismo separado es que la sustitución resulta en la sustitución de un solo aminoácido por otro, lo que predispone a la aparición de amiloidosis hereditaria [11]. El último mecanismo se refiere a la remodelación proteolítica de la proteína precursora [12].
El amiloide es una estructura que se presenta en forma de depósitos insolubles y patológicos. El componente más común de los depósitos es la glicoproteína SAP (amiloide P sérico), perteneciente a la familia de las pentraxinas, que después del marcaje radiactivo se convierte en una herramienta de diagnóstico para obtener imágenes de la presencia. de proteínas patológicas [13].
La glicoproteína SAP está protegida contra la proteólisis, y esta propiedad asegura su resistencia a la degradación [14]. Los proteoglicanos también son un componente del amiloide que exhibe una cinética de deposición celular similar a la de las proteínas fibrilares. Además, se encuentran cerca de estructuras específicas de la matriz extracelular como el perlecano, la laminina, la entactina y el colágeno IV [15].
La acumulación de amiloide depende de varios factores. La alta concentración de proteínas locales, el bajo pH en la célula y la presencia de semillas filamentosas predisponen a la acumulación de depósitos patológicos.
La presencia de receptores específicos en la superficie celular influye además en el depósito de amiloide. Los receptores RAGE son tales receptores: el receptor para productos finales de glicación avanzada, que es el receptor para A- [16].
El trabajo de investigación actual tiene como objetivo mostrar cómo el amiloide contribuye al daño tisular y la disfunción de los órganos. La teoría más común explora que la presencia de conglomerados amiloides altera el funcionamiento adecuado de las estructuras circundantes. La presión ejercida por el amiloide se convierte en una causa directa de degeneración de los tejidos y órganos cercanos al amiloide.
Cabe mencionar que la acumulación de proteínas con una estructura anormal conduce a la alteración de la homeostasis del organismo [17]. El proceso de inicio de la formación de amiloide está relacionado con el reloj biológico humano (especialmente con la vejez), mutaciones genéticas, modificaciones después de la síntesis de proteínas, o resulta de una mayor concentración de precursor amiloidogénico [18].
Muchos trabajos científicos enfatizan la búsqueda de vínculos entre el proceso de envejecimiento del cuerpo y la aparición de amiloidosis. Se sabe que el riesgo de desarrollar amiloidosis aumenta con la edad.
El envejecimiento del organismo predispone a la aparición de amiloide en tejidos y órganos y también es una señal para el depósito de proteínas con estructura patológica [19]. La dependencia anterior está relacionada con la importancia del proceso protostático, que fluctúa con la edad.
La principal importancia de este proceso radica en mantener la concentración adecuada de proteínas en las células, su estructura espacial y su localización subcelular [20]. Cabe señalar que el envejecimiento del organismo inicia el depósito de proteínas precursoras de amiloide como el amiloide (A), tau o -sinucleína, cuya presencia se asocia con la patología de la enfermedad de Alzheimer o Parkinson [21].
Además, hay que mencionar que para el proceso de fibrilación es necesario tener un potencial amiloidogénico suficiente de la proteína y el logro de una concentración local crítica por parte del precursor proteico.
El proceso de iniciación puede verse favorecido por los factores mencionados anteriormente y las interacciones de la proteína con matrices extracelulares [22].
Las proteínas patológicas depositadas con mayor frecuencia son la transtiretina (TRT), el polipéptido isletamiloide (IAPP), el factor natriurético auricular (ANF), la apolipoproteína AI (ApoAI) y la recientemente descubierta sustancia similar a la fibulina que contiene el factor de crecimiento epidérmico: la proteína de matriz extracelular 1 (EFEMP1). ) en las personas de la matriz extracelular1 (EFEMP1), APrP (proteína priónica, tipo salvaje), ACal ((Pro)calcitonina), ASem1, Semenogelina 1 y Huntingtina [23,24].
Los autores renunciaron a una discusión detallada de todas las proteínas patológicas. Sin embargo, cabe señalar que la EA y la AR discutidas en el trabajo son enfermedades con patología amiloide, lo que requirió una introducción a este tema.
Además, muchos trabajos científicos previos sobre amiloidosis se han centrado principalmente en la patología de la enfermedad de Alzheimer por amiloidina [25]. Sin embargo, en el campo de investigaciones recientes, se ha observado que la amiloidosis es un trastorno que afecta a muchos tejidos y órganos.
En estos estudios, se ha informado la existencia de relaciones causa-efecto entre la acumulación de amiloide y la aparición de enfermedades metabólicas, enfermedades cardiovasculares y trastornos del sistema esquelético [26] (Tabla 1).
El principal determinante de la investigación sobre amiloide es la necesidad de determinar la relación entre el proceso de envejecimiento del cuerpo y la predisposición ala acumulación de proteínas patológicas.
Se justifica explorar temas similares, ya que la esperanza de vida es más larga y hoy en día la vejez está determinada por la comodidad de funcionamiento o la eliminación de los síntomas desagradables de las enfermedades que acompañan a las personas mayores [27].
La acumulación de amiloide tiene lugar en todo el cuerpo: en el sistema nervioso central y periférico y en muchos órganos: el corazón, los riñones y el sistema óseo y articular [29].
La literatura describe muchos tipos de amiloidosis sistémica, cuatro de los cuales se observan con mayor frecuencia: AL (amiloidosis de cadena ligera de inmunoglobulina), AA (también conocida como amiloidosis secundaria), ATTR (amiloidosis por transtiretina) y A 2M (amiloidosis beta-2 microglobulina). ) [30]. Estas amiloidosis se describen en la Tabla 2.
2. Placas amiloides en EA y AR
La EA es un trastorno del sistema nervioso y, según las estimaciones del Informe Mundial sobre la Enfermedad de Alzheimer, en 2050 su incidencia mundial superará los 152 millones de personas [35]. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa [36].
Según la clasificación CIE10, se define como un trastorno progresivo caracterizado por la degradación de las células nerviosas [37]. La pérdida de neuronas en las regiones de memoria del cerebro provoca cambios similares a los de la demencia.
La neurodegeneración se correlaciona con el deterioro de las funciones cognitivas, que, con la progresión de la enfermedad, limita significativamente el funcionamiento eficiente de los pacientes. Además, los cambios en los niveles superiores del sistema nervioso central (SNC) provocan cambios en el comportamiento del paciente o la aparición de trastornos psiquiátricos [38].
En términos de neurofisiología, la enfermedad de Alzheimer se asocia con la aparición de dos estructuras patológicas en las estructuras del tejido cerebral: las placas amiloides extracelulares y los ovillos neurofibrilares (NFT) intracelulares.
La aparición de las estructuras anteriores contribuye a la aparición de atrofia de las células nerviosas [39,40]. El proceso de formación del péptido A, que es un marcador de enfermedad, está relacionado con la escisión enzimática de la proteína precursora de amiloide (APP) [41].
La aplicación se alterna de dos maneras, con dos rutas de corte diferentes. En la vía no amiloidogénica, la APP es escindida por la - y -secretasa para formar el péptido A 17-40/42 o el péptido A 1-16. Por otro lado, en el caso de la vía amiloidogénica, la APP se escinde secuencialmente mediante secretasas y, lo que lleva a la formación del péptido A de longitud completa (principalmente A 1-14/42) [42].
Aunque A 1-40 está presente en cantidades mucho mayores en el cerebro, A 1-42 es una forma menos soluble y es más propensa a acumularse. El proceso de acumulación conduce a la formación de conglomerados, que en la literatura se denominan oligómeros.
Las estructuras anteriores se reorganizan en protofibrillas y filamentos, y se organizan en placas amiloides [43]. Una hipótesis es que los precursores de fibrillas solubles adoptan una conformación cuaternaria específica que exhibe una citotoxicidad significativa que se desconoce en gran medida en la actualidad. La estimulación de los mecanismos del estrés oxidativo dicta la toxicidad celular y además supone la activación de vías apoptóticas celulares.
Además, la hipótesis antes mencionada indica que los depósitos de amiloide fibrilares maduros son estructuras de reservorio inactivo en equilibrio con síndromes menos tóxicos [44]. La presencia de placas patológicas afecta a los sistemas de neurotransmisores, especialmente al sistema glutamatérgico.
En este sistema, el principal neurotransmisor es el glutamato, que juega un papel clave en el proceso de creación de engramas de memoria. La actividad del glutamato se reduce a su mediación en los procesos de aprendizaje y memoria.
La actividad del glutamato está relacionada con el segundo tipo de mensajero, los iones de calcio (Ca2+), que ayudan a crear el entorno químico necesario para la recopilación de información [45]. En condiciones patológicas, el exceso de glutamato provoca una entrada intracelular excesiva de iones de calcio, lo que a su vez conduce a una sobrecarga de calcio. En un entorno de presencia excesiva de calcio, las células nerviosas mueren [46].
En la enfermedad de Alzheimer, las placas A provocan la acumulación extracelular de glutamato y el depósito intracelular de iones de calcio. Los oligómeros no fibrilares, que probablemente estén presentes en concentraciones más altas cerca de las placas amiloides, también pueden alterar la homeostasis del calcio [47,48]. Por lo tanto, vale la pena señalar que las placas A aumentan la susceptibilidad de las neuronas a la excitotoxicidad y la pérdida de proteína sináptica [49].
En la enfermedad de Alzheimer también se observa una disfunción de la transmisión colinérgica en el prosencéfalo. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, se ha detectado una disminución de la presencia presináptica de marcadores colinérgicos en áreas de la corteza cerebral y se ha demostrado que el núcleo basal de Meynert (NBM) ubicado en el prosencéfalo basal sufre neurodegeneración a medida que avanza la enfermedad [50,51]. ].
La pérdida de neuronas en el prosencéfalo y el sistema límbico conduce a cambios disfuncionales en los receptores nicotínicos con una disminución de su densidad en la corteza cerebral e influye en la actividad de los receptores muscarínicos en la corteza cerebral [52,53].
Las neuronas colinérgicas del prosencéfalo son las células con mayor potencial neurodegenerativo y también las estructuras más susceptibles a la formación de ovillos neurofibrilares [54].
El empobrecimiento de la transmisión colinérgica es causado por la presencia de amiloide, y esta relación se correlaciona con el efecto negativo de las placas seniles sobre la colina acetiltransferasa, que participa en la síntesis de acetilcolina [55]. Los estudios en modelos animales han demostrado que la pérdida colinérgica da como resultado una mayor acumulación de proteína A y tau [56].
Sobre la base de otros estudios, se determina que las alteraciones de la transmisión colinérgica en el cerebro de ratas inducen mecanismos proinflamatorios e influyen en la aparición de trastornos cognitivos [57].
La acetilcolina, al ser un neurotransmisor del sistema colinérgico, afecta además la funcionalidad de la barrera hematoencefálica. Se ha argumentado que la pérdida de la transmisión colinérgica contribuye potencialmente a anomalías en la difusión y el transporte de metabolitos entre el líquido intersticial y el líquido cefalorraquídeo. La alteración del intercambio de sustancias a través de la barrera hematoencefálica altera la eliminación de A del cerebro [58].
También se ha demostrado que la transmisión colinérgica defectuosa afecta la continuidad de la barrera hematoencefálica y, por tanto, altera el aclaramiento perivascular de A [59]. Cabe señalar que la acumulación de beta amiloide comienza en otras partes del cerebro.
Basado en la investigación de Palmqvist et al. [60], se sabe que la acumulación de fibrillas A comienza en ciertas regiones del cerebro antes de que puedan encontrarse en toda la neocorteza y antes de que esté presente la neurodegeneración. Los investigadores describieron que las primeras etapas del depósito de amiloide tienen lugar en la corteza precuneus, la corteza cingulada posterior y la corteza orbitofrontal.
Al examinar sujetos con signos incluso más tempranos de acumulación de A (LCR (líquido cefalorraquídeo)-/PET (tomografía por emisión de positrones)-sujetos que se convirtieron a LCR+/PET- en 2 años), se observó nuevamente una tasa de acumulación de fibrilacuación de A significativamente aumentada en la región orbitofrontal medial. y corteza cingulada posterior en comparación con sujetos estables con LCR-/PET- [60].
Braak [61] describió la progresión de la patología tau desde el locus coeruleus a través de la región transentorrinal hasta las áreas corticales. Estos datos sugieren que la tauopatía asociada con la enfermedad de Alzheimer esporádica puede comenzar antes de lo que se pensaba anteriormente y posiblemente en la parte inferior del tronco encefálico en lugar de en la región transentorrinal [61].
En los últimos años han adquirido gran valor los trabajos científicos que examinan la influencia de los procesos periféricos en el mecanismo patogénico de las enfermedades del sistema nervioso. En la EA, se refiere a la influencia del sistema inmunológico en la aparición del trastorno, que es la base inflamatoria de la enfermedad. Así, según la literatura, los mecanismos inmunológicos son responsables de la aparición de trastornos similares a la demencia [62].
La reacción inflamatoria dentro del sistema nervioso central está mediada por células microgliales. La microglía activada produce citocinas proinflamatorias como TNF- (factor de necrosis tumoral), IL-1 (interleucina-1), IL-6 (interleucina-6) y quimiocinas. .
Los mediadores de la reacción inflamatoria mencionados anteriormente inician el proceso de inflamación crónica dentro del sistema nervioso, lo que lleva a la muerte de las neuronas y a la intensificación de los cambios neurodegenerativos [63-65]. La relación de A con la teoría inflamatoria se justifica porque las placas seniles intensifican la producción de radicales libres e inician la cascada de procesos inflamatorios [66].
Esto se debe a la presencia de microglia cerca de placas seniles y neuronas que contienen ovillos neurofibrilares que, cuando se movilizan, constituyen una línea de defensa inmunológica [67,68]. La microglía movilizada puede mostrar un fenotipo doble según el entorno.
La función protectora de la microglía se vuelve evidente cuando se eliminan las fibras A o los desechos neuronales o cuando participa en la remodelación sináptica y la liberación de factores de crecimiento. Por el contrario, el fenotipo neurotóxico estimula la actividad de citocinas como TNF- e IL-1 (interleucina 1). Estos mediadores del sistema inmunológico causan daño tisular y progresión de la enfermedad [69].
La acumulación de A comienza en la fase preclínica de la EA y conduce a la progresión de cambios degenerativos en diez años. En la fase prodrómica de la enfermedad, la actividad amiloide muestra un potencial de estabilización.
En este momento, el deterioro cognitivo leve (DCL) se hace evidente [70]. En la fase prodrómica de la enfermedad, se produce una hiperfosforilación de la proteína tau junto con su agregación en ovillos neurofibrilares.
Esta respuesta contribuye a la disfunción neuronal directa y contribuye a la progresión de la demencia y la demencia progresiva [71]. La AR se define como una enfermedad degenerativa del sistema esquelético.
El trastorno se caracteriza por la presencia de una reacción inflamatoria sistémica que afecta el cartílago y los huesos articulares [72]. Normalmente, el proceso de la enfermedad involucra células inmunes que entran en cascada para involucrar a células y mediadores posteriores. La participación del sistema inmunológico se asocia con la activación de las células apropiadas, lo que resulta en la liberación de metaloproteinasas de matriz (MMP) y citocinas inflamatorias [73].
En última instancia, los procesos en curso dan como resultado la aparición de una inflamación dolorosa de las articulaciones y un deterioro de sus funciones [74]. Los factores que predisponen a la AR no se explican claramente. Se ha sugerido que la enfermedad está relacionada con factores genéticos y exógenos.
Las primeras células implicadas en la patogénesis de la AR son los linfocitos CD4+. Estas células reconocen antígenos en el tejido sinovial y estimulan monocitos, macrófagos y fibroblastos sinoviales.
Las células antes mencionadas secretan metaloproteinasas que intervienen en la erosión del cartílago y del hueso. Además de su actividad degradativa, estas células inmunitarias participan en la producción de interleucina (IL)-1, IL-6 y TNF-, que son responsables de la respuesta inflamatoria clave en la AR. Todo el proceso en cascada conduce finalmente a una sinovitis, que se engrosa y agranda [75].
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