Desarrollo de una herramienta de predicción de la respuesta subóptima de la nefritis lúpica utilizando variables histopatológicas renales y de laboratorio clínico en el momento del diagnóstico

lindsay n helget,^1,2 David J Dillon,¹ Betania Lobo,³laura p parques,¹ sally e auto,⁴evelyn t bruner,⁴ evan e oates,⁵Jim C Oates

RESUMEN

ObjetivoLa nefritis lúpica (NL) es unainmuneenfermedad glomerular y tubulointersticial mediada por complejos en pacientes con LES. La predicción de los resultados al inicio del diagnóstico de NL puede guiar las decisiones con respecto a la intensidad de la monitorización y la terapia para el éxito del tratamiento. Actualmente, no existe ningún modelo de resultados de aprendizaje automático. Varios trabajos de modelado de resultados han utilizado modelos univariados o lineales, pero estaban limitados por la heterogeneidad de la enfermedad. Presumimos que una combinación de resultados de patología renal y datos de laboratorio clínico de rutina podría usarse para desarrollar y validar de forma cruzada una herramienta de soporte de decisiones tempranas de aprendizaje automático clínicamente significativa que predice los resultados de LN en aproximadamente 1 año.

MétodosPara abordar esta hipótesis, se identificó a los pacientes con NL de un registro longitudinal prospectivo en la Universidad Médica de Carolina del Sur inscritos entre 2003 y 2017 si tenían biopsias renales con la clasificación patológica de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal. Se registraron los valores de laboratorio clínico en el momento del diagnóstico y las variables de resultado aproximadamente al año. Se desarrollaron y validaron modelos de aprendizaje automático para predecir respuestas subóptimas.

ResultadosFive machine learning models predicted suboptimal response status in 10 times cross-validation with receiver operating characteristics area under the curve values >0.78. Las variables más predictivas fueron la inflamación intersticial, la fibrosis intersticial, la puntuación de actividad y la puntuación de cronicidad de la patología renal y la relación proteína/creatinina en la orina, el recuento de glóbulos blancos y la hemoglobina de los laboratorios clínicos. Se creó una herramienta basada en la web para que los médicos ingresen estas variables basales de laboratorio clínico e histopatología para producir una puntuación de probabilidad de respuesta subóptima.

ConclusiónDada la heterogeneidad de la presentación de la enfermedad en la NL, es importante que los modelos de predicción del riesgo incorporen varios elementos de datos. Este informe proporciona por primera vez una herramienta de prueba de concepto clínica que utiliza los cinco modelos más predictivos y simplifica su comprensión a través de una aplicación basada en la web.

Contacto:joanna.jia@wecistanche.com

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INTRODUCCIÓN

La nefritis lúpica (NL) es una enfermedad glomerular y tubulointersticial mediada por inmunocomplejos en pacientes con LES. Aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes con LES desarrollanriñóncomplicaciones relacionadas, incluida la NL, y hasta el 48 por ciento de las personas con enfermedad proliferativa difusa pueden progresar a enfermedad renal terminal dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico entre los afroamericanos.1 El Colegio Estadounidense de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés) actualmente recomienda cambiar la terapia cuando los pacientes con NL se consideran no respondedores después de 6 meses de terapia de inducción.2 Los médicos usan una variedad de marcadores séricos, incluidos C3, C4, anti-ADN de doble cadena (anti-dsDNA) y creatinina, así como proteína en orina. -a-creatinina y sedimento para monitorear la respuesta a la terapia, pero la respuesta a la terapia no está definida en las pautas.2 Si bien en este ensayo de 6-meses de terapia de inducción, los pacientes que no responden pueden daño. Una herramienta de apoyo a la toma de decisiones basada en modelos de aprendizaje automático podría ser útil para determinar las características iniciales de los pacientes que tienen menos probabilidades de responder a la terapia de inducción. Actualmente, no se ha desarrollado ningún modelo de aprendizaje automático clínicamente útil de resultados de 1-años. El modelo univariante o lineal no ha pronosticado bien los resultados en esta enfermedad heterogénea.

Planteamos la hipótesis de que se podría utilizar una combinación de resultados de patología renal y datos de laboratorio clínico de rutina para desarrollar y realizar una validación cruzada de una herramienta de apoyo a la decisión temprana de LN que prediga una respuesta subóptima en aproximadamente 1 año en LN.

MÉTODOS

Poblacion de pacientes

Los datos de los pacientes se derivaron de la cohorte prospectiva longitudinal del Centro Central de Investigación Clínica (CCCR) de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC). La base de datos CCCR está patrocinada por el NIH bajo el mecanismo P30 y es un registro longitudinal y un biodepósito de pacientes predominantemente afroamericanos con LES. Los pacientes seleccionados cumplieron con los criterios de ACR o SLE International Cooperating Clinics para LES,3 4 fueron evaluados por un proveedor de reumatología en MUSC y aceptaron ser inscritos en la cohorte. La base de datos prospectiva de cohortes longitudinales se creó en 2003. Los criterios de enfermedad y los datos de biopsias renales se ingresaron en gran parte de manera prospectiva, pero algunos se agregaron retrospectivamente a través de la revisión de expedientes.

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Criterios de inclusión

Los pacientes también fueron seleccionados si tenían nefritis revisada de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS), clase activa, I, II, III, IV o V por histopatología ya sea en la presentación inicial de NL o con un empeoramiento de NL que indica repetir la biopsia entre 2003 y 2017.5 Solo se incluyeron en el estudio los pacientes con datos de laboratorio completos disponibles en el momento de la biopsia renal y aproximadamente 12 meses (7-24 meses) después de la biopsia renal.

Análisis de laboratorio

Los valores de laboratorio se obtuvieron como parte del cuidado estándar del paciente. Las pruebas de proteína en orina de 24-hora, proporción de proteína a creatinina, creatinina sérica, albúmina, hemoglobina, conteo de glóbulos blancos, conteo de plaquetas, anti dsDNA, C3 y C4 fueron realizadas por laboratorios centrales certificados por Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico en MUSC, LabCorp o laboratorios hospitalarios externos. La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) se determinó utilizando elCrónicoRiñónEnfermedadEcuación de Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).6

Análisis de patología

Las biopsias renales fueron leídas por uno de los dos patólogos renales en MUSC (SES o ETB) usando el 2018 actividad ISN/RPS revisada (0–24) y cronicidad (0–12 ) elementos del índice (cada uno puntuado 0–3 para 0 por ciento,<25%, 25%–50%="" and="">afectación del 50 por ciento).5 En el índice de actividad se incluyen la hipercelularidad endocapilar, la cariorrexis, la necrosis fibrinoide, los depósitos hialinos, las semilunas celulares o fibrocelulares y la inflamación intersticial. Las puntuaciones se duplicaron para las medias lunas y la necrosis. En el índice de cronicidad se incluyeron la puntuación total de glomeruloesclerosis, las medias lunas fibrosas, la atrofia tubular y la fibrosis intersticial.

Manejo de datos

Los datos de la base de datos del CCCR se adjudicaron directamente a la base de datos de REDCap utilizando el Servicio de transferencia de datos7 para eliminar los errores de transcripción. Algunos valores de laboratorio se extrajeron mediante la revisión de gráficos de la historia clínica electrónica y los informes de laboratorio escaneados y se ingresaron manualmente en la base de datos. Se realizó una entrada doble del cinco por ciento de los datos resumidos para garantizar que se eliminara el error de transcripción.<5%. pathology="" reports="" were="" manually="" abstracted="" and="" entered="" into="" the="" registry="" if="" not="" already="">

análisis estadístico

La variable de resultado fue la falta de respuesta completa a la terapia en aproximadamente 1 año. Se eligió este punto temporal, ya que las variables de respuesta a 1 año predicen años de respuesta a largo plazo en los ensayos MAINTAIN y Euro-Lupus Nephritis.8 La respuesta se definió mediante una modificación de los criterios de respuesta del ACR.9 Las modificaciones a estos criterios fueron descritos previamente por Wofsy et al. 10 Brevemente, esta respuesta completa modificada incluye alcanzar una proporción de proteína en orina a creatinina de<0.5 at="" approximately="" 1="" year="" and="" achieving="" an="" egfr="" of="" 90="" or="" an="" improvement="" of="" at="" least="" 15%="" from="" baseline.="" the="" suboptimal="" response="" outcome="" was="" defined="" by="" the="" lack="" of="" achieving="" complete="" response="" as="" defined="" above.="" thus,="" the="" outcome="" includes="" non-responders="" and="" partial="" responders.="" variables="" collected="" in="" the="" data="" included="" patient="" sex,="" age="" at="" the="" time="" of="" biopsy,="" proliferative="" disease="" (isn/rps="" classes="" iii="" or="" iv,="" y/n),="" mesangial="" disease="" (isn/="" rps="" class="" i="" or="" ii,="" y/n),="" membranous="" disease="" (isn/rps="" class="" v,="" y/n),="" activity="" score="" (0–3),="" chronicity="" score="" (0–3),="" interstitial="" fibrosis="" (0–3),="" interstitial="" inflammation="" (0–3),="" number="" of="" glomeruli="" evaluated,="" crescents="" (number),="" crescent-toglomeruli="" ratio="" (0–3×2),="" necrosis="" (0–3×2),="" urine="" proteinto-creatinine="" ratio,="" egfr="" by="" the="" ckd-epi="" formula="" (egfr,="" ml/min/1.73="" m²),6="" serum="" creatinine="" (mg/dl),="" dsdna="" (iu),="" c3="" (mg/dl),="" c4="" (mg/dl),="" the="" white="" blood="" cells="" count="" (k/µl),="" platelet="" count="" (k/µl),="" hemoglobin="" (g/dl),="" serum="" albumin="" (mg/dl),="" prednisone="" (y/n),="" hydroxychloroquine="" (y/n),="" mycophenolate="" mofetil/mycophenolic="" acid="" (y/n),="" cyclophosphamide="" (y/n),="" rituximab="" (y/n),="" azathioprine="" (y/n)="" and="" number="" of="" medications.="" since="" the="" data="" were="" retrospective="" and="" not="" prospectively="" randomized,="" immunosuppressants="" used="" for="" induction="" are="" subject="" to="" bias="" by="" indication="" and="" were="" not="" considered="" predictive.="" they="" were="" excluded="" from="" consideration="" during="" model="" development="" for="" clinical="" use,="" as="" their="" presence="" might="" imply="" that="" the="" choice="" of="" induction="" therapy="" based="" on="" the="" modeling="" might="" affect="" the="" outcomes.="" descriptive="" statistics="" were="" calculated="" for="" all="" participant="" characteristics="" by="" treatment="" response="" category.="" univariate="" associations="" between="" all="" baseline="" characteristics="" and="" treatment="" response="" were="" evaluated="" using="" a="" series="" of="" logistic="" regression="">

El objetivo de este estudio fue identificar un subconjunto parsimonioso de predictores a partir de la demografía del paciente y los datos de referencia de laboratorio y biopsia que arrojaron buenas características de rendimiento de predicción para un conjunto de modelos de predicción multivariable de respuesta subóptima en aproximadamente 1 año. Los modelos de clasificación multivariable considerados en este estudio incluyeron regresión logística (LR), árboles de clasificación y regresión (CART), bosque aleatorio (RF), máquinas de vectores de soporte con núcleos lineales, polinómicos y gaussianos (SVML, SVMP y SVMR, respectivamente), Naïve Bayes (NB) y redes neuronales artificiales (ANN). Los modelos RF se ajustaron utilizando el paquete 'randomForest'; Los modelos LR se ajustaron utilizando los paquetes 'stats'; Los modelos SVM y NB se ajustaron utilizando el paquete 'e1071'; Los modelos de ANN se ajustaron utilizando la 'red' disponible en R.11 12 Los parámetros de ajuste para los diferentes modelos considerados se seleccionaron antes de desarrollar los modelos. Se consideró una búsqueda exhaustiva inicial de todas las combinaciones de hasta 20 variables. Sin embargo, los resultados de esta búsqueda encontraron que el mejor desempeño promedio ocurrió cuando los modelos incluían ocho variables (figura 2 complementaria en línea). Por lo tanto, la selección de variables se realizó mediante un examen exhaustivo de todos los subconjuntos de ocho o menos predictores. Este número de umbral se consideró para todos los enfoques de modelado para que los modelos fueran más útiles en un entorno clínico ajetreado. Específicamente, el rendimiento de la predicción para el subconjunto de predictores de cada modelo se llevó a cabo utilizando un enfoque de validación cruzada (CV) de 10- veces. El CV diez veces divide los datos en 10 subconjuntos. Los modelos se entrenan usando 9/10 de los datos y se prueban con el 1/10 restante de los datos, y esto se repite para cada subconjunto. El área bajo la curva con validación cruzada (cvAUC) es el AUC promedio calculado para cada subconjunto de 1/10 de los datos excluidos durante el desarrollo del modelo y se ha demostrado que es más sólido que el uso de un solo enfoque de conjunto de prueba de entrenamiento. 13 El objetivo era identificar un pequeño subconjunto de predictores con un buen rendimiento de predicción en todos los modelos.14 El rendimiento de la predicción se midió multiplicando 10-cvAUC y se seleccionó el mejor subconjunto de ocho variables como el subconjunto que resultó en el promedio más alto. cvAUC en todos los modelos. Se determinaron la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y los valores predictivos negativos para umbrales seleccionados para la probabilidad prevista de falta de respuesta devuelta por cada modelo. Todos los análisis se realizaron en R V.4.0.2. Se creó una herramienta R-Shiny basada en la web basada en los modelos resultantes que se seleccionaron.

RESULTADOS

Dentro del registro, 149 pacientes tenían información de biopsia renal disponible entre 2003 y 2017. De estos, 83 pacientes con NL tenían datos de respuesta renal al inicio y aproximadamente 1-años de seguimiento entre 7,5 y 24 meses (figura 1 complementaria en línea) . Tres con seguimiento<7 months="" and="" four="" with="" follow-up="">Se excluyeron 2 años. Aproximadamente la mitad de los participantes se clasificaron como respondedores subóptimos al año. Las características de los participantes por respuesta al tratamiento se informan en la tabla 1.

The subset of eight or fewer predictors yielding the best prediction performance across the different models included activity, chronicity, interstitial fibrosis and interstitial inflammation scores and baseline laboratory values for urine protein-to-creatinine ratio, white blood cell count, and hemoglobin. The univariate cvAUCs for these seven variables are shown in table 2. The cvAUCs for the best models selected for each modeling approach range from 0.62 to 0.80 with the random forest model yielding the best cvAUC. Five of the eight models considered had a cvAUC >0.75 e incluía los modelos LR, RF, SVML, SVMR y ANN. La Tabla 3 muestra las cvAUC y el subconjunto de predictores para los cinco modelos con cvAUC altas. La Tabla 4 muestra la sensibilidad y la especificidad de cada modelo y se basa en la predicción promedio de los cinco modelos en tres umbrales cada uno. La inflamación intersticial fue el predictor más consistente y se incluyó en los cinco modelos. La puntuación de actividad y la fibrosis intersticial también fueron relativamente consistentes y se incluyeron en todos menos en el modelo RF. Las curvas de características operativas del receptor (ROC) basadas en la predicción de 10-veces CV de cada uno de los cinco modelos seleccionados se muestran en la Figura 1. La Figura 2 muestra el rendimiento (sensibilidad y especificidad) de la media de todos los modelos basados ​​en en el umbral de predicción elegido. Los modelos CART, SVMP y NB tenían cvAUC<0.7 and="" were="" excluded="" from="" further="">

Usando las siete variables más consistentes, se creó una aplicación basada en web con R shiny para servir como herramienta clínica y se puede encontrar aquí: (https://histologyapp. shinyapps.io/LN_histology{{2) }}herramienta de predicción_/). En la aplicación, se muestra por defecto un ejemplo de los datos de un paciente. Para evaluar a un nuevo paciente, los usuarios pueden ingresar los valores histológicos y de laboratorio clínico obtenidos en el momento de la biopsia. El gráfico resultante representa, como puntos de colores, la probabilidad prevista de falta de respuesta de cada modelo en un umbral de 0.5. El tamaño de cada punto refleja el ROC AUC en el conjunto de validación. Los diagramas de caja en la página de descripción general representan la mediana (línea), el IQR (recuadro) y los percentiles 25 y 75 ± 1,5 veces el IQR (bigotes) de las puntuaciones de probabilidad para una respuesta subóptima en pacientes individuales en los grupos de respondedores y no respondedores en los conjuntos de validación (también representados en la figura 2A). Cada punto de color representa una predicción del modelo único del paciente visto en el contexto del rendimiento del modelo en el conjunto de validación. La 'X' negra representa la probabilidad media prevista de falta de respuesta de los cinco modelos.

DISCUSIÓN

Nuestro estudio determinó que el aprendizaje automático se puede utilizar para desarrollar modelos de validación cruzada con una buena predicción de una respuesta subóptima a la terapia en pacientes con LN, predominantemente de ascendencia africana. Estos modelos se desarrollaron utilizando elementos histopatológicos y de laboratorio clínico fácilmente disponibles en el momento del diagnóstico. La utilidad de las características histopatológicas individuales para predecir los resultados en la nefritis lúpica proliferativa difusa está bien descrita. Trabajos previos han demostrado la fuerza predictiva de la puntuación del índice de actividad compuesto en la progresión a la insuficiencia renal, con características histológicas individuales de actividad, como medias lunas celulares y necrosis fibrinoide, que muestran asociaciones positivas con la insuficiencia renal.15 El índice compuesto de cronicidad, así como características individuales como como la fibrosis intersticial, la esclerosis glomerular y las medias lunas fibrosas también fueron predictivos, y se determinó que el cambio atrófico tubular tiene un valor predictivo particularmente alto con respecto a la progresión a la insuficiencia renal.15 La adición de elementos de datos clínicos, en particular la creatinina sérica, el hematocrito y la raza a las características histológicas mejoraron la predicción en trabajos posteriores, mientras que otros estudios mostraron que el uso de índices de actividad o cronicidad independientes era insuficiente para predecir la respuesta. 16–19 Los enfoques recientes de aprendizaje automático han utilizado la regresión multilineal y el modelado de bosque aleatorio para predecir la clasificación patológica, la actividad y la cronicidad a partir de valores de laboratorio clínico y se han mostrado prometedores.20 Este estudio amplía este enfoque mediante el uso de variables patológicas para predecir un resultado en aproximadamente 1 año.

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As demonstrated in previous studies, the addition of novel biomarkers obtained at the time of diagnosis can be used to develop a robust model to predict the 1-year outcome.21 However, no measures of these novel biomarkers are in clinical use. In this study, readily available histological and clinical laboratory values were used to predict LN outcomes with a ROC AUC of >0.75 en cinco modelos. Este estudio es único en el sentido de que se utilizaron elementos de puntuación de cronicidad y actividad individual en modelos de aprendizaje automático. Esto está respaldado por literatura previa que describe su uso individualmente.15

Los resultados de este modelo de predicción deben interpretarse en el contexto clínico adecuado. La presencia de fibrosis intersticial alta con una puntuación de actividad baja es un probable indicador de lesión crónica para la cual la inmunosupresión se usaría para prevenir un mayor empeoramiento en lugar de restaurar la función renal. Sin embargo, aquellos con puntajes altos de actividad pueden ser abordados con terapias inmunosupresoras combinadas o monitoreados para agregar terapias de segunda línea antes para mejorar o preservar la función renal. Dado que estos datos fueron retrospectivos, no sabemos si el uso de las predicciones para guiar las decisiones sobre la terapia de inducción cambiará los resultados. Como suele ser el caso en el manejo de pacientes con enfermedades autoinmunes, no sería apropiado que un médico tomara decisiones sobre la elección de la terapia en función de esta puntuación de predicción sin tener en cuenta el contexto clínico. Sin embargo, se podría utilizar una predicción de falta de respuesta para cambiar la frecuencia de seguimiento de la respuesta y la coordinación de la atención para garantizar el cumplimiento de la medicación.

También podría considerarse en las decisiones de agregar o cambiar la terapia por falta de respuesta en puntos de tiempo anteriores a los 6 meses recomendados según las pautas de ACR.

Este estudio tiene varias limitaciones. La información utilizada para modelar los resultados provino principalmente de pacientes afrodescendientes. Por lo tanto, el uso en la práctica clínica puede estar limitado a este grupo demográfico. Si bien los datos longitudinales de este estudio se recopilaron prospectivamente, el análisis fue retrospectivo. Si bien la microangiopatía trombótica se ha asociado con resultados en estudios previos,22 el número de biopsias con este hallazgo (cinco) limitó su importancia en los modelos. La ayuda para la toma de decisiones que se presenta aquí no se ha utilizado de forma prospectiva para determinar si la modificación de la estrategia de tratamiento en función de las puntuaciones de predicción mejora los resultados. No se ha evaluado en la predicción de resultados a largo plazo y, por lo tanto, no debe usarse para predecir resultados de > 1-años. Sin embargo, los resultados de 1-años se han asociado con resultados a largo plazo en los ensayos MAINTAIN y Euro-Lupus Nephritis.8 La selección de pacientes para su inclusión en este estudio podría sesgar los resultados. Por ejemplo, las personas con una enfermedad renal progresiva más rápida tienen más probabilidades de recibir una biopsia. Aquellos con línea de base y aproximadamente 1- años de seguimiento disponibles en el registro médico pueden estar sesgados hacia resultados más favorables. No pudimos estudiar rigurosamente el efecto de los medicamentos sobre los resultados, ya que la mayoría de los pacientes recibieron micofenolato o ácido micofenólico.

Dada la heterogeneidad de la presentación de la enfermedad en la NL, es importante que los modelos de predicción del riesgo incorporen varios elementos de datos. Este informe proporciona por primera vez una herramienta clínica que utiliza los cinco modelos más predictivos y simplifica la comprensión de los mismos a través de una aplicación basada en la web. Con los modelos de predicción propuestos aquí, presentamos una prueba de concepto para una herramienta que puede informar tanto la frecuencia de monitoreo como facilitar las discusiones con los pacientes sobre la elección de la terapia. Supervisar más de cerca o implementar la coordinación de la atención para aquellos que se prevé que tendrán una respuesta subóptima a la terapia tiene el potencial de mejorar los resultados, pero debe evaluarse prospectivamente.

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