Estado actual y nuevos avances de la terapia farmacológica para la eyaculación precoz

RESUMEN:eyaculación precoz(PE) es el más comúndisfunción sexual masculinacon una alta incidencia, que afecta gravemente la relación entre marido y mujer y la armonía familiar. La farmacoterapia es un método de tratamiento de primera línea para los pacientes coneyaculación precoz, y ha logrado una buena eficacia, pero los medicamentos clínicamente disponibles son únicos y la tasa de abandono es alta, junto con el tratamiento ineficaz de algunos pacientes, la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos es inminente. Este documento revisa sistemáticamente el estado actual de las drogastratamiento para la eyaculacion precoz, centrándose en la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos y el progreso de la investigación, con el fin de proporcionar una referencia para los médicos,

PALABRAS CLAVE:eyaculación precoz; tratamiento de drogas; investigación y desarrollo de nuevos fármacos; disfunción sexual

eyaculación precoz(PE) es uno de los más comúnmente reportadosdisfunciones sexuales masculinas. La incidencia de la eyaculación precoz en hombres adultos en todo el mundo es de alrededor del 20 al 30 por ciento, lo que afecta gravemente la relación entre marido y mujer y la armonía familiar. En 2014, la Sociedad Internacional de Medicina Sexual (ISSM, por sus siglas en inglés) propuso la primera definición integral de eyaculación precoz idiopática basada en la evidencia [1]. Según esta definición, la eyaculación precoz es una disfunción sexual masculina y se divide en dos tipos:eyaculación precoz primariayeyaculación precoz secundaria. Además, WALDINGER et al2 propusieron un esquema de clasificación para la eyaculación precoz basado en la duración del tiempo de latencia de la eyaculación intravaginal (IELT) y propusieron dos nuevas clasificaciones de la eyaculación precoz: eyaculación precoz de variabilidad natural y eyaculación precoz eyaculación subjetiva. La adición de estos nuevos subtipos puede ayudar a superar las limitaciones de las definiciones individuales y puede respaldar una estratificación, diagnóstico y tratamiento de pacientes más flexibles. Los fármacos actualmente en uso clínico son principalmente dapoxetina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) de acción prolongada, anestésicos locales, etc., que han abierto nuevas oportunidades para el tratamiento farmacológico de la eyaculación precoz. camino de. Sin embargo, estos medicamentos tienen los problemas de poca eficacia, muchas reacciones adversas y una alta tasa de interrupción. Para abordar estos problemas, algunas investigaciones están acelerando el desarrollo de nuevos medicamentos. Este artículo discutirá el estado actual y el nuevo progreso de los medicamentos para el tratamiento de la eyaculación precoz desde los siguientes aspectos.

1 Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los antidepresivos tricíclicos Los ISRS bloquean la recaptación axonal de 5-HT en las sinapsis de las neuronas centrales 5-HT a través de 5-transportadores HT, lo que da como resultado la estimulación de la membrana postsináptica {{ 4}}Receptores HT2C y eyaculación retardada. Los antidepresivos tricíclicos (los antidepresivos tricíclicos, TCA) bloquean la recaptación de los receptores adrenérgicos alfa-1 y 5-HT en los nervios simpáticos periféricos. El uso no autorizado de antidepresivos, incluidos paroxetina, sertralina, fluoxetina, citalopram y el antidepresivo tricíclico clomipramina, ha revolucionado el tratamiento de la eyaculación precoz.

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para tratar la disfunción sexual

1.1 Dapoxetina

Dapoxetine is a short-acting SSRIs with a rapid peak time and short half-life, little accumulation in the body and a dose-dependent pharmacokinetic change [3]. It has been approved for on-demand treatment of premature ejaculation in more than 50 countries or regions around the world, including the European Union and China. Randomized, placebo-controlled, phase III clinical trials showed that taking 30 mg or 60 mg 1-2 hours before intercourse was significantly better than placebo, resulting in a 2.5 or 3.0-fold increase in IELT, improved ejaculation control, less pain, and increased satisfaction*0. Dapoxetine is quite effective in the treatment of patients with primary premature ejaculation and patients with secondary premature ejaculation [Dapoxetine 30mg and 60mg were well tolerated throughout clinical trials, side effects were uncommon, It is dose-dependent, including nausea, diarrhea, headache, insomnia, etc., but there are also reported serious adverse reactions with very low incidence, such as syncope [7]. Dapoxetine discontinuation rates are high in the clinical setting, with cumulative discontinuation rates increasing over time and reaching >90 por ciento 2 años después del inicio de la terapia. Los motivos de la suspensión del fármaco fueron el alto coste (29,9 %), la decepción de que la EP no pudiera curarse y el fármaco a demanda (25,0 %), las reacciones adversas (11,6 %), etc. [1]. La baja biodisponibilidad de la dapoxetina es una razón importante de la baja eficacia y la baja satisfacción del paciente con la dapoxetina, lo que conduce a una alta tasa de interrupción clínica.

Utilizando la forma cargada de fármaco de micelas poliméricas (PM) cargadas de dapoxetina nanoestructuradas, se ha informado que los parámetros farmacocinéticos del plasma aumentan significativamente el área bajo la curva de concentración-tiempo del fármaco en plasma y tejido cerebral (P<0.05), improved="" delivery="" across="" the="" blood-brain="" barrier,="" improved="" brain="" delivery="" 00.="" using="" the="" drug-loaded="" form="" of="" dapoxetine-zein-a="" lipoic="" acid="" nanoparticles="" (nps),="" the="" relative="" bioavailability="" was="" increased="" by="" 194%="" [1].="" novel="" drug-loaded="" forms="" of="" dapoxetine="" may="" lead="" to="" lower="" therapeutic="" doses="" and="" improved="" patient="" compliance="" due="" to="" improved="" bioavailability="">

1.2 ISRS y TCA que se pueden usar fuera de lo indicado El tratamiento diario de los pacientes puede retrasar la eyaculación de manera efectiva, y la paroxetina tiene el mayor efecto de retraso de la eyaculación [12-16].

De acuerdo con el metanálisis relevante, los ISRS pueden aumentar el múltiplo de la media geométrica de IELT, y sus rangos de eficacia son los siguientes: ① Paroxetina (8.8 veces 95 por ciento IC 5.9-13.2) ② Clomipramina (4.6 veces 95 porcentaje IC: 3.0-7.4 ); ③ sertralina (4,1 veces; IC del 95 %: 2.6-7}.0) ④ Fluoxetina (2,9 veces IC del 95 %: 3.0-5.4) [17].

La dosis terapéutica diaria de paroxetina es de 10 a 40 mg, clomipramina de 12,5 a 50 mg, sertralina de 50 a 200 mg, fluoxetina de 20 a 40 mg y citalopram de 20 a 40 mg. Ocurre solo después de 5 a 10 días, y el retraso de la eyaculación clínicamente significativo generalmente ocurre gradualmente después de 1 a 3 semanas. La eyaculación retardada por lo general persiste durante varios años, pero el efecto a veces desaparece después de 6 a 12 meses, y la razón de esta taquifilaxia no está clara. El tratamiento diario con ISRS fue eficaz para retrasar la eyaculación, pero no retrasó la eyaculación en la misma medida en todos los pacientes. La eyaculación retardada ocurre en el 70 al 80 por ciento de los hombres, mientras que aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes con eyaculación precoz primaria no experimentan eyaculación retardada asociada con los ISRS.

Los efectos secundarios a corto plazo de los ISRS incluyen fatiga, bostezos, náuseas leves, heces blandas o sudoración. Varios estudios pequeños han demostrado que los ISRS tienen efectos potencialmente dañinos en los espermatozoides. Se recomienda que las pacientes que pretendan quedar embarazadas reduzcan gradualmente la dosis de los ISRS y dejen de tomar el medicamento durante 3 a 4 meses09. La disfunción sexual posterior a los ISRS (PSSD) puede ocurrir en algunos pacientes que usan ISRS, por lo que se debe recomendar a los pacientes que los usan que suspendan el uso inmediatamente después de someterse a anestesia genital [20].

Los pacientes tratados con ISRS deben tener cuidado de no suspender el fármaco repentinamente y la dosis debe reducirse gradualmente en 2 a 3 meses para prevenir el síndrome de abstinencia de los ISRS. Se caracteriza por temblores, sensación de shock al girar la cabeza, náuseas y mareos.

1.2.2 Terapia a demanda Una ventaja obvia de la terapia con medicamentos orales a demanda es la ausencia del riesgo de efectos secundarios a largo plazo. Otra ventaja es que la droga solo debe usarse cuando se necesita un mejor sexo. La paroxetina, la sertralina y la fluoxetina a demanda, administradas de 3 a 6 horas antes de la actividad sexual, fueron moderadamente eficaces y bien toleradas, pero en la mayoría de los estudios, el retraso de la eyaculación fue significativamente menor que la terapia diaria [1]. Múltiples ensayos clínicos y metanálisis muestran la eficacia y seguridad del tramadol en el tratamiento de la eyaculación precoz, y la eficacia del tratamiento a demanda para la eyaculación precoz es superior a la de la paroxetina

2 anestésicos locales

Los estudios han encontrado que los anestésicos locales pueden retrasar el tiempo de eyaculación al reducir la sensibilidad del glande, pero no afectan el placer de la eyaculación [20]. 2.1 La mezcla de eutéctico anestésico local en crema de lidocaína y prilocaína de crema anestésica local (EMLA) es 2,5 por ciento de lidocaína (fracción de volumen) y 2,5 por ciento de prilocaína (fracción de volumen) en una base de crema en la mezcla. El uso de EMLA 20 minutos antes de la relación sexual tiene un cierto efecto en el tratamiento de la eyaculación precoz, pero es inconveniente de usar, tiende a ensuciar el cuerpo y tiene un inicio de efecto lento, y no ha sido aprobado para el tratamiento. de la eyaculación precoz en términos de indicaciones. Debido a los posibles efectos citotóxicos de la lidocaína/prilocaína en los espermatozoides humanos frescos, no se recomiendan los medicamentos tópicos que contienen lidocaína/prilocaína para las parejas que desean tener hijos.

2.2 Aerosoles de lidocaína y prilocaína

Los aerosoles de lidocaína y prilocaína (FORTACIN, TEMPE, PSD502) son los primeros tratamientos tópicos oficialmente aprobados para la eyaculación precoz. TEMPE es un aerosol medido que contiene el anestésico local lidocaína en forma de carbonato de sodio (sin carga) a 150 mg/mL y prilocaína a 0 mg/mL. La dosis del sistema de administración por pulverización puede maximizar el grado de bloqueo nervioso al tiempo que reduce la aparición de entumecimiento, y el fármaco penetra muy lentamente en la piel queratinizada intacta y no se absorbe a través de la piel del cuerpo del pene. Estudios relevantes de fase II y III han demostrado que TEM-PE mejoró significativamente el IELT de los pacientes en comparación con el placebo y mostró un buen perfil de seguridad, no redujo la satisfacción sexual y es poco probable que se asocie con reacciones adversas sistémicas [26] . 3 Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 Actualmente, se han probado fármacos inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5i) para el tratamiento de la eyaculación precoz, incluidos sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo. Nafe. Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que compara sildenafil y placebo en pacientes con eyaculación precoz. Aunque no hubo una mejora significativa en el IELT, los pacientes del grupo de sildenafil mejoraron la confianza en la eyaculación, disminuyeron la ansiedad y disminuyeron el período refractario para lograr una segunda erección después de la eyaculación [7]. Varios ensayos controlados aleatorizados han demostrado que 5 mg de tadalafilo una vez al día durante varias semanas pueden mejorar eficazmente los IELT y los resultados informados por los pacientes (PRO) en pacientes con eyaculación precoz, y es bien tolerado [m]. El último metanálisis mostró la eficacia y seguridad de la PDE5-i en el tratamiento de la eyaculación precoz [3]. Varios ensayos y metanálisis han demostrado que la terapia combinada con PDE5-i e ISRS es superior a otras modalidades de tratamiento (incluido el gel de lidocaína tópico, terapia conductual, PDE5-I, tramadol, dapoxetina 30/60 mg, clomipramina, citalopram y placebo) con reacciones adversas tolerables Los antagonistas son de interés como opción de tratamiento alternativo debido a sus efectos inhibitorios sobre los órganos efectores periféricos directos que inducen la eyaculación, incluidas las vesículas seminales, el conducto deferente y la próstata y músculos asociados.*0 Los resultados de un ensayo prospectivo, abierto y multicéntrico de 26 pacientes con eyaculación precoz secundaria respaldaron el uso clínico de la silodosina como una terapia alternativa para la eyaculación precoz, pero la silodosina redujo reversiblemente el volumen del semen, lo que también se informó en este estudio. Este fenómeno ocurre

5 antagonistas de los receptores de oxitocina

La neurotransmisión oxitocinérgica juega un papel en las respuestas sexuales masculinas y femeninas. Numerosos estudios han demostrado que la oxitocina tiene un efecto estimulante sobre el proceso de eyaculación, lo que sugiere que el bloqueo de los receptores de oxitocina puede ser un enfoque prometedor para tratar la eyaculación precoz. Después de descubrir que el antagonista oxitocinérgico Epelsi-ban no logró mejorar significativamente el IELT, los investigadores se centraron en otro antagonista de la oxitocina, Cligosiban [3].

El cligosiban (anteriormente IX-01) es un antagonista oral del receptor de oxitocina de molécula pequeña que ha demostrado en estudios que tiene una buena penetración en el SNC37. Sus propiedades farmacocinéticas son adecuadas para la dosificación una vez al día o Administrar según sea necesario antes del coito.

Se publicaron simultáneamente dos ensayos de fase II de cligosiban (los ensayos PEPIX y PEDRIX), pero informaron resultados contradictorios. En el estudio PEPIX, durante 8 semanas, los pacientes fueron aleatorizados para recibir cligosiban (n=58) o placebo (n=30), administrados de 1 a 6 horas antes del coito. La dosis inicial fue de 400 mg, ya las 2 y/o 4 semanas se permitió a los pacientes aumentar (800 mg) o disminuir (200 mg) la dosis; en el grupo de cligosiban, el valor medio geométrico de IELT aumentó 2,1-veces, lo que fue significativamente mayor que en el grupo de placebo (1,1 veces, P=00,079). También hubo mejoras significativas en los indicadores de pronóstico informados por los pacientes en el grupo de cligosiban en comparación con el grupo de placebo (P<0.05). no="" serious="" treatment-related="" adverse="" events="" were="" reported**.="" considering="" the="" favorable="" results="" of="" this="" proof-of-concept="" trial,="" the="" authors="" conducted="" another="" phase="" iib="" trial="" (the="" pedrix="" study)="" including="" 239="" patients="" with="" pe.="" the="" design="" was="" very="" similar="" to="" the="" pepix="" study,="" and="" patients="" were="" randomized="" to="" receive="" a="" fixed="" dose="" of="" cligosiban="" (400,="" 800="" or="" 1200="" mg)="" or="" a="" placebo.="" however,="" unlike="" the="" pepix="" trial,="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" efficacy="" endpoints="" and="" patient-reported="" outcomes="" between="" the="" cligosiban="" arm="" and="" the="" placebo="" arm.="" similar="" to="" the="" pepix="" trial,="" cligosi-ban="" was="" well="" tolerated="" with="" an="" acceptable="" safety="" profile="">

Los dos estudios estaban bien diseñados y eran casi idénticos en metodología, pero algunas diferencias obvias pueden explicar estos resultados contradictorios, como la división de los grupos experimentales y las diferentes cantidades y formas de los medicamentos tomados, lo que puede generar diferencias en los resultados del ensayo. . Además, el pequeño número de pacientes incluidos en el ensayo y el hecho de que los pacientes incluidos en el ensayo pueden no ser todos pacientes con eyaculación precoz pueden causar diferencias en los resultados del ensayo [39]. Por lo tanto, se necesitan más estudios más amplios para establecer la forma de dosificación óptima y la dosis de Cligosiban y para responder preguntas sin respuesta sobre el valor potencial de los antagonistas de los receptores de oxitocina que penetran en el SNC en el tratamiento de la eyaculación precoz. En la actualidad, algunos académicos también están diseñando y explorando nuevos antagonistas de los receptores de oxitocina con buenas características farmacocinéticas para tratar la eyaculación precoz relacionada con el SNC.

6 Otras drogas

6.1 5-antagonistas de los receptores HT1A

Un estudio doble ciego controlado con placebo mostró que 35 sujetos se dividieron en un solo grupo oral de 3 mg, 7 mg de GSK958108 y 3 grupos de placebo, usando el modelo de masturbación para medir la latencia de la eyaculación (ELT), los resultados mostraron que los receptores 5HT1A El antagonista GSK958108, 3 mg diarios y 7 mg diarios, fue bien tolerado, seguro y eficaz en el tratamiento de pacientes con EP y demostró una fuerte asociación entre el receptor 5HT1A y el control de la eyaculación en humanos. Un total de 4 sujetos en el grupo de 7 mg tuvieron eventos adversos menores: 3 casos de somnolencia, 1 caso de dolor de cabeza y 1 caso de tinnitus. El uso de un modelo de masturbación y el pequeño tamaño de la muestra son las principales limitaciones de este estudio.

6.2 Cistanche

Cistanche deserticaes una mezcla patentada de ingredientes a base de hierbas chinas, una fórmula multiobjetivo que contiene las proporciones adecuadas de morel, fenogreco, fenogreco, nenúfar y 1-arginina, que es sinérgico en el tratamiento de las causas psicológicas y biológicas de la EP. Ejerce su actividad al aumentar los niveles de testosterona, los niveles de NO y los neurotransmisores (dopamina y serotonina) involucrados en el manejo de la EP, y también puede reducir el estrés y la ansiedad [2]. Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 60 pacientes con eyaculación precoz que fueron asignados al azar para recibir OLNP-05 o placebo dos veces al día durante 8 semanas mostró una mejoría significativamente mayor en las puntuaciones del IELT en el OLNP{{8 }} grupo que con placebo al final del tratamiento, la mejora significativa de la puntuación de la subescala del perfil de eyaculación precoz (PEP) confirmó la seguridad y eficacia de Cistanche deserticola, lo que indica que OLNP-05 puede ser una intervención segura y eficaz para el manejo de la eyaculación precoz.

6.3 Pregabalina

Pregablin) El mecanismo de acción de la pregablin no se entiende completamente. Los estudios de BONNET y SCHERBAUMIS no han demostrado sus propiedades adictivas. La eyaculación retardada se ha descrito como un efecto secundario de la terapia con pregabalina en un estudio [1]. En consecuencia, los investigadores evaluaron la pregabalina como un tratamiento novedoso para la eyaculación precoz. El primer ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de pregabalina en el tratamiento de la eyaculación precoz mostró que 116 pacientes se dividieron en 3 grupos y se les requirió tomar 150 mg, 75 mg de pregabalina y placebo 1 a 2 horas antes del coito, respectivamente . Los síntomas mejoraron en el 82 % de los pacientes del grupo de 150 mg de pregabalina, y un estudio múltiple mostró una mejora de 2.4-veces en el IELT inicial; se produjeron menos eventos adversos tolerables [*]. Según los resultados del ensayo, la pregabalina oral parece ser un tratamiento prometedor para la eyaculación precoz y se necesita más investigación para evaluar la dosis, la duración y la seguridad adecuadas de este fármaco.

6.4 Modafinilo

El modafinilo (2-[(difenilmetil)sulfóxido]acetamida) es un fármaco que estimula la vigilia. Las propiedades neuroquímicas del modafinilo parecen tener efectos sobre los sistemas catecolaminérgicos y 5-HT. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, con placebo mostró que el modafinilo 100 mg administrado aproximadamente 6 horas antes del coito en pacientes con eyaculación precoz mejoró la eyaculación precoz durante un período de 4-semanas en comparación con el placebo. Los efectos secundarios más comunes del modafinilo fueron insomnio y disminución del apetito, pero en este estudio no se informaron eventos adversos relacionados. Dados los fuertes efectos del modafinilo sobre la atención, el estado de alerta y el control ejecutivo, se puede especular que el modafinilo afecta la eyaculación precoz a través de procesos fisiológicos y cognitivos, lo que corrobora los resultados experimentales.

7 Conclusión y perspectiva

La eyaculación precoz afecta gravemente la relación entre marido y mujer y la armonía familiar por su alta incidencia y dificultad de curación. En la actualidad, la terapia farmacológica es el tratamiento de primera línea para los pacientes con eyaculación precoz, incluidos los ISRS, los ATC, los anestésicos locales, la PDE-5i, los -1 antagonistas de los receptores adrenérgicos, etc., que han mejorado los síntomas. de la eyaculación precoz en diversos grados en la práctica clínica. Sin embargo, en la actualidad no hay muchos fármacos clínicamente disponibles y algunos pacientes tienen poca eficacia, lo que resulta en una alta tasa de abandono. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos fármacos es imperativo. Los antagonistas de los receptores de oxitocina, 5-antagonistas de los receptores HT1A, OLNP-05, la pregabalina, el modafinilo, la toxina botulínica y otros fármacos nuevos han logrado ciertos efectos terapéuticos frente a nuevas dianas terapéuticas. En el futuro, se puede aplicar a la clínica.

Este documento revisa sistemáticamente los últimos avances en investigación sobre el mecanismo de acción y el efecto terapéutico de los fármacos para el tratamiento de la eyaculación precoz, con el fin de proporcionar una referencia para los médicos. Consigue una vida sexual más armoniosa.

Si tiene alguna pregunta o problema de EP cuando toma medicamentos, envíenos un correo electrónico a: wallence.suen@wecistanche.com