Diafonía entre la infección por COVID-19 y las enfermedades renales: una revisión de los enfoques metabolómicos Ⅱ

4. Metabolómica, COVID-19 y lesión renal

En comparación con el proteoma o el transcriptoma, la metabolómica es más precisa para medir el estado metabólico de una célula.125]. A diferencia de las actuales pruebas de PCR y anticuerpos, los estudios metabolómicos ayudarán a medir y evaluar los efectos en el huésped, así como la aparición del agente infeccioso. Como resultado, los estudios metabolómicos pueden ofrecer un conjunto de marcadores que son útiles para que las pruebas rápidas confirmen la infección por COVID-19, la gravedad de la enfermedad y la probabilidad de un resultado positivo. La metabolómica ha estado en curso en varios estudios, especialmente examinando la infección por COVID-19 en humanos [126,127]. Comprender el impacto de la COVID-19 en el metabolismo del huésped sigue siendo importante para comprender mejor la variedad de presentaciones clínicas y proporcionar mejores tratamientos a los afectados. Los perfiles metabólicos pueden encontrar biomarcadores a diferencia de la RT-PCR y pueden utilizarse como método de diagnóstico y pronóstico, lo cual es esencial para predecir epidemias futuras, particularmente en escenarios de COVID-19 [128]. Ha sido notable la rapidez con la que COVID-19 ha llevado a cabo sus estudios de asociación de genoma completo (GWAS), debido en parte a las redes de colaboración establecidas durante GWAS anteriores y al uso de poblaciones de estudio previamente genotipadas, como UK Biobank y Ancestros prueban ADN [129–132]. Los resultados del portal GRASP Covid-19 GWAS revelan posibles modificadores del SARS-CoV-2 [133]. 

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Los metabolitos urinarios de varias vías bioquímicas distinguen entre IRA y no IRA en personas infectadas con COVID-19-hospitalizadas. Señalan un defecto conservado en la producción de NAD+ como una posible nueva diana terapéutica para tratar la IRA provocada por la COVID-19 [134]. ADAM17, una desintegrina y metaloproteinasa 17, se identifica como la proteasa responsable de la eliminación de ACE2, que es el receptor celular del SARS-CoV [135]. La acción proteolítica de ADAM17 también libera las formas solubles de TNF y sus receptores TNFR1 y TNFR2, que son moléculas proinflamatorias [136]. El aumento de la expresión de TNFR1 y ACE2 empeorará el pronóstico de COVID-19 [137]. La regulación negativa de ACE2 tras la infección mejoraría los niveles renales de Ang-II y el estrés oxidativo inducido por Ang-II, lo que resultaría en un aumento de la lesión renal [138]. Según el estudio de Vergara et al., la ECA2 (uACE2) en orina está aumentada en pacientes con COVID-19. Aumentó mucho más en pacientes con IRA y se correlacionó fuertemente con TNFR1 y uTNFR2. En las secciones de riñón, la uACE2 elevada se asoció con la pérdida tubular de ACE2. Se observó una mayor excreción de aminoácidos como triptófano, leucina, isoleucina y fenilalanina en el estudio del metaboloma en orina de los pacientes con COVID-19, lo que sugirió una fuerte correlación entre uACE2 y los aminoácidos en orina [139].

4.1. Metabolómica no dirigida en COVID-19 y otras tecnologías metabolómicas

La detección global y la cuantificación relativa de moléculas pequeñas en una muestra determinada es el enfoque principal de la metabolómica no dirigida, mientras que la dirigida, por el contrario, se centra en la cuantificación de grupos específicos de metabolitos y ofrece la posibilidad de una cuantificación absoluta [140,141]. La metabolómica no dirigida a menudo compara los metabolomas de las muestras experimentales y los grupos de control para encontrar diferencias en los perfiles de metabolitos de los dos grupos. Estas variaciones metabolómicas podrían ser significativas para circunstancias biológicas particulares [142,143].

Chen et al. realizaron un estudio metabolómico no dirigido, donde investigaron la diferencia entre los metabolitos presentes en el suero de 20 pacientes sanos y 20 afectados por COVID-19-con la ayuda de UHPLC-MS/MS de alta resolución [ 144]. En el estudio se identificaron 714 metabolitos y se encontró que alrededor de 203 metabolitos eran diferentes en comparación con las muestras sanas e infectadas. Se realizó otro análisis metabolómico no dirigido utilizando las muestras de saliva recolectadas de los pacientes infectados. Hubo cambios estadísticamente significativos en varios de los metabolitos detectados entre personas con gravedad alta y baja [145]. Otra investigación anterior descubrió que el ácido 2-pirrolidinacético salival y el mioinositol podrían discriminar entre cohortes de pacientes hospitalizados y ambulatorios [146]. Se ha utilizado un análisis metabolómico para detectar cambios metabólicos y brindar una comprensión profunda de los metabolitos endógenos. El estudio de metabolómica no dirigida identificó 2466 picos de metabolitos con un total de 631 y 1835 metabolitos diferenciales en modos de iones negativos y positivos, respectivamente. Entre 240 metabolitos, 193 estaban sustancialmente relacionados con la COVID-19 [147].

Como resultado de un análisis integrado de las mediciones clínicas, las células inmunitarias y las multiómicas plasmáticas de 139 pacientes con COVID-19, Su et al. identificó un cambio importante entre la enfermedad COVID-19 leve y moderada, en cuyo punto la señalización inflamatoria se eleva y se pierden metabolitos y procesos metabólicos específicos. Se condensó un único eje de características inmunitarias a partir de 120000 características inmunitarias y se alineó por separado con cambios en la composición del plasma, medidas clínicas de coagulación sanguínea y transiciones entre enfermedades leves y moderadas para ilustrar cómo las diferentes clases de células inmunitarias se coordinan en respuesta. al SARS CoV-2 [148]. La metabolómica unicelular es una tecnología emergente en metabolómica que incluye la metabolómica unicelular basada en espectrometría de masas [149,150], la metabolómica unicelular basada en microfluidos [151], el ensayo de competencia de absorción metabólica basado en sondas supermoleculares [152] o la espectroscopía Raman. Metabolómica unicelular o incluso subcelular basada en [153,154]. Se trata de cuatro categorías diferentes de métodos que podrían complementarse entre sí. También se puede realizar un análisis multiómico de células individuales integrando el análisis metabólico unicelular con otras ómicas, como la proteómica [148,155]. Estas técnicas podrían resultar útiles por sus posibles aplicaciones en COVID-19 y enfermedades renales.

4.2. Eficacia de los medicamentos antivirales en la COVID-19

Varios métodos experimentales, como la reutilización de medicamentos tivirales y inhibidores de la ARN polimerasa, han mejorado los resultados de salud de los pacientes con COVID-19. Para combatir la COVID-19, los medicamentos antivirales eficaces son cruciales. Ha habido evidencia de que lopinavir y varios IF, en particular IF-, tienen una eficacia anti-SARS-CoV moderada in vitro [156]. También se observó que otro fármaco llamado ribavirina mostró efectos sinérgicos contra el COVID- 19 [157]. También se demostró que lopinavir-ritonavir o IF- 1b podrían reducir la carga viral y mejorar la histología pulmonar [158]. Se espera que los IF- o IF- 1a leucocíticos intranasales sean útiles para la profilaxis contra el SARS sin una vacunación exitosa. La mejor combinación parece ser IF-, IF- 1a y ribavirina. Una combinación con un ciclo breve de ribavirina parece apropiada, ya que los IF podrían no ser eficaces para provocar una respuesta antiviral en las células huésped no infectadas dentro de las primeras 24 h [157].

Un estudio computacional analizó fármacos de uso común, incluidos favipiravir, remdesivir, nitazoxanida, galidesivirm y ribavirina [159]. Monitorear el estado bioenergético de los pacientes puede ayudar a explicar por qué algunos pacientes responden bien a un inhibidor de la replicación de la transcriptasa específico mientras que otros no. Según este punto de vista, los medicamentos con una alta dependencia de ATP tendrán menos éxito en el tratamiento de pacientes con disfunción metabólica avanzada. Por lo tanto, se sugiere que los individuos con un perfil metabólico casi normal podrían tener una mayor probabilidad de responder a ribavirina o favipiravir. Estos medicamentos necesitan una funcionalización en múltiples etapas [160]. Se sabe que muchos medicamentos utilizados para tratar la COVID-19 causan IRA [161] (Tabla 1).

Tabla 1. Fármacos COVID-19 que causan daño renal

4.3. Metabolitos implicados en el diagnóstico y pronóstico de la COVID-19

Se llevaron a cabo varios experimentos piloto para determinar e identificar el COVID-19 relacionado con indicadores de compuestos orgánicos volátiles (COV) y evaluar el potencial de las pruebas de COVID-19 en contraste con la RT-qPCR convencional. En un estudio metabolómico no dirigido, se encontró que los COV, incluidos metilpent-2-enal, 1-cloroheptano, 2,4-octadieno y nonanal, en el aliento de pacientes con COVID-19 estaban elevados significativamente. [26]. El inicio de las respuestas inmunológicas en COVID-19 incluye varias vías metabólicas, incluido el metabolismo de aminoácidos, energía y lípidos. El ácido araquidónico es un lípido antiviral inherentemente bioactivo y se ha planteado la hipótesis de que esta ruta metabólica afecta significativamente la susceptibilidad a la COVID-19 [169]. También se observó que en la patogénesis de la COVID-19, la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y las prostaglandinas, en particular la PGE2, tienen efectos proinflamatorios. Además, los medicamentos híbridos, como los inhibidores de la COX-2, pueden potencialmente tratar a pacientes con COVID-19 regulando el equilibrio total de mediadores del ácido araquidónico [170].

El perfilado de pequeños metabolitos y macromoléculas permite medir la respuesta del huésped a la infección. Se demostró que un metabolito antiviral humano, la 30 -desoxi-30,40 -dideshidrocitidina, era considerablemente mayor en pacientes con COVID-19 [171]. En comparación con los grupos sanos y sin COVID-19- 19, los 15-niveles de HETE identificados en los individuos con COVID-19 se agotaron significativamente. La falta de señales antiinflamatorias provocada por la reducción de 15-HETE puede ser un factor en el aumento de la inflamación observado durante la infección por COVID-19 [172]. Un estudio metabolómico dirigido analizó e identificó metabolitos de AMP, dGMP, glicerol-3-fosfocolina y carnitina que estaban desregulados en pacientes con COVID-19 [173]. El estudio de Lee et al. Al analizar los niveles de proteínas y metabolitos plasmáticos, así como los análisis multiómicos unicelulares recopilados durante la primera semana después del diagnóstico clínico, se informaron cambios metabólicos asociados con las respuestas inmunes periféricas en 198 pacientes con COVID-19 en un gran estudio de cohorte de Donantes sanos. Los metabolitos plasmáticos como el acetoacetato, que se forma en respuesta a la mala absorción celular de glucosa, y el -cetobutirato, que está implicado en el desarrollo de un biomarcador temprano de resistencia a la insulina, el -hidroxibutirato, se pueden utilizar para predecir resultados futuros de COVID recién diagnosticado.{{23 }} pacientes. Estos metabolitos son bien conocidos en otros trastornos con patogénesis similar a la de COVID- 19-. Puede ser posible predecir las tasas de supervivencia combinando la medición de estos metabolitos plasmáticos con redes de reprogramación metabólica específicas del tipo de célula que están relacionadas con la gravedad de la enfermedad [174]. Se requieren más estudios para analizar y comprender diferentes metabolitos para ayudar a diagnosticar a los pacientes infectados más rápido.

4.4. Alteración de la metabolómica plasmática en COVID-19

Según el nivel de respuesta inmunológica, se observaron diferentes perfiles metabólicos plasmáticos, lo que indica la importancia del metabolismo de los aminoácidos y el perfil lipídico como indicadores de qué tan bien funcionará una vacuna. En diferentes estudios se detectaron alteraciones de la metabolómica en el plasma. En uno de esos estudios, se analizaron alteraciones en el plasma y se detectaron cambios en diferentes perfiles de aminoácidos y lípidos como respuesta a la vacunación contra la COVID-19 [175]. Los cambios en lípidos y metabolitos de los pacientes con COVID-19 se correlacionan con la progresión de su enfermedad, lo que sugiere que COVID-19 afectó a todo el metabolismo de su cuerpo. En particular, la alteración del metabolismo energético y la disfunción hepática son provocadas por el ácido málico del ciclo del TCA, así como por el carbamoil fosfato del ciclo de la urea [176]. Otro análisis de la vía metabólica reveló que los individuos afectados con COVID- 19 tenían un impacto en el metabolismo de los glicerofosfolípidos y las porfirinas, pero al mismo tiempo mostraron un efecto significativo en las vías del metabolismo de los glicerofosfolípidos y el ácido linoleico [177]. Shen et al. analizaron el proteoma y el metaboloma de los sueros de varios pacientes con COVID-19 aplicando proteómica y metabolómica para probar si el SARS-CoV-2 induce algún cambio molecular característico. Los estudios proteómicos y metabolómicos revelaron cambios moleculares en los sueros de 46 grupos de pacientes con COVID-19 en comparación con los 53 individuos del grupo de control, lo que sugiere desregulación de los macrófagos, desgranulación de plaquetas, supresión metabólica masiva y vías del sistema del complemento en los pacientes con COVID{{ 13}} grupo infectado. Mediante firmas moleculares de metabolitos y proteínas utilizando un modelo de aprendizaje automático basado en los niveles de expresión de 22 proteínas séricas y 7 metabolitos, se pueden clasificar los casos de gravedad de COVID-19 [178].

5. Genómica y metabolómica integradas en nefrología

A diferencia de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), un marcador tradicional,biopsias de riñónSe pueden utilizar muestras de orina y sangre para desarrollar biomarcadores metabolómicos, genómicos, transcriptómicos y proteómicos. Estos indicadores pueden estar vinculados de manera más fuerte y precisa a los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad [179-181]. Se han encontrado genes y metabolitos relacionados con la fisiopatología renal mediante técnicas "ómicas", como el análisis de metabolomas y GWAS. A partir de metanálisis de GWAS de grandes poblaciones epidemiológicas, se han descubierto varios loci nuevos relacionados con la TFGe y la ERC. [182]. Las implicaciones asociadas con las diferentes etapas de la ERC incluyen cambios en el metabolismo de la hormona esteroide, la glucosa, el NO, las purinas y los lípidos [183,184]. La utilidad clínica de la metabolómica en nefrología pediátrica incluye la identificación de biomarcadores, que son objetivos terapéuticos biológicos aún no identificados, la vinculación de metabolitos a índices estándar y resultados clínicos pertinentes, y la oportunidad de estudiar las intrincadas interacciones entre factores genéticos y ambientales en estados patológicos particulares [185]. El mecanismo de los metabolitos y las proporciones metabólicas asociadas con la alteración enfunciones renalesson una acumulación de metabolitos en respuesta a la función renal alterada principalmente en las células tubulares, la orina o la sangre, por ejemplo, creatinina, metabolitos que reflejan la actividad de enzimas que se expresan en eltejidos renalesy metabolitos que contribuyen directamente a la progresión de la enfermedad [186].

5.1. ERC

La identificación de causas monogénicas de ERC se ha logrado mediante perfiles genómicos, con aproximadamente 500 genes identificados hasta ahora, la mayoría de los cuales se han informado en pacientes pediátricos [187]. Aproximadamente hasta el 37% de los casos en adultos entre la población adulta se atribuyen a enfermedades hereditarias.nefropatía[188,189]. Se han llevado a cabo numerosos estudios GWAS, que han ampliado nuestra comprensión de las variaciones genéticas asociadas con la ERC y la medida sustituta de la función renal, la TFGe [190]. Uno de esos estudios GWAS realizado por Köttgen et al., realizado en 19.877 individuos europeos para identificar los loci de susceptibilidad a la filtración glomerular mediante la estimación de la creatinina sérica y la cistatina C y la ERC, identificó asociaciones significativas de polimorfismo de un solo nucleótido con la ERC en el locus UMOD [191]. En un estudio de seguimiento, confirmó que los niveles elevados de uromodulina están relacionados con un polimorfismo común en la región UMOD y están relacionados con la aparición de ERC, y rs4293393 puede ser uno de los factores relacionados con las concentraciones alteradas de uromodulina. 192]. La indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), un factor crucial en la inactivación de las células T, aumenta con el triptófano y con un aumento del ácido quinurénico y la quinurenina. Un metabolito de triptófano producido por bacterias intestinales llamado sulfato de indoxilo regula negativamente el transportador de aniones orgánicos (OAT) específico del riñón SLCO4C1. Se ha relacionado con el fallo de las células tubulares [193].

5.2. Nefropatía diabética

Una de las complicaciones derivadas de la diabetes tipo 1 (DT1) y DT2 es la nefropatía diabética (DN). Sus biomarcadores metabolómicos conocidos incluyen cuerpos cetónicos (3-hidroxibutirato), metabolitos de azúcar (1,5-anhidroglucoitol), ácidos grasos libres y aminoácidos de cadena ramificada [194]. El gen de absorción y motilidad celular 1 (ELMO1) es un candidato potencial para causar DN, según los resultados del GWAS en pacientes japoneses [195]. Salem et al., en su estudio, identificaron 16 loci de riesgo significativo en todo el genoma en una población de aproximadamente 20 personas,000 de ascendencia europea con diabetes tipo 1 [196]. Las características de la DN, como la expansión y el engrosamiento de la membrana basal glomerular, son el resultado de una mayor expresión de la proteína de la matriz extracelular y de la actividad ELMO1 [197].

6. Manejo terapéutico de pacientes con trastornos renales con COVID-19

6.1. vitaminas

La deficiencia de vitamina D se observa en la mayoría de los pacientes que padecen ERC; su deficiencia puede afectar el resultado de COVID-19. La vitamina D influye en la inmunidad innata y adaptativa, que influye en cómo reacciona el sistema inmunológico ante virus y bacterias [198]. Según investigaciones anteriores, incluso una escasez aguda de vitamina D a corto plazo puede causar hipertensión y afectar las partes del sistema renina-angiotensina que causan daño renal. La insuficiencia de vitamina D se ha relacionado repetidamente con proteinuria, albuminuria, desarrollo de enfermedad renal terminal (ESRD) y un mayor riesgo de muerte por todas las causas en personas con ERC [199]. En algunos casos, la anemia desarrollada en pacientes en diálisis se puede controlar administrando suplementos de vitamina C por vía intravenosa u oral [200]. Las células inmunitarias apagan las especies reactivas de oxígeno (ROS), que de otro modo podrían dañar los pulmones. La deficiencia de vitamina C se ha relacionado con una inmunidad debilitada y una mayor susceptibilidad a las enfermedades. En pacientes sintomáticos con COVID-19, podría ser beneficioso tener un sistema antioxidante fuerte para eliminar ese exceso de ROS [201]. Se ha descubierto que la suplementación con 500 mg/kg de vitamina E inhibe la ferroptosis en pacientes con COVID-19 y reduce el daño que la ferroptosis causa en varios órganos, como el corazón, el hígado, los riñones, el estómago y el sistema neurológico, lo que conduce a la ablación de la inflamación. y eliminación viral mediante la modulación de células T [202].

6.2. Suplementos Metálicos

En las primeras etapas de la infección por COVID-19, agregar nutrientes metálicos puede mejorar la buena función inmune y ser una medida profiláctica para personas de alto riesgo. Los nutrientes metálicos pueden ayudar a reducir las tasas de infección por COVID-19 y las tasas de enfermedad grave y mortalidad [203]. Se ha identificado que el zinc (Zn) previene la síntesis de ARN, lo que previene la entrada, fusión, replicación, traducción de proteínas y propagación viral de muchos virus de ARN [204-207]. Aparte de esto, se ha demostrado que el zinc, cuando se administra en forma de gluconato de zinc, reduce la duración del resfriado común cuando se administra dentro de las 24 h posteriores al inicio de los síntomas [207]. Se ha demostrado que las personas con ERC, especialmente con enfermedad nefrótica y uremia, tienen anomalías en el metabolismo del Zn; esta alteración en el metabolismo del Zn puede deberse a una menor ingesta de Zn en la dieta, mala absorción intestinal, aumento de la secreción endógena y aumento de la excreción urinaria de Zn. El motivo de la deficiencia de Zn en personas con enfermedades renales no está claro [208]. La deficiencia de selenio (Se) se observa en la IRA o la ERC y la COVID-19; su deficiencia también tiene efectos perjudiciales en el caso de diversos trastornos virales. La suplementación con Se reduce la progresión de COVID- 19. En individuos con ERC, aumenta el GSH-Px, que desempeña un papel esencial en el metabolismo de las ROS [209,210]. En pacientes obesos con COVID-19, la función renal reducida y los niveles más bajos de magnesio se relacionaron con mayores tasas de mortalidad [211]. Los suplementos de magnesio se administran a pacientes con IRA y pacientes con COVID-19 con otras comorbilidades [212-214].

6.3. melatonina

La melatonina es una conocida molécula antioxidante y antiinflamatoria. Se utiliza en el tratamiento de pacientes en cuidados críticos para reducir la ansiedad, la permeabilidad de los vasos, el uso de sedantes y mejorar la calidad del sueño [30]. La rentabilidad, los efectos secundarios menores y las propiedades de la melatonina, como las propiedades antivirales, un inductor de enzimas antioxidantes, un regulador de la apoptosis, un estimulador de la función inmune y un eliminador de radicales libres, la convierten en un adyuvante potencial en el tratamiento de la COVID{{ 5}} pacientes y otras infecciones virales [215-217]. La melatonina previene la fibrosis, que es una complicación de la COVID-19. La melatonina bloquea la actividad inflamasómica necesaria para que el COVID-19 cause inflamación pulmonar [218]. A través de acciones biológicas mediadas por receptores o independientes de receptores, la melatonina regula el metabolismo mitocondrial, aumenta la producción de ATP, protege las mitocondrias del daño nitrativo y tiene efectos protectores pluripotentes en los riñones. Al inactivar los radicales libres mediante la transferencia de uno o más electrones, reduce eficazmente el estrés oxidativo. Además, reduce los mediadores proinflamatorios e inicia un mecanismo preventivo contra las lesiones crónicas relacionadas con la inflamación [167,219]. La melatonina reduce el daño renal causado por los medicamentos COVID-19 como la combinación lopinavir/ritonavir [220].

6.4. Terapia de reemplazo renal

Aproximadamente el 64% de las personas con COVID-19 en estado crítico y con IRA requieren terapia de reemplazo renal (TRR), ya que resulta de concentraciones aberrantes de electrolitos y resistencia a la terapia farmacológica para la sobrecarga de volumen [34,221–223]. El inicio de TRR en pacientes con IRA con complicaciones de COVID-19 alivia no solo la IRA sino también la COVID-19. Sin condiciones críticas, no tienen ningún efecto significativo sobre la mortalidad y la recuperación renal [224]. Como resultado, en pacientes con IRA asociada a COVID-19-se ha recomendado ampliamente la TRR cuando es metabólica. Las demandas de fluidos superan el totalcapacidad renalen lugar de determinar estrictamente la necesidad de iniciar el TRR en función de los niveles de creatinina o nitrógeno ureico en sangre [42]. Se sugiere TRR continua en pacientes con COVID-19 con inestabilidad hemodinámica [223]. Sin embargo, su uso requiere una amplia formación, mayor complejidad, consumo de tiempo, anticoagulación continua, múltiples equipos y mayor coste [225,226]. A los pacientes con COVID-19 con IRA también se les sugiere una terapia de reemplazo renal intermitente prolongada (PIRRT) debido a su viabilidad, seguridad, menor costo, menos tiempo de enfermería, horarios de tratamiento flexibles y tolerabilidad hemodinámica aceptable [227].

7. Conclusiones

Varios hallazgos patológicos pueden acompañar a la infección por SARS-CoV-2 y una afección de IRA causada directamente por un virus es posible, pero no está muy extendida. Tenemos una oportunidad única de desarrollar terapias novedosas para retrasar la progresión de la enfermedad renal al comprender cómo la IRA asociada a la COVID-19-podría empeorar la ERC. Los pacientes con IRA por COVID-19 con frecuencia han mostrado signos de daño endotelial, trombos microvasculares, inflamación local e infiltración de células inmunitarias; sin embargo, no está claro si las etiologías de la IRA asociada a sepsis por COVID-19 y la IRA asociada a sepsis no asociada a COVID-19 difieren o son comparables. Tampoco está claro si la infección viral directa contribuye al desarrollo de IRA. El mecanismo exacto por el cual COVID-19 causaDaño en el riñónaún no está claro.

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