Tratamiento de la nefropatía diabética: basado en los puntos críticos del punto básico y rompiendo el foco del objetivo

Las enfermedades crónicas se han convertido en un problema de salud pública que amenaza la salud de los residentes chinos. La enfermedad renal crónica (ERC) se ha convertido en una de las enfermedades crónicas más importantes en China debido a su alta morbilidad, alta mortalidad y altos costos médicos. La enfermedad renal diabética (DKD, por sus siglas en inglés) es una de las complicaciones microvasculares más comunes de la diabetes y se ha convertido en la principal causa de ERC en China.

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Lo que es aún más grave es que la prevalencia de la diabetes en China es del 10,9 %, la prevalencia de la prediabetes es del 35,7 % y el número de pacientes es de 388 millones. Por ello, es urgente reforzar la prevención y el control de la ND. Las "Opiniones del Consejo de Estado sobre la Implementación de la Acción de China Saludable" también consideran la prevención y el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones como una de las cuatro principales enfermedades crónicas en las que el país se enfoca en la prevención y el control.

Sin embargo, debido a la patogenia compleja de la ND y la falta de objetivos de intervención específicos, el efecto del tratamiento no es el ideal y la incidencia de la ND en la etapa final sigue aumentando [1]. Esto requiere que prestemos más atención a la estrategia de tratamiento de la DKD y comprendamos el progreso y la dirección futura del tratamiento de la DKD.

En el tratamiento clínico de la ND, es necesario no solo basarse en los fármacos básicos clásicos tradicionales [bloqueadores del sistema renina-angiotensina (RAS)], sino también promover estrategias emergentes de puntos calientes [inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2)], pero también continuar explorando nuevos objetivos de intervención; al mismo tiempo, abrir el cuello de botella del tratamiento DKD de la terapia biológica, para retrasar el progreso de DKD y mejorar el pronóstico de los pacientes.

1. La base clásica: bloqueadores RAS

Los bloqueadores de RAS son fármacos tradicionales básicos y clásicos en el tratamiento de la DKD. El tratamiento de la DKD puede desempeñar el papel de "matar tres pájaros de un tiro": controlar la presión arterial, reducir la proteína urinaria y retrasar el progreso de la enfermedad renal. Varios estudios clínicos grandes también han confirmado la eficacia de los bloqueadores de RAS en DKD.

El estudio IDNT (ensayo irbesartan DKD) incluyó a 1.715 pacientes con DKD tipo 2 e hipertensión. El estudio mostró que el riesgo de duplicar el nivel de creatinina sérica en el grupo de irbesartán fue un 33 por ciento más bajo que en el grupo de placebo y un 37 por ciento más bajo que en el grupo de amlodipina. por ciento, el riesgo de progresión a enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) se redujo en un 23 por ciento en comparación con los dos grupos.

El estudio RENAAL (Angiotensin Ⅱ antagonist losartan reduce NIDDM endpoint study) también mostró resultados similares. Este estudio incluyó a 1513 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal en 29 países. En comparación con el grupo de placebo, el riesgo de duplicar el nivel de creatinina en sangre en el grupo de losartan se redujo en un 25 por ciento, el riesgo de desarrollar ESRD se redujo en un 28 por ciento y el nivel de proteinuria se redujo en un 35 por ciento.

Por lo tanto, las pautas de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) de 2020 recomiendan inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, IECA) o bloqueadores de los receptores de angiotensina (bloqueadores de los receptores de angiotensina, ARB) para el tratamiento de la diabetes con albúmina urinaria Pacientes con excreción elevada (mayor o igual a 30 mg/g), especialmente recomendado para tasa de excreción urinaria de albúmina mayor o igual a 300 mg/g y/o tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)<60 ml·min-1· (1.73 m2)-1 patient.

Sin embargo, para pacientes diabéticos simples, el uso de bloqueadores de RAS para prevenir la aparición de proteinuria no ha sido respaldado por la medicina basada en evidencia. Un estudio que involucró a 285 pacientes con diabetes tipo 1 con presión arterial normal y proteinuria encontró que losartán o enalapril no redujeron la incidencia de albuminuria en pacientes con diabetes tipo 1 [2]. Los resultados del ensayo ROADMAP (Olmesartan and Diabetic Microalbuminuria Prevention Trial) mostraron que, aunque el olmesartán puede retrasar la aparición de microalbuminuria en pacientes con diabetes tipo 2, la incidencia de eventos cardiovasculares fatales es relativamente alta y su seguridad es preocupante [3]. Por lo tanto, para los pacientes diabéticos con presión arterial normal, la proporción normal de albúmina a creatinina en orina (UACR) (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of CKD in diabetic patients is not recommended.

Dado que los IECA y los ARB tienen efectos protectores renales definidos, ¿pueden los IECA y los ARB combinados en forma de bloqueo de doble canal ejercer mejores efectos de reducción de la proteinuria y de protección renal? Varios ensayos controlados aleatorios (ECA) como ONTARGET (un ensayo global de la eficacia de telmisartán solo y en combinación con ramipril) y VA NEPHRON-D (Estudio de Nefropatía Diabética de Asuntos de Veteranos) demostraron que los ARB combinados con la terapia IECA no aumentan los beneficios de los pacientes con DKD, pero aumenta significativamente el riesgo de hiperpotasemia y lesión renal aguda. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de ACEI y ARB en el tratamiento de DKD.

2. Puntos calientes emergentes: inhibidores de SGLT2

Los inhibidores de SGLT2 representados por canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, etc. pueden inhibir la reabsorción de glucosa y Na+. Reduce la proteinuria y la renoprotección. Un estudio que involucró a 12 900 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal en 34 países encontró que el UACR del grupo de canagliflozina se redujo en un promedio de 31 por ciento en comparación con el grupo de placebo, y el riesgo relativo de ESRD, el doble de el nivel de creatinina sérica o la muerte se redujo en un 34 por ciento [4].

El estudio DECLARE (RCT of Dapagliflozin Cardiovascular Outcomes) confirmó que la dapagliflozina puede reducir la ND de nueva aparición, prevenir, revertir y retrasar la progresión de la enfermedad renal y reducir los eventos renales de punto final duro en un 47 %, incluida una disminución continua de la TFGe Mayor o igual al 40 por ciento [eGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1], progression to ESRD or nephropathy leading to death[5].

Another study showed that empagliflozin could delay the progression of renal function in patients with type 2 diabetes, reduce the risk of doubling serum creatinine by 44%, and reduce the risk of dialysis by 55% [6]. A meta-analysis published in The Lancet systematically reviewed three clinical trials of empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin, with a total of 34,322 patients with type 2 diabetes. The results showed that SGLT2 inhibitors can make renal The combined risk of functional impairment, ESRD, or renal death is reduced by 45% [7]. Therefore, in the 2020 ADA guidelines, for patients with type 2 diabetes combined with CKD, eGFR≥30 ml min-1 (1.73 m2)-1, and UACR>30 mg/g (especially UACR>300 mg/g), es Para reducir el riesgo de progresión de la ERC y/o eventos cardiovasculares, se recomiendan los inhibidores de SGLT2.

El autor cree que los inhibidores de SGLT2, como fármaco emergente, han aportado esperanza y luz al tratamiento de la ND. El efecto de protección renal es preciso y efectivo, y es digno de promoción y aplicación clínica. Sin embargo, no se pueden ignorar los riesgos potenciales y las reacciones adversas de los inhibidores de SGLT2. Por un lado, esta clase de fármacos constriñe la arteriola aferente, reduce la perfusión renal y tiene el riesgo de reducir la tasa de filtración glomerular, lo que impone exigencias correspondientes a la función renal basal; por otro lado, los inhibidores de SGLT2 pueden aumentar el sistema urinario y El riesgo de infección del sistema reproductivo, especialmente para pacientes con DKD, el control insatisfactorio del azúcar en la sangre empeorará la infección; además, la cetosis también es un problema que no se puede ignorar. Por lo tanto, en la promoción clínica de los inhibidores de SGLT2, se deben considerar los beneficios mientras se deben evitar las desventajas y se deben hacer los ajustes oportunos.

3. El objetivo de la exploración: tratamiento de precisión

Ya sean bloqueadores tradicionales de RAS o inhibidores de SGLT2, así como agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), estos medicamentos son efectivos en la DKD. El efecto terapéutico del fármaco puede provenir de la reducción de la presión interna del glomérulo, mejorando la filtración alta, o del efecto de protección renal de la hipoglucemia y, además de la hipoglucemia, no de un objetivo específico preciso. Por lo tanto, cómo explorar nuevos objetivos de intervención para DKD ha atraído cada vez más atención.

Un estudio exploró el efecto del antagonista selectivo del receptor de la endotelina atrasentan sobre la proteinuria y el pronóstico renal en la diabetes mellitus tipo 2. El tiempo de seguimiento fue de 2,2 (1,4, 2,9) años, y el evento de punto final se definió como la duplicación de la creatinina sérica (mayor o igual a 30 días continuos) o ESRD [eGFR<15 ml min-1·(1.73 m2)-1, continuous ≥90 days, chronic dialysis ≥90 days, kidney transplantation or death from renal failure]. Among the 1,325 patients in the Sentan group, 79 (6.0%) had major composite renal endpoint events, and 105 (7.9%) of 1,323 patients in the placebo group had major composite renal endpoint events [8]. However, the investigators terminated the study early because the number of primary endpoint events was lower than expected.

Por otra parte, la retención de agua y sodio provocada por atrasentan aumenta el riesgo de insuficiencia cardiaca y rehospitalización, lo que hace insatisfactoria su aplicación clínica.

Además, otros estudios han encontrado que los inhibidores de la quinasa 1 regulada por señales de apoptosis (ASK-1) y la proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1) pueden reducir la albuminuria en la DKD. Nuestro grupo de investigación ha realizado más de 30 años de investigación sobre DKD, especialmente la exploración profunda y sistemática de los objetivos de intervención de DKD en los últimos 10 años, y confirmó que la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) puede aliviar podocitos DKD Se encontró que la administración de agonistas del receptor de vitamina D puede proteger podocitos y reducir la proteinuria [9, 10].

Sobre esta base, nuestro grupo de investigación está llevando a cabo investigaciones de observación clínica sobre los inhibidores de GSK-3 y los agonistas de los receptores de vitamina D en el tratamiento de la ND, para descubrir el nuevo valor de aplicación de los medicamentos tradicionales y darse cuenta del nuevo uso de los medicamentos antiguos; también está trabajando en la síntesis de inhibidores. Se espera que el pequeño compuesto molecular de GSK-3 proporcione dianas terapéuticas precisas y fármacos terapéuticos para el tratamiento de la ND.

4. Enfoque futuro: Terapia biológica

En el estado de glucosa alta de la diabetes, la función paracrina de las células progenitoras endoteliales (EPC) se ve afectada, lo que resulta en una disminución de la expresión de factores angiogénicos en las EPC, disminución de la capacidad de proliferación y migración, y aumento del factor de crecimiento transformador del factor proinflamatorio y profibrótico. secreción de 1 (TGF- 1). Además, la diabetes reduce la formación de EPC en la médula ósea, lo que resulta en una reducción de las EPC circulantes. Las EPC disfuncionales y la disminución de los niveles circulantes de EPC se asocian con la progresión de la DKD.

Proteger el número y la función de las EPC puede convertirse en un nuevo objetivo para el tratamiento de la DKD. En el modelo de glomerulonefritis aguda (AGN), la inyección de EPC derivadas de la médula ósea puede mejorar la lesión endotelial glomerular y la activación mesangial, lo que sugiere que las EPC pueden reparar la lesión endotelial glomerular. Además, los estudios han encontrado que la administración de movilizadores de EPC para promover la movilización de EPC en la médula ósea tiene el potencial de reparar el daño endotelial glomerular.

Las estatinas, como la atorvastatina, promueven la movilización de EPC en la médula ósea y aumentan las EPC circulantes en la sangre en el estado diabético independientemente de los efectos reductores del colesterol; La eritropoyetina humana recombinante (rhEPO) o sus fármacos equivalentes pueden participar en el proceso de reparación del sistema cardiovascular tanto in vivo como in vitro. La inyección subcutánea de darbepol alfa durante 4 semanas puede aumentar el número de subconjuntos de EPC, mejorar la función endotelial y la reactividad vascular y aumentar la proliferación de células endoteliales [11, 12]; El antagonista del receptor de quimiocinas AMD3100 (Plerixafor) puede promover la cicatrización de heridas en ratas diabéticas mediante la movilización de EPC [13].

La terapia celular directa tiene reacciones adversas como el rechazo inmunológico y el riesgo de tumores, lo que limita en cierta medida la popularización y aplicación de la terapia celular. Los exosomas derivados de células madre no solo pueden ejercer el enorme potencial terapéutico de las células madre, sino que también compensan los riesgos que conlleva la terapia celular y muestran fuertes capacidades de reparación y protección contra la lesión renal y otras enfermedades.

Los exosomas de células madre mesenquimales del cordón umbilical humano (hucMSC-Exo) pueden promover la proliferación de células epiteliales renales y reducir eficazmente el estrés oxidativo renal y la apoptosis inducida por el cisplatino [14]. MiR-let7c-MSC exosomal derivado de células madre puede inhibir eficazmente la fibrosis renal y reducir la lesión renal en modelos de ratón [15]. Además, algunos investigadores han descubierto que los exosomas derivados de células madre mesenquimales de la médula ósea (BMSC) pueden promover la proliferación de células epiteliales tubulares renales al reducir la apoptosis y activar la fosfatidilinositol 3-quinasa/proteína quinasa B (PI3K/Akt) vía, Para jugar un papel protector [16].

El equipo de investigación encontró que el miARN exosomal BMSC mejoró la lesión de los podocitos DKD al regular la metilación (aún no publicado). Por lo tanto, se espera que los exosomas derivados de células madre se conviertan en un método de tratamiento emergente "sin células" para el tratamiento de la ND y tendrán amplias perspectivas de aplicación.

En resumen, la incidencia de diabetes en China está aumentando, el número de pacientes con DKD está aumentando, la proporción de DKD en etapa terminal en pacientes de diálisis está aumentando y la carga económica y social que conlleva la DKD es cada vez más pesada. La prevención y el control se han convertido en la dirección principal y el principal campo de batalla de la prevención y el tratamiento de la ERC.

Por un lado, debemos responder a la estrategia nacional y fortalecer la educación científica y la prevención primaria DKD; por otro lado, debemos intensificar la investigación básica para revelar el mecanismo de la DKD y centrarnos en cuatro puntos para el tratamiento de la DKD: captar el punto básico, empujar el punto caliente y romper el punto objetivo, apuntar al enfoque para mejorar el pronóstico de pacientes con DKD y reducir la ocurrencia de ESRD.

para más información:Ali.ma@wecistanche.com