Competencia de variantes del SARS-CoV-2 en la dinámica de transmisión de la pandemia

A B S T R A C T 

El SARS-CoV-2 ha producido varias variantes durante su evolución continua. El comportamiento competitivo impulsado por la cotransmisión de estas variantes ha influido en la dinámica de transmisión de la pandemia. Por lo tanto, estudiar el impacto de la competencia entre las variantes del SARS-CoV-2 en la dinámica de transmisión de una pandemia tiene una importancia práctica considerable. Para formalizar el mecanismo de competencia entre variantes del SARS-CoV-2, proponemos un modelo epidémico que tiene en cuenta la cotransmisión de variantes competitivas. El modelo se centra en cómo la inmunidad cruzada influye en la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 a través de mecanismos competitivos entre cepas. Descubrimos que la competencia entre cepas afecta no sólo tanto al tamaño final como al tiempo de reemplazo de las variantes, sino también al comportamiento invasivo de nuevas variantes en el futuro. Debido al alcance limitado de la inmunidad cruzada en poblaciones anteriores, predecimos que la nueva cepa puede infectar al mayor número de personas en China sin intervenciones de control. Además, también observamos la posibilidad de brotes periódicos en el mismo linaje y la posibilidad del resurgimiento de linajes anteriores. Sin la invasión de una nueva variante, se prevé que la variante anterior (variante Delta) resurgirá ya en 2023. Sin embargo, su resurgimiento puede evitarse mediante una nueva variante con una mayor ventaja competitiva.

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1. Introducción

La COVID-19 se ha propagado rápidamente por todo el mundo desde que se identificó por primera vez en Wuhan, China, en noviembre de 2019 [1]. La primera mutación descubierta, D614G, se apoderó del mundo en julio de 2020 [2]. En septiembre del mismo año, con el primer descubrimiento de la variante B.1.1.7 (Alfa) en el Reino Unido [3], la historia evolutiva del COVID-19 comenzó por completo y la guerra entre humanos y COVID -19 variantes comenzaron oficialmente. Con el descubrimiento de la variante B.1.351 (Beta) en Sudáfrica [4], el escape inmunológico se convirtió en una preocupación mundial [5]. Sin embargo, el predominio de las cepas Beta pronto fue reemplazado por la cepa B.1.617.2 (Delta) [6]. Justo cuando pensábamos que la cepa Delta había alcanzado el pico de evolución del virus SARS-CoV-2, fue rápidamente reemplazada por la cepa B.1.1.529 (Omicron), que tiene una mayor capacidad de transmisión y de escape inmunológico [ 7-11]. Durante la evolución de las subvariantes de Omicron, hubo una mejora tanto en la capacidad de transmisión como en la capacidad de evasión inmune de las subvariantes de Omicron [12,13]. BA.4/5, es decir, una subvariante de Omicron, identificada por primera vez en Sudáfrica, es ahora la cepa dominante en todo el mundo debido a su ventaja competitiva [14,15]. La competencia entre cepas es común en el mundo real [16-18]. Patógenos como la influenza A, el dengue y la meningitis son ejemplos de infecciones con múltiples cepas que se comportan de manera competitiva en una población o dentro de un solo huésped. La relación competitiva también existe en las variantes del SARS-CoV-2 [19-21]. Las variantes del SARS-CoV-2 se suprimen entre sí mediante un comportamiento competitivo y dominan las variantes con ventaja competitiva, lo que afecta la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2. La competencia entre cepas a menudo resulta en la aparición de cepas mutantes, y estas nuevas cepas tienen una ventaja competitiva en términos de transmisión, lo que conduce a brotes epidémicos a escala global [22,23]. El comportamiento competitivo entre cepas no sólo afecta la evolución del patógeno en sí a escala microscópica sino que también juega un papel muy importante en la propagación de la enfermedad en la población a escala macroscópica [24-27].

Ecológicamente, la competencia entre cepas está impulsada por la inmunidad cruzada, lo que conduce a dinámicas de transmisión complejas de epidemias, como la aparición de ondas epidémicas periódicas [28-30]. La actual epidemia mundial de SARS-CoV-2 muestra una tendencia de múltiples ondas debido a mutaciones de cepas. Es probable que las personas con antecedentes de infección por SARS-CoV-2- 2 se reinfecten con la nueva variante debido a la inmunidad cruzada parcial [31]. La protección inmune cruzada obtenida después de la infección con la cepa Omicron es mucho más fuerte que la obtenida después de la infección con la cepa Delta [32-36]. Sin embargo, no está claro cómo el mecanismo competitivo impulsado por la inmunidad cruzada afecta la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2. Además, a diferencia del estudio ecológico de la competencia entre cepas, necesitamos estudiar el mecanismo matemático de la competencia entre cepas. Se utilizaron varios modelos matemáticos para estudiar el efecto de la competencia entre cepas en la dinámica epidémica. Por ejemplo, Newman et al. demostró el umbral en el que dos patógenos que compiten por el mismo huésped pueden propagarse en una población [37]. Girvan et al. demostró que se observaron cuatro dinámicas epidemiológicas, como brotes epidémicos periódicos, durante la mutación de patógenos [38]. El estudio de Poletto et al. Abordó el papel de la movilidad del huésped, así como la inmunidad cruzada en la configuración de posibles regímenes de dominancia [39]. Sin embargo, los modelos matemáticos anteriores no son aplicables a la etapa actual de transmisión pandémica debido a algunas características especiales de las variantes competitivas del SARS CoV-2, como la capacidad de escape súper inmune y los niveles desequilibrados de inmunidad cruzada.

También existían modelos matemáticos anteriores centrados en las características específicas del SARS-CoV-2, varios de los cuales se basaban en variantes y vacunas. Por ejemplo, Barreiro et al. desarrolló un modelo de intervalo extendido que incluye varias variantes y estrategias de vacunación, lo que permite estudiar la aparición y la dinámica de nuevas variantes de COVID-19 [40]. Varios estudios modelaron el impacto de las variantes y vacunas del SARS-CoV-2 en la propagación de la COVID-19 [41–43]. Morris y cols. Estudió cómo el momento de administrar la segunda dosis afectaría los resultados epidemiológicos y evolutivos futuros [44]. Sin embargo, no estudiaron el impacto de la competencia entre variantes en la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2. Por lo tanto, falta un modelo epidemiológico que se centre en el efecto de la competencia entre las variantes en la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2. El artículo se estructura de la siguiente manera. En la Sección 3.1, propusimos un modelo epidémico de cotransmisión de cepas para formalizar la competencia entre cepas de SARS-CoV-2. La Sección 3 presentó los resultados del ajuste de los datos reales de algunos países para validar la precisión de nuestro modelo. En la Sección 4, estudiamos los factores clave que afectan el resultado de la competencia entre cepas de SARS-CoV-2. La sección 5 cuantificó el impacto de la competencia entre cepas en la dinámica de transmisión y reveló dos nuevas posibilidades para la dinámica de transmisión futura del SARS-CoV-2. Finalmente, en la Sección 6, concluimos nuestros hallazgos y limitaciones y presentamos nuestra perspectiva.

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2. Modelo matemático de cotransmisión de cepas competidoras

Desarrollamos un modelo matemático que tuvo en cuenta la inmunidad cruzada y el escape inmunológico. Este modelo describió la relación competitiva entre las cepas Omicron y las que no son Omicron en esta pandemia, donde las cepas que no son Omicron y las que no son Omicron se denominaron cepa 1 y cepa 2, respectivamente. Los supuestos del modelo se enumeran a continuación.

• El punto de partida para cada país fue cuando se informó el primer caso confirmado de Omicron en ese país, momento en el que las cepas Delta representan más del 99% de las cepas que no son Omicron en todos los países [45,46], por lo tanto, ignoramos otras cepas y asumió que las cepas Delta y Omicron compiten entre sí

• otro. Dado que la subvariante BA.4/5 de Omicron tiene una mayor diferencia con las variantes anteriores de Omicron, la competencia fue reemplazada por competencia entre subvariantes de Omicron cuando apareció BA.4/5. Los estudios han demostrado que la eficacia de las dos dosis anteriores de vacuna contra la cepa Omicron es insignificante [47,48]. Por lo tanto, asumimos que solo la dosis de refuerzo afectó significativamente la transmisión de las cepas Omicron, mientras que las dos dosis anteriores solo limitaron la transmisión de la cepa que no era Omicron. Debido a la pérdida de inmunidad, los pacientes que se recuperaron de las cepas Delta y Omicron volverán a ser susceptibles. Los pacientes que se recuperaron de las cepas Delta obtendrán poca inmunidad a las cepas Omicron y una inmunidad casi completa a las cepas Delta [32,33]. Los pacientes que se recuperaron de las cepas de Omicron obtendrán una fuerte inmunidad cruzada contra las cepas Delta y una inmunidad muy fuerte contra las cepas de Omicron [34-36]. Los pacientes que se recuperen de las cepas de Omicron recibirán inmunidad permanente después de la inyección de refuerzo debido a la inmunidad híbrida [35,49].

El diagrama de transferencia quedó representado por el siguiente sistema de ecuaciones diferenciales ordinarias:

La población total 𝑁(𝑡) se definió en 11 estados. La figura 1 muestra el flujo de población entre esos compartimentos. 𝑆(𝑡): Personas susceptibles que no han recibido vacunas de refuerzo; 𝑆1 (𝑡): Personas Susceptibles que han recibido dosis de refuerzo; 𝐸0 (𝑡): Personas expuestas a la cepa 1; 𝐼0 (𝑡): Personas que están infectadas con la cepa 1 y son infecciosas; 𝐿0 (𝑡): personas que han sido infectadas recientemente con la cepa 1 pero que ya no son contagiosas; 𝑆0 (𝑡): Personas susceptibles a la cepa 2 y cuya infección más reciente fue por la cepa 1; 𝐸𝑉 (𝑡): Personas expuestas a la cepa 2; 𝐼𝑉 (𝑡): Personas que están infectadas con la cepa 2 y son infecciosas; 𝐿𝑉 (𝑡): Personas que han sido infectadas recientemente con la cepa 2 pero que ya no son contagiosas; 𝑆𝑉 (𝑡): Personas susceptibles a la cepa 1 y cuya infección más reciente haya sido por la cepa 2; 𝐷(𝑡): Personas que fallecieron por infección con la cepa 1 o la cepa 2. La relación entre la población total y la población de cada estado es:

donde 𝛼1 denota la tasa de vacunación de refuerzo; 𝛽 es el coeficiente de transmisión de la población infectada por la cepa 1; 𝛽1 es el coeficiente de transmisión relativo de la población infectada por la cepa 2 sin vacunación de refuerzo; 𝛽2 es el coeficiente de transmisión relativo de la población infectada por la cepa 2 con la vacunación de refuerzo; 𝑘1 es la velocidad a la que los individuos expuestos a la cepa 1 se vuelven infecciosos; 𝑘2 es la velocidad a la que los individuos expuestos a la cepa 2 se vuelven infecciosos; 𝛿1 es la tasa de mortalidad de la población infectada con la cepa 1; 𝛿2 es la tasa de mortalidad de la población infectada con la cepa 2;

Fig. 1. Diagrama de transferencia del modelo.

Cuadro 1 Valores medios de los parámetros del modelo correspondientes a la situación de Corea del Sur.

𝛾1 es la tasa de pérdida infecciosa en la población infectada por la cepa 1;

𝛾2 es la tasa de pérdida infecciosa en la población infectada por la cepa 2;

𝜂1 es la tasa de pérdida de inmunidad cruzada a la cepa 1;

𝜂2 es la tasa de pérdida de inmunidad cruzada a la cepa 2.

El coeficiente de transmisión relativo 𝛽1 se refiere a la relación multiplicativa con el coeficiente de transmisión 𝛽. Por ejemplo, la deformación 1 es entre 2 y 4 veces más transmisiva que la deformación 2, es decir, 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 es el coeficiente de transmisión relativo de 𝛽1. Por ejemplo, si la efectividad de la dosis de refuerzo es 40%–60%, entonces 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0.6𝛽1]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) es la capacidad de inmunidad cruzada de una cepa a otra. 𝜂𝑖=0 denota inmunidad completa a otra cepa, mientras que 𝜂𝑖=1 denota que la recuperación de una cepa no obtendrá protección contra otra cepa. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) significa inmunidad cruzada limitada a otra cepa. En la ecuación 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, donde 𝜂𝑖 indica la tasa de pérdida de inmunidad frente a otra cepa. 𝜓𝑖 es la inmunidad cruzada limitada a otra cepa adquirida después de la recuperación de la infección, mientras que 𝑇𝑖 es el tiempo de pérdida de la inmunidad cruzada a otra cepa. 𝜓𝑖 y 𝑇𝑖 fueron seleccionados de las referencias citadas en la Tabla 1.

3. Validar la precisión del modelo.

3.1. Estimación de parámetros

Los detalles de nuestro proceso de adaptación son los siguientes.

• Ajustamos los casos nuevos diarios, los casos acumulados diarios y la proporción de variantes competitivas, simultáneamente. Un punto de datos es para la proporción de variantes competidoras en cada intervalo de 14-días, por lo que ajustamos la proporción de variantes competidoras para este período en los intervalos de 14-días. Se requiere que el ajuste final se corresponda bien con los tres indicadores, es decir, casos nuevos diarios, casos acumulados diarios y la proporción de variantes competitivas en intervalos de 14-días.

• El método de ajuste de curvas de mínimos cuadrados no lineales se utiliza para obtener los valores óptimos de los parámetros dentro de un rango razonable, donde los valores de estos parámetros (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛾2, 𝜂1, 𝜂2) se obtienen mediante ajuste. El rango razonable se refiere al rango de fluctuación de parámetros definido según las referencias. Restringimos el rango de valores de los parámetros durante el proceso de ajuste, es decir, el rango de valores de los parámetros es consistente con el mundo real. En el ejemplo de los parámetros de Corea del Sur, los parámetros se muestran en la Tabla 1. Además, los parámetros para otros países se muestran en la Tabla A.2 del Apéndice.

• En cada país, el punto de partida es el día anterior a la notificación del primer caso de Omicron. El número de la población en incubación infectada por la cepa Delta en este momento podría calcularse mediante 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1). El valor inicial de 𝐿0 es el número acumulado de individuos recuperados de cepas anteriores. Estos individuos se volverían susceptibles a las cepas de Omicron a un cierto ritmo cuando surgiera la cepa Omicron. Al día siguiente aparecería una nueva variante (cepa Omicron), por lo que sabríamos que 𝐼𝑉=1 para mañana y también podríamos calcular 𝐸𝑉 para hoy. Para el valor inicial de 𝑆1, consideramos que los países comienzan a vacunar con inyecciones de refuerzo contra la cepa Omicron desde el primer caso de Omicron reportado, es decir, 𝑆1=1 cuando apareció la cepa Omicron. El valor inicial de D es el número acumulado de muertes en cada país ese día y 𝑁 es la población total de cada país. Los valores iniciales de 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 y 𝑆0 son todos 0 porque son generados por una nueva deformación (deformación Omicron), mientras que la nueva deformación no está presente en este momento.

Fig. 2. Comparación de los resultados de nuestro modelo con datos reales sobre la epidemia en Corea del Sur. (a) muestra el ajuste del modelo a los nuevos casos diarios. (b) muestra el ajuste del modelo a los casos acumulados. (c) muestra el ajuste del modelo a la proporción de cepas Omicron y no Omicron.

Fig. 3. Comparación de los resultados de nuestro modelo con datos reales sobre la epidemia en Dinamarca. (a) muestra el ajuste del modelo a los nuevos casos diarios. (b) muestra el ajuste del modelo a los casos acumulados. (c) muestra el ajuste del modelo a la proporción de cepas Omicron y no Omicron.

Fig. 4. Comparación de los resultados de nuestro modelo con datos reales de la epidemia en España. (a) muestra el ajuste del modelo a los nuevos casos diarios. (b) muestra el ajuste del modelo a los casos acumulados. (c) muestra el ajuste del modelo a la proporción de cepas Omicron y no Omicron.

3.2. Ajustando datos reales de Corea del Sur, Dinamarca y España

Los resultados de la simulación numérica para tres países, Corea del Sur, Dinamarca y España, se muestran en las Figs. 2,3,4. Las simulaciones incluyen la proporción del total de pacientes infectados con la cepa Omicron, los casos diarios y los casos acumulados. Los resultados muestran que nuestro modelo se ajusta bien a los datos reales informados, lo que valida la precisión del modelo. Los datos se obtuvieron de GISAID, Our World In Data y Worldometer [53–55]. El punto de partida en el tiempo para la simulación de cada país fue el primer caso de Omicron informado en ese país. La fecha de finalización de la simulación para España fue el 1 de mayo de 2022, con un horizonte temporal de 155 días. La fecha de finalización de la simulación para Corea del Sur y Dinamarca fue el 3 de julio de 2022, con una escala temporal de 230 días.

3.3. Ajustando los datos reales de BA.4/5 en Sudáfrica

BA.4/5 reemplazó rápidamente a la subvariante anterior de Omicron en Sudáfrica y provocó otra ola de brotes, mientras que otros países todavía estaban dominados por BA.1, BA.2. Ajustamos los datos informados en Sudáfrica mediante nuestro modelo para estimar la carga de BA.4/5 en Sudáfrica. Los resultados bien ajustados validan la precisión de nuestro modelo. En la curva de simulación de Sudáfrica podemos ver que sin la invasión de BA.4/5, la epidemia en Sudáfrica se habría estabilizado en gran medida a mediados de marzo de 2022. Sin embargo, BA.4/5 amplió la duración de La epidemia en Sudáfrica duró aproximadamente 4 meses y la epidemia no se estabilizó hasta mediados de julio. Como se muestra en la Fig. 5(b), los resultados de nuestra simulación sugieren que sin la invasión de BA.4/5, el tamaño final de la epidemia en Sudáfrica habría sido de alrededor de 3,7 millones; sin embargo, la aparición de BA.4/5 elevó el tamaño total de la epidemia sudafricana a más de 4,1 millones. Proyectamos que BA.4/5 eventualmente causaría alrededor de 400,000 infecciones adicionales en Sudáfrica. Como se puede ver en la Fig. 5 (c), el tiempo que tarda la cepa Omicron en reemplazar la cepa que no es Omicron es rápido, y la secuencia Omicron tarda aproximadamente 14 días en crecer del 5% al ​​50%, lo cual está respaldado por el estudio de Elliott et al. [56]. Sin embargo, la secuencia BA.5 pasó del 5% al ​​50% en aproximadamente 28 días.

Fig. 5. Comparación de los resultados de nuestro modelo con datos reales sobre la epidemia en Sudáfrica. (a) y (b) muestran el ajuste de nuestro modelo para casos nuevos diarios y casos acumulados, respectivamente. La línea discontinua roja indica la curva simulada del tamaño final que habría resultado sin la invasión de la nueva variante BA.4/5. La línea continua de color verde oscuro indica la carga que pesa sobre Sudáfrica debido a la invasión BA.4/5. variante. (c) y (d) muestran la evolución de la cepa Omicron así como de BA.4/5, respectivamente. (Para la interpretación de las referencias al color en la leyenda de esta figura, se remite al lector a la versión web de este artículo).

Fig. 6. Influencia de la capacidad relativa de transmisión y el escape inmunológico en el resultado competitivo de las cepas. (a), (b) y (c) muestran el tamaño final de la cepa 2 al 10%, 50% y 90% de la capacidad de escape inmune, respectivamente. La barra de color ronda el 0%, es decir, el área violeta indica que la cepa 2 no brotará, lo que significa que la ganadora de la competencia entre cepas es la cepa 1. Las otras áreas indican que la cepa 2 es la ganadora de la competencia entre cepas. .

4. Factores que afectan la ventaja competitiva entre cepas

4.1. Impacto de la transmisión relativa y la capacidad de escape inmunológico en una cepa con ventaja competitiva

Para investigar el impacto de la transmisión relativa y la capacidad de escape inmunológico en el resultado de la competencia entre cepas, solo necesitamos evaluar el cambio en el tamaño final de la cepa con una ventaja competitiva (cepa 2). Podemos ver en las figuras 6 (a), (b) y (c) que la capacidad de transmisión es mayor cuanto mayor es el tamaño final causado por la cepa 2, es decir, mayor es la ventaja competitiva. Sin embargo, una cepa con mayor capacidad de transmisión que otra no significa que vaya a ganar la competencia, esto se debe al número inicial acumulado por la cepa anterior. Sin embargo, a medida que la nueva cepa aumenta su capacidad de escape inmunológico, la capacidad de transmisión necesaria para ganar está disminuyendo. De (a) a (c) en la Fig. 6, la parte violeta sigue disminuyendo, lo que significa que el mero hecho de que una cepa sea más fuerte que otra en términos de capacidad de transmisión no significa necesariamente que ganará, ya que la cepa anterior ya existe. a un cierto tamaño de la población. Las cepas con mayor transmisión relativa y capacidad de escape inmunológico tienen más probabilidades de ganar la competencia. Además, como la capacidad de escape inmunológico de las nuevas cepas difiere, una nueva cepa con mayor escape inmunológico tendrá mayores posibilidades de vencer a cepas anteriores en las mismas condiciones de capacidad de transmisión.

Fig. 7. Efecto de las diferencias en la capacidad de transmisión sobre el tiempo de sustitución de cepas. Los mapas de calor (a), (b) y (c) indican el tiempo necesario para que una cepa alcance el 5%, el 50% y el 95% de su secuencia en el proceso de reemplazo de otra cepa, respectivamente. No reemplazo significa que la nueva cepa no reemplazará a la anterior durante el proceso de competencia.

Fig. 8. Efecto de la tasa de pérdida de inmunidad cruzada sobre el tamaño extra causado por la cepa 2. El tamaño extra representa el número de infecciones sumadas al número inicial de enfermedades. (a), (b) y (c) muestran el impacto de la tasa de pérdida de inmunidad cruzada en la competencia entre cepas, es decir, el tamaño adicional del brote causado por la cepa 2, tanto en el escenario real como en los dos posibles escenarios futuros, respectivamente. Escenario de realidad: el tamaño de la inmunidad cruzada parcial obtenida después de la recuperación de la infección con ambas cepas es muy diferente y la protección obtenida se mantiene durante un período más largo. Escenario futuro I: La diferencia en el tamaño de la inmunidad cruzada parcial obtenida tras la recuperación de la infección con ambas cepas no es grande y la protección obtenida se mantiene durante un período más largo. Escenario futuro II: La diferencia en el tamaño de la inmunidad cruzada parcial obtenida después de la recuperación de la infección con las dos cepas es pequeña, pero la protección obtenida se mantiene por un período más corto. El lado izquierdo de la línea discontinua blanca muestra que la subtrama (b) es parte de ella.

4.2. Impacto de la capacidad de transmisión relativa en el tiempo de reemplazo entre cepas competidoras

La capacidad de transmisión relativa afecta la intensidad de la competencia entre cepas al influir en el tiempo de sustitución entre cepas. La figura 7 demuestra que la fuerza de la capacidad de transmisión relativa determina el tiempo que tarda una cepa en reemplazar a la otra; en otras palabras, la intensidad de la competencia entre las dos cepas. A medida que aumenta la capacidad relativa de transmisión, el tiempo de sustitución disminuye continuamente, lo que significa que una cepa es más fuerte en la competencia. De los tres mapas de calor, podemos ver que no todas las cepas eventualmente se convertirán en la cepa dominante cuando la secuencia crezca al 5%, mientras que las cepas que alcancen el 50% de secuencia eventualmente crecerán hasta el 95% de secuencia, lo que significa que eventualmente reemplazarán a otra. tensar por completo. Esta puede ser la razón por la que en realidad algunas variantes aparecen sólo de manera fugaz, mientras que otras crecen cada vez más hasta convertirse en cepas dominantes.

4.3. Impacto del nivel de inmunidad cruzada en una cepa con ventaja competitiva

La tasa de pérdida de inmunidad cruzada también es un factor importante que influye en la competencia entre cepas. La figura 8 muestra el impacto de los niveles de inmunidad cruzada en la cepa 2 a través del mecanismo de competencia entre cepas. También evaluamos los posibles niveles de inmunidad cruzada de cepas competidoras en diferentes escenarios, tanto actuales como futuros. El escenario real significa que, en condiciones competitivas entre cepas Omicron y no Omicron, la protección conferida por una infección previa es menor contra las cepas Omicron, pero la protección contra otras cepas después de la infección con cepas Omicron es fuerte [32,36]. Los escenarios futuros indican el rango de posibles niveles de inmunización cruzada de cepas futuras.

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La figura 8(a) muestra que el tamaño adicional de la deformación 2 aumenta con 𝜂2 y está casi completamente determinado por 𝜂2, independientemente de 𝜂1. La razón de esto es que, a corto plazo, las personas con antecedentes de infección por otras cepas probablemente se reinfecten con la cepa Omicron, mientras que las personas que se recuperan de la infección por la cepa Omicron difícilmente se reinfecten con la cepa Omicron, lo cual es consistente con la realidad.

La figura 8 (b) muestra el primer escenario en el futuro a largo plazo, si la cepa emergente tiene una mayor capacidad de escape a la inmunidad natural y la inmunidad adquirida es del mismo orden de magnitud ya sea que esté infectada por cepas anteriores o por sí misma, entonces el tamaño adicional de esta deformación está determinado por 𝜂1, 𝜂2 juntos. La razón de este resultado puede ser que un aumento en el orden de magnitud de 𝜂1 significa que traerán más individuos infectados de la cepa 1 y, a medida que estos individuos infectados se recuperen, volverán a ser susceptibles a la cepa 2. Por lo tanto, 𝜂1 influye indirectamente el tamaño extra de la cepa 2. La Fig. 8(c) muestra el segundo escenario en el largo tiempo venidero, donde la nueva cepa tiene la mayor capacidad para escapar de la protección anterior o autoinfectada. En particular, encontramos que la Fig. 8(c) presenta exactamente el resultado opuesto a la Fig. 8(a), es decir, este interesante fenómeno de inversión donde el factor que determina el tamaño extra de la deformación 2 cambia de 𝜂2 a 𝜂1. La parte izquierda de la línea discontinua blanca también es la trama secundaria de la Fig. 8 (b). La razón de este fenómeno es que el número de recuperaciones de la cepa 1 es mucho menor que el número de recuperaciones producidas por la cepa 2 en condiciones a largo plazo, por lo que el número de recuperaciones de la cepa 1 que nuevamente son susceptibles a la cepa 2 es muy limitado. . Además, debido a la alta tasa de recuperación de la cepa 2, el efecto de la cepa 1 sobre el tamaño total de la cepa 2 en las etapas posteriores es mínimo. Por el contrario, un gran número de individuos recuperados de la cepa 2 volverán a infectarse con la cepa 2 debido a su fuerte capacidad de escapar a la inmunidad natural.

Fig. 9. Comparación de los niveles de brote causado por la variante futura y la variante anterior del SARS-CoV-2. (a) muestra el tamaño, el pico y la duración del brote causado por la variante futura en comparación con la variante Omicron. Consideramos diferentes valores de protección inmune cruzada contra la nueva cepa 𝜂2 adquirida después de la infección por cepas anteriores y diferentes valores de la capacidad de transmisión relativa 𝛽1 de la nueva cepa, así como diferentes momentos de aparición de la nueva cepa. La invasión tardía indica que la nueva cepa surgirá tarde en la transmisión de las cepas Omicron, con un retraso de 150 días respecto a otras condiciones de transmisión. (b) muestra la relación entre el tamaño final del brote causado por la cepa Omicron y la nueva cepa. La escala de inmunidad indica la proporción de la población con antecedentes de infección y protección cruzada contra la nueva cepa. 𝜂2 es la intensidad de inmunización cruzada. (c) muestra el efecto del tiempo de invasión de la nueva cepa, la fuerza de la inmunidad cruzada y la capacidad de transmisión relativa en el momento del reemplazo de la cepa, donde la invasión temprana, la invasión intermedia y la invasión tardía representan la invasión de una nueva cepa. cepa a los 20, 90 y 170 días después del inicio de la transmisión de la cepa anterior, respectivamente, mientras que también representan la invasión de la nueva cepa al inicio de la transmisión, alrededor del pico y al final del último brote. (d) muestra el efecto del momento de aparición de una nueva variante competitiva y su capacidad de transmisión relativa sobre la dinámica de transmisión de la cepa anterior.

5. Impacto de la competencia entre cepas en la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2

5.1. Comparación de los niveles de brote causados ​​por variantes competidoras antiguas y nuevas

Las cepas Omicron no serán el final de la evolución de las cepas. Simulamos variantes preocupantes (COV) que probablemente surjan en el futuro con mayor capacidad de transmisión y escape inmunológico. La comparamos con la cepa Omicron en cuanto al tamaño, pico y duración de los brotes. Además, comparamos la diferencia en el tiempo necesario para que la nueva cepa y la cepa Omicron reemplacen la cepa anterior. Se descubrió que la fuerza de la inmunidad cruzada y el momento de aparición de nuevas variantes influyen significativamente en la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 y en el resultado de la competencia de cepas. En la Fig. 9(a), cuando 𝜂2=0 significa que la inmunidad permanente a la nueva cepa se adquiere después de la infección con la cepa Omicron, por lo tanto, el tamaño del brote de la nueva cepa es mínimo en este escenario. A medida que aumenta 𝜂2, el tamaño del brote, el pico y la duración de la nueva cepa aumentan continuamente. De manera similar, la capacidad de transmisión relativa tiene un efecto significativo en el tamaño final y el pico causado por la nueva cepa; sin embargo, la duración del brote disminuye al aumentar 𝛽1 debido a la rápida tasa de brote. Además, el momento de la invasión de una nueva cepa tiene un efecto significativo en la dinámica de propagación del brote. cuando una nueva cepa invade tardíamente en la transmisión de Omicron, el tamaño y el pico del brote causado por ella son significativamente menores que cuando invade al comienzo de la transmisión. Se puede observar que cuando la nueva cepa invade al inicio de la transmisión Omicron, bajo la condición 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, el tamaño del brote que causa será mayor que el tamaño de la Brote causado por la ola Omicron anterior. Cuando 𝜂2 disminuye a 3 × 10−4, el tamaño del brote causado por él es menor que el tamaño del brote causado por la cepa Omicron. La figura 9(b) muestra la relación entre el tamaño del brote anterior y el tamaño del siguiente brote causado por la nueva cepa. La escala de inmunidad denota la proporción de la población con antecedentes de cepas de infección previas, 𝜂2 denota protección inmune cruzada contra la nueva cepa adquirida después de haber sido infectada por una cepa anterior. A medida que aumenta 𝜂2, la nueva cepa provocará brotes cada vez más grandes; sin embargo, sólo cuando la escala de inmunidad supere el 40%, el tamaño del brote de la nueva cepa superará al de las cepas anteriores.

Fig. 10. Clasificación del tamaño final del brote de los países con transmisión libre de la nueva variante. La escala de inmunidad representa la proporción de la población de cada país que obtuvo protección inmunitaria cruzada después de la infección anterior, y el tamaño final es la proporción de las infecciones finales resultantes de la libre transmisión de la nueva variante en ese país. El tamaño de las burbujas indica el tamaño relativo del tamaño final en cada país. La clasificación indica la susceptibilidad de un país a una nueva variante, y de arriba a abajo indica la clasificación de menor a mayor, donde la invasión de una nueva variante causará el mayor tamaño de infección en China, mientras que el menor tamaño de infección causará en Dinamarca.

La figura 9 (c) muestra los efectos del tiempo de invasión de la nueva cepa, la fuerza de la inmunidad cruzada y el efecto de la transmisión relativa en el tiempo de reemplazo de la cepa. Tres líneas continuas indican que sólo difiere el momento de aparición de la nueva cepa, todas las demás condiciones son iguales. La nueva cepa aparece al final de la fase de transmisión de la cepa anterior. Reemplazará la cepa anterior rápidamente ya que hay menos secuencias de la cepa anterior en este momento. Para cepas anteriores como Delta, Omicron, etc., la nueva cepa surge en una etapa posterior de su transmisión, por lo que el tiempo de reemplazo es relativamente corto. Cuando surge una nueva cepa en la etapa temprana o intermedia de la transmisión de la cepa anterior, la nueva cepa tardará más en alcanzar secuencias del 5% debido al fuerte efecto competitivo de la cepa anterior. En comparación con la aparición de la nueva cepa en el período medio de la transmisión de la cepa anterior (período pico), la aparición de la nueva cepa en el período inicial de la transmisión de la cepa anterior (invasión temprana) alcanzará el 50% de las secuencias a un ritmo más rápido. , debido a que en el escenario de invasión temprana, la secuencia de la cepa anterior está en el período ascendente y la base no es lo suficientemente grande. Sin embargo, en el escenario de invasión a medio plazo, la tasa de crecimiento de la secuencia de la nueva cepa se ralentiza, ya que en esta etapa el número de secuencias de la cepa anterior alcanza su pico y tiene una base máxima. La cepa anterior es la más competitiva con la nueva en este período.

La figura 9 (d) muestra el efecto de la invasión de una cepa competitiva sobre la cepa anterior. Como puede verse, cuando 𝛽1 se elevó de 1,5 𝛽 a 2 𝛽, hubo un efecto significativo en el tamaño del brote de la cepa anterior. El punto de aparición de la nueva cepa también afecta significativamente la dinámica de transmisión de la cepa anterior debido a su competencia. No se consideró la invasión tardía porque no afectó a la cepa anterior. Se puede observar que cuando no había competencia entre cepas, la duración de la cepa anterior era la más larga. Cuando había competencia entre cepas, cuanto antes apareciera la nueva cepa, más corta sería la duración de la cepa anterior. La invasión de una nueva cepa afecta significativamente la duración, así como el pico y el tamaño del brote de la cepa anterior. Esto proporciona una guía para controlar brotes en el futuro interviniendo con una de las cepas competidoras.

5.2. Clasificación de la susceptibilidad de diferentes países a futuras variantes 

En esta sección se simuló la sensibilidad de nueve países a la futura variante. Supusimos que sólo las infecciones con cepas Omicron del brote anterior obtendrían protección de inmunidad cruzada contra la nueva variante. Las infecciones anteriores no protegerían contra la nueva variante debido al largo intervalo de tiempo y al fuerte escape inmunológico de la nueva variante. Además, la protección que obtiene la población infectada es la misma en cada país. La figura 10 muestra su clasificación de sensibilidad. Descubrimos que el tamaño final de la nueva variante en un país se correlacionaba negativamente con la escala de inmunidad cruzada previa. Esto se debe a que las personas infectadas obtendrán una parte de la protección contra la nueva variante debido a la inmunidad cruzada, por lo que el tamaño final de las futuras variantes causadas en este país está fuertemente correlacionado con el número de personas infectadas en la última ola del brote. El primer ranking de China significa que es el país más sensible a la próxima invasión de una nueva variante, que tendrá graves consecuencias si se permite que se propague libremente. La última clasificación en Dinamarca significa que si surge una nueva variante en Dinamarca, no causará un gran tamaño en comparación con otros países. La razón de una diferencia tan grande entre países se debe a las diferencias en la escala de la inmunización cruzada anterior: Dinamarca tuvo un gran porcentaje de la población infectada con la cepa Omicron durante el período Omicron, por lo que tuvo una gran inmunización cruzada. escala. En China, sin embargo, sólo el 0,03% de la población tenía la protección de inmunidad cruzada obtenida por la cepa Omicron debido a un control más estricto. Este resultado es una guía para la implementación de nuestras futuras intervenciones no farmacéuticas (NPI) y otras medidas. A los países que son más sensibles a una nueva variante se les deberían imponer NPI más fuertes en comparación con aquellos que no son sensibles.

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5.3. Dos escenarios de futuro provocados por la competencia entre cepas

5.3.1. Brotes recurrentes de cepas ómicrones causados ​​por inmunidad no permanente

Los brotes recurrentes del mismo linaje son causados ​​por la pérdida de inmunidad. Los gráficos de la Fig. 11(a) y (b) indican que la aparición de brotes recurrentes se debe al valor de 𝜂1. Podemos ver que cuando 𝜂1 < 6𝑒 − 4, no se producirán brotes recurrentes. El área azul indica el brote recurrente de la cepa Omicron en un escenario real, el rango de 𝜂1 está adaptado al período de la cepa Omicron. El área blanca es para una cepa futura con una mayor capacidad para escapar de la inmunidad natural. Por lo tanto, tiene un mayor 𝜂1. El tamaño y el pico del brote recurrente mostraron una relación lineal con 𝜂1 en esta área. La figura 11 (c) muestra el efecto de 𝜂1 y 𝜂2 en los brotes recurrentes de la cepa. En 𝜂2=0, significa que los infectados por la cepa anterior adquirirán inmunidad completa a la nueva cepa, momento en el cual la infección recurrente de la nueva cepa se deriva completamente de su abatimiento inmunológico. Sin embargo, a medida que 𝜂2 aumente, afectará en menor medida a las infecciones recurrentes de la nueva cepa, pero debido al número limitado de individuos infectados de la cepa anterior, las infecciones recurrentes de la nueva cepa se originarán principalmente por el desvanecimiento de la autoinmunidad. durante un período más largo, momento en el cual, la Fig. 11(c) representa el mismo significado que la Fig. 11(a). La figura 11 (d) muestra el intervalo de tiempo entre el rebrote y el brote anterior. El tiempo del brote se refiere al intervalo de tiempo desde que estuvo disponible el caso notificado inicialmente de esta cepa. El área roja oscura, es decir, cuando 𝜂1 < 6𝑒 − 4, indica que esta cepa no tendrá un brote recurrente. Cuando 𝜂1 es mayor que el umbral del brote, el intervalo de tiempo del brote disminuye a medida que 𝜂1 aumenta. Los resultados de la simulación en la Fig. 12 indican la posibilidad de que se produzcan brotes recurrentes sin la invasión de una nueva cepa. Descubrimos que en infecciones recurrentes con el mismo linaje, cuando la cepa ocurre repetidamente, hay una tendencia periódica de brotes durante un período más largo. A medida que 𝜂1 aumenta, con protección inmune constante, es decir, a medida que disminuye la duración de la protección inmune 𝑇, lo que resultará en un período de recurrencia más corto para las cepas recurrentes, y la periodicidad se correlaciona con la tasa de pérdida de inmunidad cruzada. La figura 12 (a) muestra un escenario realista de la duración de la protección inmune durante el período actual de Omicron [35,57]. El corto período de brotes recurrentes y el mayor tamaño de cada brote se pueden observar en condiciones de inmunización a corto plazo. La figura 12 (b) muestra además la periodicidad de los brotes recurrentes bajo todos los tiempos posibles de protección inmune 𝑇 y la capacidad de protección inmune 𝜓, que está significativamente influenciada por 𝜂1 y no es sensible a 𝜂2, y mencionamos las razones de este resultado en la explicación de Figura 11.

Fig. 11. Condiciones umbral para brotes recurrentes del mismo linaje y los factores que influyen en ellos. Las subgráficas (a), (b) representan el efecto de la tasa de pérdida de inmunidad cruzada sobre el tamaño final del brote recurrente del mismo linaje, donde 𝜂1=6𝑒 − 4 es la condición umbral para la Brote recurrente del mismo linaje. El relleno azul indica el rango de valores de 𝜂1 para la etapa actual de Omicron, en cuyo caso los brotes recurrentes de cepas de Omicron darán como resultado el tamaño final. El relleno blanco indica el posible escenario de brotes recurrentes en cepas futuras. (c), (d) muestran el efecto de la tasa de pérdida de inmunidad sobre el tamaño final del brote y el momento específico de los brotes recurrentes del mismo linaje. El no resurgimiento representa que la misma cepa de linaje no resurgirá. (Para la interpretación de las referencias al color en la leyenda de esta figura, se remite al lector a la versión web de este artículo).

Fig. 12. Periodicidad de brotes recurrentes del mismo linaje en un tiempo prolongado. Tres curvas en el subgráfico (a) indican la periodicidad de los brotes recurrentes bajo inmunización a corto plazo (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑖𝑛𝑒, 𝑎𝑛𝑑 48 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) y de largo plazo inmunización (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). El subgráfico (b) muestra el efecto de la tasa de pérdida de inmunidad (tanto de protección 𝜓 como de duración de la inmunización 𝑇) sobre la periodicidad de los brotes recurrentes. Inexistente indica que habrá ausencia de brotes recurrentes del mismo linaje.

Fig. 13. Impacto de la tasa de pérdida de inmunidad cruzada en el rebrote de la cepa anterior. (a) muestra el efecto de la tasa de pérdida de inmunidad cruzada sobre el tamaño final de los rebrotes de cepas anteriores. (b) muestra el efecto de la tasa de pérdida de inmunidad cruzada en el intervalo de tiempo de resurgimiento de cepas anteriores. El no resurgimiento representa que la cepa anterior no resurgirá.

5.3.2. Resurgimiento del linaje anterior debido a una inmunización cruzada parcial

Bajo la condición en la que 𝛼1 está cerca de 0, lo que significa que la ventaja competitiva de las dos cepas no está relacionada con la capacidad de escapar de la inmunidad a la vacuna, podemos ver que la condición umbral para la cual el linaje anterior volverá -el brote con 𝜂1 es aproximadamente 2e-3 en la Fig. 13. Además, cuando 𝜂2 está en un rango mínimo, el resurgimiento del linaje anterior se verá afectado ya que 𝜂2 solo tiene un efecto a corto plazo en el linaje anterior. Cuando 𝜂2 está en el resto del rango, el tamaño final del brote recurrente aumenta con 𝜂1 aumenta. El tiempo de resurgimiento se define como el intervalo de tiempo desde el 1 de agosto de 2022 hasta una fecha futura. Los resultados de nuestras simulaciones muestran que el linaje anterior (cepa Delta) resurgirá después de 250 días cuando 𝜂1 sea lo suficientemente grande. Por debajo del umbral, no se producirá la condición de rebrote del linaje anterior. Se exploran todas las posibilidades de los valores de 𝜂1 con el objetivo de obtener mejores conocimientos sobre la futura dinámica de transmisión de la pandemia.

6. Conclusión y discusión 

Propusimos un modelo epidémico sobre la cotransmisión de cepas para formalizar la competencia entre cepas competidoras del SARS-CoV-2. Se ajusta con precisión a las tendencias epidémicas a largo plazo en siete países, incluidos Corea del Sur, Dinamarca, España y Sudáfrica, así como a las tendencias de las variantes. En comparación con los modelos de transmisión tradicionales, como los modelos SEIR y las técnicas de aprendizaje profundo, muestra ventajas significativas en la predicción de series temporales a largo plazo. Los resultados se muestran en el Apéndice A.4. Nuestro modelo cuantificó la ventaja competitiva de los VOC actualmente y los factores que influyen en la ventaja competitiva entre las cepas. A través del mecanismo competitivo entre cepas, estos factores tienen un impacto significativo en la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 en el futuro. Aquí hay dos posibles fenómenos futuros de las cepas de SARS-CoV-2 capturadas por nuestro modelo. Son la invasión de una nueva cepa y el resurgimiento de la cepa anterior, respectivamente. En el primer fenómeno, las diferencias en el nivel de inmunidad cruzada y el momento de la invasión de una cepa futura darán lugar a grandes diferencias en el tamaño, el pico y la duración de la cepa futura, así como en el momento del reemplazo competitivo. Además, los resultados de este estudio sugieren que una futura invasión de una nueva cepa, permitir que se propague libremente puede resultar en la mayor magnitud de infección en China y la más pequeña en Dinamarca debido a la gran diferencia en la escala de inmunización cruzada anterior entre los países. dos países. Este hallazgo puede ayudar a guiar la implementación de futuras NPI; por ejemplo, las NPI pueden relajarse en países que no son susceptibles a nuevas cepas. En el segundo fenómeno, nuestro modelo observó el resurgimiento del mismo linaje y del linaje diferente. Para el resurgimiento del mismo linaje, el SARS-CoV-2 probablemente entrará en circulación regular. La duración del ciclo depende de la duración de la inmunización. Además, las condiciones de umbral obtenidas de las simulaciones numéricas y luego los fenómenos de transición de fase observados se cuantifican en la Sección 5.3.1. Para el resurgimiento del linaje diferente, el resurgimiento de la variante anterior, como la variante Delta, probablemente ocurrirá en el futuro si ya no surgen nuevas variantes. De manera similar, en la Sección 5.3.2 se evaluaron las condiciones umbral para el resurgimiento de la cepa anterior y el momento probable de aparición. Los resultados de la simulación de dos fenómenos no solo nos beneficiarán a la hora de comprender las consecuencias de una nueva invasión variante, así como a elegir mejores NPI, sino que también nos ayudarán a determinar la dinámica de transmisión futura del SARS-CoV.-2

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Se ha demostrado que el resurgimiento periódico de brotes debido a la pérdida de inmunidad cruzada está presente en el coronavirus humano [58,59]. Sin embargo, el nivel de inmunidad cruzada de las cepas de SARS-CoV-2 difiere significativamente de la inmunidad cruzada anterior del coronavirus [32,60]. Por lo tanto, hicimos una delimitación muy completa del nivel de inmunidad cruzada entre las cepas de SARS-CoV-2 y consideramos el posible nivel futuro de inmunidad cruzada en nuestras simulaciones. Aunque este escenario no se ha observado entre las cepas de SARS-CoV-2, también se ha observado en algunos estudios mediante simulaciones [61,62]. Sin embargo, el fenómeno del resurgimiento del linaje diferente anterior nunca se ha observado en los estudios de modelado del SARS-CoV-2. La razón por la que este fenómeno no se ha producido en la realidad puede ser que la aparición de una nueva variante impide el resurgimiento de los diferentes linajes anteriores. Estamos en una era post-epidémica en la que las variantes del SARS-CoV-2 todavía han evolucionado para sobrevivir. Justo cuando estábamos desconcertados por la velocidad de su evolución, pasamos por alto que a medida que evolucionaron las variantes del SARS-CoV-2, sus tasas de virulencia y mortalidad alcanzaron niveles más bajos en comparación con las cepas anteriores. Deberíamos adoptar una visión más dialéctica de la evolución de las variantes, que han aumentado su capacidad de transmisión y escape inmunológico a alturas increíbles, mientras que su amenaza para nosotros ha disminuido [63,64]. Los resultados de nuestro modelo para futuras simulaciones nos dan una idea de que si no surgen más variantes competitivas, el resurgimiento de la cepa con mayor patogenicidad, como la cepa Delta, será más frustrante. Por tanto, la aparición de subvariantes de Omicron puede estar impidiendo el resurgimiento de la variante anterior.

Nuestro modelo tiene varias limitaciones. Primero, no tomamos en cuenta la heterogeneidad de la población. Por ejemplo, nuestro modelo no considera el efecto de la agrupación por edad en la dinámica de transmisión. Barnard et al. tuvieron en cuenta los grupos de edad en su simulación de la dinámica a mediano plazo de la transmisión del SARS-CoV-2 en Inglaterra en la era Omicron [65]. Esta consideración puede acercar el modelo al mundo real. En segundo lugar, algunos parámetros no varían en el tiempo ni son funcionales, lo que puede estar subrepresentado para eventos extremos durante el largo tiempo de adaptación. En tercer lugar, no consideramos el efecto de las medidas de intervención no farmacéuticas sobre la competencia entre cepas. En cuarto lugar, nuestros hallazgos para algunos fenómenos se obtienen a través de resultados de simulación numérica en lugar de pruebas matemáticas rigurosas. Por ejemplo, las condiciones umbral que obtuvimos para el resurgimiento de cepas anteriores se resuelven numéricamente en lugar de analíticamente. Por último, solo consideramos las dos cepas competitivas más dominantes en cada período del proceso de transmisión de competencia de las cepas. Sin embargo, en la era post-epidémica, algunas otras cepas menos dominantes también pueden influir en todo el proceso de transmisión competitiva, por lo que las características epidemiológicas de cada variante deberían modelarse con más cuidado en trabajos futuros.

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