Determinantes del umbral de tamaño máximo glomerular

La biopsia renal es un enfoque estándar establecido para el diagnóstico histopatológico de enfermedades renales, con información adicional también disponible para determinar una estrategia de intervención terapéutica y predecir los resultados de la enfermedad renal. Hasta ahora, las muestras de biopsia se han utilizado para varios análisis morfométricos de los riñones, principalmente con fines de investigación [1–4]. El enfoque más aceptado es medir el tamaño de los glomérulos, que pueden considerarse morfológicamente casi esféricos y permiten el uso de cualquier sección de los materiales de biopsia obtenidos. Utilizando materiales de biopsia, estudios previos han medido índices de tamaños glomerulares, como el diámetro glomerular, el área transversal glomerular y el volumen glomerular estimado. Otros estudios utilizaron especímenes de biopsia renal para estimar la densidad glomerular por área como sustituto del número total de nefronas [5].

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Además, un nuevo enfoque reciente permitió la estimación del número total de nefronas por riñón mediante la combinación de la evaluación del volumen cortical en la imagen de TC y la medición basada en estereología de la densidad volumétrica glomerular en muestras de biopsia [6]. El objetivo principal de estos enfoques morfométricos para estimar el número o tamaño glomerular en un entorno clínico es dilucidar las correlaciones clínico-histológicas durante la pérdida progresiva de nefronas funcionales, en las que puede ocurrir hipertrofia glomerular como sustituto de la hiperfiltración/hipertensión glomerular [7]. ]. De hecho, el agrandamiento glomerular en la biopsia renal diagnóstica ha sido consistentemente identificado como un sello distintivo de peores resultados renales en una serie de enfermedades renales etiológicamente diferentes en estudios previos [1-3]. Un estudio previo en pacientes con diabetes ha demostrado que el tamaño glomerular puede determinar la tasa de progresión de la pérdida de la función renal en sujetos destinados a desarrollar nefropatía diabética [4].

Figura 1. Factores que pueden condicionar las consecuencias de la respuesta hipertrófica glomerular a las lesiones. Diversos factores locales sistémicos o intrarrenales pueden determinar las consecuencias de la respuesta hipertrófica glomerular a las lesiones. Estos incluyen la demanda metabólica de todo el cuerpo, la diversidad estructural o numérica de los riñones (nefronas/podocitos) entre individuos, factores adquiridos, como el envejecimiento/comorbilidades o glomerulopatías específicas, y el equilibrio entre hipertensión glomerular y vulnerabilidad. Dependiendo del número y la gravedad de estos determinantes, permanece el agrandamiento compensatorio del glomérulo o se produce un estado de descompensación, que conduce a la glomeruloesclerosis. DM, diabetes mellitus; HTA, hipertensión; IgAN, nefropatía por inmunoglobulina A

Los estudios han sugerido algunos factores que pueden ser esenciales para la determinación de la variabilidad del tamaño glomerular entre individuos. Un estudio que comparó varios índices morfométricos renales en autopsias de niños y adultos ha demostrado claramente una estrecha relación entre el tamaño corporal y el tamaño glomerular [8]. La diferencia en el tamaño glomerular entre niños y adultos con recuentos totales de nefronas similares fue de aproximadamente 6- veces, lo que corresponde a la diferencia de tamaño corporal. Una correlación entre el tamaño corporal y el tamaño glomerular ha sido consistentemente identificada en varios estudios basados ​​en biopsias, y una característica histopatológica típica en la glomerulopatía proteinúrica observada en individuos obesos son glomérulos marcadamente agrandados, llamados glomerulomegalia [9]. Estos hallazgos sugieren que la demanda metabólica de todo el cuerpo debido a un aumento del tamaño corporal es principalmente un determinante importante del tamaño glomerular en condiciones sanas y/o enfermas. En segundo lugar, los estudios sobre series de autopsias sin enfermedades renales aparentes han revelado que el número de nefronas humanas varía significativamente entre individuos y está inversamente correlacionado con el tamaño glomerular [10]. De acuerdo con la hipótesis de falla de adaptación glomerular planteada por estudios experimentales en animales usando un modelo de ablación renal [7], la reducción innata o adquirida del número de nefronas se ha relacionado con un tamaño glomerular agrandado en muchos estudios [10]. El tercer factor es el número de podocitos glomerulares. Los podocitos glomerulares son células altamente diferenciadas con una capacidad limitada para dividirse o regenerarse y son esenciales para mantener la estructura y filtración del glomérulo. El desprendimiento de podocitos por no cubrir la superficie glomerular puede constituir una vía hacia el fracaso de la filtración glomerular, que está íntimamente asociado con la aparición de lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) como consecuencia de la cicatrización glomerular [11]. Es de destacar que un estudio reciente mostró que el número de podocitos glomerulares varía significativamente entre individuos y se pierde progresivamente con el envejecimiento normal [12]. Por lo tanto, el número de podocitos glomerulares puede limitar la respuesta hipertrófica glomerular y determinar el umbral de tamaño máximo glomerular.

An overriding question in glomerular hypertrophy is the extent to which the glomerulus can be enlarged in size without losing the filtration function. In this issue of Kidney and Blood Pressure Research, Zamami et al. [13] raised and attempted to answer this important question. They measured the maximal glomerular diameter (max GD) as a surrogate of glomerular hypertrophy in patients with biopsy-diagnosed kidney diseases and cross-sectionally examined correlations between clinical and histopathological findings. The main outcome measure in this study was the appearance of FSGS lesions in the same biopsy specimens, which was regarded as a state of glomerular adaptation failure (partial loss of the glomerular filtration function) due to the excessive enlargement of the glomeruli. Consistent with their hypothesis, the authors demonstrated that max GD was independently associated with the appearance of FSGS lesions in multivariable analyses. The BMI did not show an independent association with FSGS lesions in multivariable models, suggesting that glomerular size was more closely related to FSGS lesions than to body size in the study population. Further, this study found that a max GD of >224 μm was the threshold value that was associated with the appearance of FSGS lesions. Interestingly, this threshold was similar to that determined in a previous study of Japanese patients for predicting worse kidney outcomes in patients with IgA nephropathy, which was >242 μm [3]. 

Varios factores sistémicos y locales pueden determinar la consecuencia de la respuesta hipertrófica glomerular a las lesiones, según el número y la gravedad de estos factores (fig. 1). Es importante destacar que el estudio de Zamami et al. [13] analizaron las muestras de biopsia de pacientes con ERC con diversos grados de lesiones glomerulares activas y/o crónicas. Estudios previos en animales han sugerido que la diversidad estructural de los riñones, como las reducciones en el número de nefronas o el número de podocitos por riñón, pueden producir además diferencias en la susceptibilidad a las lesiones glomerulares y la pérdida progresiva de la función renal [14, 15]. Un estudio previo que utilizó un modelo animal de glomerulonefritis mostró que un aumento en la diferencia en la presión hidráulica transcapilar puede compensar una disminución en el coeficiente de ultrafiltración capilar glomerular, posiblemente para preservar la filtración glomerular de una sola nefrona [16]. Estos hallazgos sugieren que un equilibrio entre la respuesta hipertrófica glomerular y la vulnerabilidad glomerular es un determinante importante de la consecuencia de la respuesta glomerular a las lesiones. El hallazgo de una asociación entre max GD y la aparición de lesiones secundarias de GEFS, en presencia de glomerulopatías humanas, como lo informaron Zamami et al. [13] – por lo tanto, puede proporcionar información invaluable para considerar enfoques para el tratamiento de pacientes con enfermedad renal progresiva en el entorno clínico. La validación adicional del umbral de tamaño glomerular máximo asociado con la aparición de glomeruloesclerosis identificada en este estudio puede allanar el camino para dilucidar los mecanismos fisiopatológicos involucrados en una vía común de progresión en la ERC.

Referencias

1 Fogo A, Ichikawa I. Evidencia de un vínculo patogénico entre la hipertrofia glomerular y la esclerosis. Am J enfermedad renal. 1991; 17(6): 666–9.

2 Nishimoto K, Shiiki H, Nishino T, Uyama H, Iwano M, Dohi K. Hipertrofia glomerular reversible en pacientes adultos con glomeruloesclerosis segmentaria focal primaria. J Am Soc Nephrol. 1997;8(11):1668–78.

3 Tsuboi N, Kawamura T, Ishii T, Utsunomiya Y, Hosoya T. Cambios en la densidad y el tamaño glomerular en biopsias renales seriadas durante la progresión de la nefropatía por IgA. Trasplante de Nephrol Dial. 2009;24(3):892–9.

4 Bilous RW, Mauer SM, Sutherland DE, Steffes MW. Volumen glomerular medio y tasa de desarrollo de nefropatía diabética. Diabetes. 1989;38(9):1142–7.

5 Kataoka H, ​​Ohara M, Honda K, Mochizuki T, Nitta K. Diámetro glomerular máximo como indicador pronóstico de 10-años para la nefropatía por IgA. Trasplante de Nephrol Dial. 2011; 26(12):3937–43.

6 Denic A, Mathew J, Lerman LO, Lieske JC, Larson JJ, Alexander MP, et al. Tasa de filtración glomerular de nefrona única en adultos sanos. N Engl J Med. 2017 15;376(24):2349–57.

7 Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatachalam MA, Brenner BM. Hiperfiltración en nefronas remanentes: una respuesta potencialmente adversa a la ablación renal. Soy J Physiol. 1981;241(1):F85–93.

8 Puelles VG, Douglas-Denton RN, CullenMcEwen LA, Li J, Hughson MD, Hoy WE, et al. Número de podocitos en niños y adultos: asociaciones con el tamaño glomerular y el número de otras células residentes glomerulares. J Am Soc Nephrol. 2015;26(9):2277–88.

9 Tsuboi N, Okabayashi Y, Shimizu A, Yokoo T. La patología renal de la obesidad. Kidney Int Rep. 2017 23 de enero; 2 (2): 251–60.

10 Nyengaard JR, Bendtsen TF. Número y tamaño glomerular en relación con la edad, el peso de los riñones y la superficie corporal en el hombre normal. Ana Rec. 1992; 232: 194–201.

11 Hodgin JB, Bitzer M, Wickman L, Afshinnia F, Wang SQ, O'Connor C, et al. Envejecimiento glomerular y glomeruloesclerosis global focal: una perspectiva podométrica. J Am Soc Nephrol. 2015;26(12):3162–78.

12 Haruhara K, Sasaki T, de Zoysa N, Okabayashi Y, Kanzaki G, Yamamoto I, et al. Podometría en riñones de donantes vivos japoneses: asociaciones con el número de nefronas, la edad y la hipertensión. J Am Soc Nephrol. 2021;32(5): 1187–99. ASN.2020101486.

13 Zamami, Kohagura K, Kinjo K, Nakamura T, Kinjo T, Yamazato M, et al. Asociación entre el diámetro glomerular y la glomeruloesclerosis segmentaria focal secundaria en la enfermedad renal crónica. Pres. de sangre renal doi: 10.1159/000515528.

14 Cheng QL, Orikasa M, Morioka T, Kawachi H, Chen XM, Oite T, et al. Lesiones renales progresivas inducidas por la administración de anticuerpo monoclonal 1-22-3 a ratas nefrectomizadas unilateralmente. Clin Exp Immunol. 1995; 102(1):181–5.

15 Matsusaka T, Sandgren E, Shintani A, Kon V, Pastan I, Fogo AB, et al. La lesión de los podocitos daña a otros podocitos. J Am Soc Nephrol. 2011;22(7):1275–85.

16 Maddox DA, Bennett CM, Deen WM, Glassock RJ, Knutson D, Daugharty TM, et al. Determinantes de la filtración glomerular en la glomerulonefritis experimental en la rata. J Clin Invest. 1975;55(2):305–18.

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