Estudio clínico comparativo para la eficacia y seguridad de dos rellenos diferentes a base de ácido hialurónico con tecnología Tri-Hyal versus Vycross: un ensayo clínico aleatorizado prospectivo a largo plazo, parte 2

3.4|Remanencia y beneficios estéticos confirmados por la Escala de Mejora Estética Global (GAIS)

Los índices de satisfacción del investigador y del sujeto se evaluaron mediante la puntuación de la Escala de mejora estética global (GAIS) de siete niveles (de más 3 para una mejoría muy grande a -3 para una peoría). La impresión general de los investigadores expertos (iGAIS) se correlacionó con la puntuación de los propios sujetos (sGAIS) para cada área tratada y en cada momento. Como se muestra en la Figura 6, las curvas de evolución de ART FILLER® Volume y Juvéderm® Voluma se superponen y confirman la eficacia similar de los rellenos en la restauración del volumen. Además, la evaluación GAIS realizada por los investigadores (paneles izquierdos de la Figura 6) coincidió con la puntuación registrada por los sujetos (paneles derechos de la Figura 6). Curiosamente, aunque no se observaron diferencias entre los 2 rellenos para la parte media del rostro, la línea de la mandíbula y la sien; la proporción de sujetos que sintieron una mejora estética en D540 fue mayor que la proporción de investigadores (Tabla 1). Estos datos respaldan que la opinión del investigador sobre GAIS era confiable.

El glucósido de cistanche también puede aumentar la actividad de SOD en los tejidos del corazón y el hígado, y reducir significativamente el contenido de lipofuscina y MDA en cada tejido, eliminando de manera efectiva varios radicales de oxígeno reactivos (OH-, H₂O₂, etc.) y protegiendo contra el daño causado en el ADN. por radicales OH. Los glucósidos de feniletanoide de Cistanche tienen una fuerte capacidad de eliminación de radicales libres, una mayor capacidad reductora que la vitamina C, mejoran la actividad de SOD en la suspensión de esperma, reducen el contenido de MDA y tienen un cierto efecto protector sobre la función de la membrana del esperma. Los polisacáridos de cistanche pueden mejorar la actividad de SOD y GSH-Px en eritrocitos y tejidos pulmonares de ratones experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactosa, así como reducir el contenido de MDA y colágeno en pulmón y plasma, y ​​aumentar el contenido de elastina, han un buen efecto de eliminación de DPPH, prolonga el tiempo de hipoxia en ratones senescentes, mejora la actividad de SOD en suero y retrasa la degeneración fisiológica del pulmón en ratones experimentalmente senescentes Con degeneración morfológica celular, los experimentos han demostrado que Cistanche tiene una buena capacidad antioxidante y tiene el potencial de ser un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades del envejecimiento de la piel. Al mismo tiempo, el echinacósido en Cistanche tiene una capacidad significativa para eliminar los radicales libres DPPH y tiene la capacidad de eliminar las especies reactivas de oxígeno y prevenir la degradación del colágeno inducida por los radicales libres, y también tiene un buen efecto de reparación en el daño del anión de radicales libres de timina.

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3.5|Evaluación de las características de la piel por ultrasonido de alta frecuencia

Para caracterizar aún más los efectos morfológicos a largo plazo de las inyecciones de relleno, se evaluaron la densidad y el grosor dérmicos en cada visita para un número seleccionado de sujetos por zona (Figura 7). Para el área de la cara media (Figura 8A), los datos disponibles no mostraron un efecto significativo en el grosor de la piel para ambos rellenos. Sin embargo, se observó un aumento significativo en la densidad de la piel solo con el volumen ART FILLER® en D90 y D180. Para la línea de la mandíbula (Figura 8B), no se midió ningún efecto significativo sobre el grosor de la piel para ambos rellenos, pero ambos productos indujeron un aumento significativo en la densidad de la piel que se observó hasta D540. Curiosamente, este aumento en la densidad de la piel fue más relevante con ART FILLER® Volume que con el producto de referencia. Para el área de la sien (Figura 8C), solo se observó una tendencia a aumentar la densidad de la piel para ambos rellenos. De manera similar, se midió una tendencia a aumentar la densidad de la piel del mentón para cada punto de tiempo y fue significativa solo para D90 (Figura 8D).

3.6|Análisis de los efectos secundarios inducidos por los rellenos

La mayoría de las reacciones notificadas fueron dolor leve durante la inyección, eritema justo después de la inyección o irregularidades a la palpación (Tabla 2). Todos los eventos detectados fueron esperados y vistos de forma rutinaria con rellenos basados ​​en HA. La mayoría de estos eventos desaparecieron en D21 y no se informaron eventos adversos graves durante el estudio para ambos rellenos. Sin embargo, existe una diferencia importante pero no estadísticamente significativa en la tolerabilidad de los dos productos a favor de ART FILLER® Volume. Como se muestra en la Tabla 2, el número total de eventos adversos tendió a ser un 30 % mayor para el producto de referencia en comparación con ART FILLER® Volume.

3.7|Caracterización ex vivo de la inflamación de la piel inducida por rellenos

Para comprender las diferencias entre los efectos secundarios leves y moderados observados durante la fase clínica, analizamos la posible inflamación inducida por los rellenos en explantes de piel humana. Mediante la técnica de microdiálisis cutánea, medimos los niveles de Interleucina 8 (IL-8), factor de necrosis tumoral-alfa (TNF- ) e histamina tras la inyección de solución salina, ART FILLER® Volumen o la producto de referencia. Se ha demostrado que la inyección de rellenos, como el ácido hialurónico, induce estrés mecánico local inducido por la aguja, pero también por la deformación del tejido debido al aumento de volumen.17 Este estrés mecánico se traduce por modificaciones bioquímicas, metabólicas y del perfil secretor de las células circundantes. .17 Aquí, encontramos que la inyección del elemento de referencia indujo una liberación rápida de IL-8 que permaneció significativa hasta 12 h después de la inyección y desapareció después de 24 h (Figura 9A, B). Este aumento de secreción de IL-8 no se observó ni en el control ni para ART FILLER® Volume. De manera similar, la secreción de histamina aumentó rápidamente mediante la inyección de ambos productos (Figura 9E, F). Sin embargo, esta secreción fue significativamente mayor con el artículo de referencia a las 1 y 6 h después de la inyección en comparación con ART FILLER® Volume. Finalmente, ninguno de los rellenos probados indujo un efecto sobre la liberación de TNF (Figura 9C, D).

4|DISCUSIÓN

Este estudio aportó pruebas de la no inferioridad de ART FILLER® Volume frente a la referencia Juvéderm® Voluma con respecto a la restauración de volumen para la parte media del rostro, la mandíbula y la sien. Además, se observó un resultado satisfactorio para toda la zona estudiada (incluyendo el mentón) inyectada con ART FILLER® Volume. Tres semanas después de la inyección, se observó una mejora significativa del mentón en el 80 % de los sujetos, el 90 % en la línea de la mandíbula, el 93 % en la parte media del rostro y el 100 % en la sien. La evolución positiva aún se observó 18 meses después de la inyección (55 % para la parte media del rostro, 53 % para la línea de la mandíbula, 62 % para la sien y 73 % para la barbilla), y no se observaron diferencias significativas entre los productos. Curiosamente, estos resultados se obtuvieron sin ninguna inyección de retoque durante todo el estudio.

Las tasas de éxito después de la inyección observadas en este estudio fueron similares a las reportadas previamente.18,19 Sin embargo, notamos una disminución más rápida en la tasa de éxito para el tercio medio del rostro en comparación con estudios previos que usaron el mismo producto de referencia Juvéderm Voluma (76 por ciento de éxito). tasa a los 6 meses versus 86 por ciento en Baumann, L. et al. y Jones, D. et al.18,20 estudios y 96 por ciento en Jung, JM et al.19 estudios, luego 55 por ciento después de 18 meses versus 72 por ciento en Baumann, L. et al.18). De manera similar, la satisfacción de los sujetos fue ligeramente superior en otros artículos publicados (el 71 % de los sujetos se calificaron a sí mismos como mejorados en la escala GAIS después de 6 meses frente al 97 % publicado por Baumann, L. et al. y Jones, D. et al.18,20 estudios, y el 50 por ciento después de 18 meses frente al 71 por ciento publicado por Baumann, L. et al.18). Estas diferencias en la eficacia a largo plazo pueden estar relacionadas con el volumen inyectado de relleno y la posibilidad de inyecciones de retoque durante los estudios. Aquí, se inyectó un máximo de 1,2 ml en la parte media de la cara, mientras que en Baumann, L. et al.18 6 se inyectó un promedio de 6,6 ml.18 6.65 ml en Jones, D. et al.20, y 6,68 ml en Few, J., et al.21 estudios.

Se ha demostrado que un aumento en la densidad y/o grosor de la dermis se asocia con una mejora en la calidad de la piel y el alisado de las depresiones dérmicas.22,23 La capacidad de la piel para reflejar las señales ecogénicas del ultrasonido proviene principalmente de la red dérmica de colágeno y fibras de elastina La evaluación de estos parámetros por ultrasonido de alta frecuencia reveló que la restauración del volumen observada se debió principalmente a un aumento en la densidad de la dermis. Curiosamente, el grosor de la dermis no ha aumentado en ninguna de las áreas evaluadas a pesar de una restauración significativa del volumen. Nuestra hipótesis es que la ausencia de modificación en el grosor de la piel se debió a las inyecciones profundas de los rellenos. De hecho, estas inyecciones estaban lejos de la capa de la dermis y, por lo tanto, las restauraciones de volumen observadas podrían resultar de las interacciones de los rellenos con la capa de grasa de la hipodermis. Recientemente, un artículo publicado por Nadra et al.24 apoya esta hipótesis de que el ciclo de vida de los adipocitos humanos está influenciado por HA altamente entrecruzado. Los autores han demostrado que además de sus propiedades de relleno, los rellenos a base de HA son excelentes portadores de células adipocitarias para reconstruir y mantener las dimensiones de la pérdida de volumen.24 Sin embargo, dado que la ecogenicidad de la hipodermis es muy baja, nuestro método seleccionado de La investigación no nos permitió medir estos efectos en la capa de grasa subcutánea. Además, las evaluaciones siguieron siendo exploratorias y se realizaron solo en un pequeño panel de sujetos. Aún así, las observaciones sugirieron que la inyección de ART FILLER® Volume o el producto de referencia tendía a aumentar la densidad de la piel (cualquiera que sea el área estudiada) y que este efecto persiste en el tiempo. La posible razón del mayor efecto de ART FILLER® Volume puede deberse a la tecnología Tri-Hyal, que proporciona una buena viscosidad a ART FILLER® Volume gracias al HA libre dentro de la composición.

El ácido hialurónico es el relleno de tejidos blandos más utilizado para el tratamiento voluminizador facial debido a sus resultados favorables y perfil de seguridad. En este estudio, las inyecciones fueron bien toleradas y causaron algunos efectos secundarios esperados, como eritema, hematoma o dolor espontáneo. La intensidad de estas reacciones varió de leve a moderada, comenzando poco después de la aplicación y desapareciendo rápidamente en unos pocos días. Los efectos secundarios informados fueron los que normalmente se esperaban después de la inyección de relleno de HA.25,26 Como sugirió anteriormente Michaels P, algunos episodios inflamatorios raros debidos a respuestas alérgicas podrían explicar tales reacciones agudas.27 Además, el estrés mecánico también se ha descrito como el aumento en la presión ocasionada por la inyección que hace que el relleno fluya naturalmente hacia áreas que se deforman fácilmente como la hipodermis, lo que lleva a una modificación local del perfil bioquímico, metabólico y secretor de las células circundantes. En este estudio, observamos una ligera diferencia en el nivel de seguridad de los dos productos a favor de ART FILLER® Volume (31 por ciento más de eventos con el producto de referencia). Esta hipótesis se exploró utilizando explantes de piel humana ex vivo. Se observó un mayor potencial del producto de referencia, Juvéderm® Voluma, para promover la secreción de IL-8 (una citoquina secretada por las células epiteliales) e histamina (un factor secretado por los macrófagos). Estos datos sugirieron una mejor tolerabilidad y seguridad de ART FILLER® Volume con respecto a la inducción de inflamación aguda en comparación con Juvéderm® Voluma, lo que podría explicar los resultados clínicos de seguridad. Sin embargo, muchas variables pueden influir en la inflamación, incluidas las propiedades del relleno, la técnica de aplicación, el lugar de la inyección y la sensibilidad individual. Incluso si los 2 rellenos se compararon mediante inyecciones contralaterales y con procedimientos de tratamiento similares, se necesita más exploración para concluir la superioridad de ART FILLER® Volume sobre Juvéderm® Voluma en la inflamación aguda. Más recientemente, se ha demostrado un efecto directo de la vacunación o infección de COVID en las reacciones inflamatorias posteriores a la inyección de rellenos de HA. 28

5|CONCLUSIÓN

En conclusión, este estudio validó la eficacia y seguridad del relleno inyectable a base de ácido hialurónico, basado en la tecnología Tri-Hyal frente a la tecnología Vycross con una eficacia sostenida durante al menos 18 meses para la zona media del rostro, las sienes, la mandíbula y el mentón. Los métodos de evaluación utilizados en este estudio confirmaron su no inferioridad con respecto al comparador con marcado CE para todas las áreas inyectadas, excepto para el mentón, donde las evaluaciones no fueron comparativas. En conjunto, la metodología y las observaciones brindaron un enfoque confiable para la evaluación a largo plazo de los rellenos de HA.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

Todos los autores hicieron contribuciones sustanciales a la adquisición de datos, redactaron y revisaron el contenido intelectual importante del manuscrito, aprobaron la versión final y aceptaron ser responsables de todos los aspectos del trabajo. Además, FF y KN realizaron el diseño, la gestión y el análisis de datos del estudio. FB, PG, HD, FL, LB y PK fueron todos los investigadores del estudio. FB, FF, PG, HD, FL, LB, KN y PK contribuyeron sustancialmente a la interpretación de los datos.

RECONOCIMIENTO

Un agradecimiento especial a Hanane Issa y Shannel Curic por su notable ayuda en el monitoreo y la recuperación de datos. Los autores agradecen profundamente a Sophie Mac, Jean-Marie Sainthillier, Marie-José Moschetti, Ana De Lemos, Luc Sentier, Elizabetta Izzo y Berengere Boucly por su apoyo dinámico desde el concepto hasta la ejecución del estudio.

CONFLICTO DE INTERESES

FF y KN son empleados de FILMED Laboratories. No hay conflicto de intereses para ningún otro autor.

DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

REFERENCIAS

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